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Distrofia muscular

Terapias y/o estrategias médicas nuevas y emergentes de la droga

El saltar del exón

Una opción prometedora del tratamiento para los pacientes con distrofia muscular se llama “exón que salta” (Nelson 2009). Esta estrategia se basa en la idea que una podría corregir los errores en la proteína del dystrophin ese resultado de un gen transformado del dystrophin. Los investigadores hacen esto usando pedazos cortos de DNA (oligonucleótidos) “para enmascarar” la región transformada en el ARN del dystrophin que se utiliza más adelante para dar instrucciones el montaje de la proteína del dystrophin. La máscara de la DNA se pega a la secuencia defectuosa del ARN y corrige la mutación así que una proteína más funcional del dystrophin se puede esperanzadamente hacer en los suficientes niveles para compensar el defecto genético (Gualterio 2007; Muir 2009; Nelson 2009; Beytía 2012; Malik 2012). Como consecuencia, una molécula del dystrophin que causa DMD se cambia en a BMD-como la proteína que se espera que cause síntomas más suaves (Aartsma-Rus 2012).

El exón que saltaba en células musculares cultivadas a partir de 6 pacientes con DMD era acertado, pues la síntesis del dystrophin fue restablecida en el 75% de las células (Gualterio 2007). Este método se ha probado en los ensayos clínicos que administraron los oligonucleótidos localmente en el músculo y los resultados positivos mostrados. El primer uso sistémico de este acercamiento estaba en un paciente de DMD en 2006. Después de 4 inyecciones intravenosas semanales con un oligonucleótido, los niveles bajos del dystrophin fueron detectados en biopsias del músculo, que era una mejora sobre la ausencia completa de dystrophin que existió antes del tratamiento (Trollet 2009). Otro ensayo clínico sistémico que incluyó a 4 grupos de 3 pacientes cada uno fue terminado en 2009. En este estudio, el dystrophin fue detectado en 60-90% de las fibras de músculo de participantes, y los efectos nocivos no serios ocurrieron. Tres meses más adelante, los pacientes incluso tenían una mejora en las distancias que podían caminar. Otro ensayo sistémico, conducido en 2010, incluido 19 pacientes y mostrado que el tratamiento fue tolerado bien, a excepción de un paciente que interrumpió terapia después de desarrollar la cardiomiopatía. Dystrophin fue producido en varios participantes pero, total, una variación grande en la respuesta al tratamiento fue observada (Aartsma-Rus 2012).

  • PTC124 es un compuesto del oxadiazole tomado oral que es diseñado para invalidar la señalización disfuncional de la traducción por el gen anormal del dystrophin. PTC124 está actualmente en los ensayos clínicos de la fase II para los pacientes con el Doctor en Medicina y la fibrosis quística (Hamed 2006) de Duchenne.
  • AVI-4658 es un oligómero del morpholino del phosphorodiamidate (PMO) para el tratamiento potencial de pacientes con DMD. Un estudio reciente de la abierto-etiqueta en 19 pacientes ambulantes envejeció 5-15 años con DMD sugirió que AVI-4658 fue tolerado bien sin eventos adversos relacionados con drogas serios; AVI-4658 indujo el exón 51 que saltaba en todas las cohortes y nueva expresión de la proteína del dystrophin en un dosis-dependiente significativo, pero variable, manera en los varones jovenes (formato de la escalada de la dosis: 2 mg/kg). Los resultados preliminares sugieren que AVI-4658 pueda ser una droga de enfermedad-modificación potencial para DMD (Cirak 2011). 

Inhibidores de Proteasome

Las pruebas sugieren que la patología de algunas formas de distrofia muscular implique la degradación creciente de las proteínas celulares que actúan normalmente como clase de andamio para apoyar la integridad estructural de las células musculares. Proteasomes es las biomoléculas complejas que desempeñan un papel importante en la degradación de proteínas. Por lo tanto, la inhibición proteasome se está investigando como terapia potencial. En un modelo animal para la distrofia muscular, un inhibidor proteasome experimental aumentó la producción de dystrophin y de otras proteínas dystrophin-asociadas. Velcade®, otro inhibidor proteasome ya en los ensayos preclínicos y clínicos para otras condiciones, la expresión también creciente del dystrophin y la activación reducida del camino nuclear del factor-kappaB (N-F-kB), que está implicado en la respuesta inflamatoria en DMD (Bonnucelli 2007; Gazzerro 2010).