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Esclerosis lateral amiotrófica (Lou Gehrig's Disease)

Causas posibles del ALS

Dismutasa del superóxido

Porque las mutaciones de gen SOD1 pueden causar el ALS familiar, muchos investigadores han estudiado esta proteína para determinar cómo desempeña un papel en la muerte de las neuronas de motor. SOD1 es un gen que cifra para la dismutasa del superóxido (CÉSPED), una enzima que ayude a radicales del superóxido del convertido en las moléculas menos dañinas. Las moléculas del superóxido son una forma de radical libre o las especies reactivas del oxígeno, una clase de moléculas que puedan dañar la DNA, las proteínas, y las membranas de las células que las hacen morir (Rothstein 2009). Si el CÉSPED es cualquier funcionamiento mal o está presente en cantidades inadecuadas, la tensión oxidativa desenfrenada conducida por las moléculas no disminuídas del superóxido puede dañar el tejido y contribuir a la enfermedad.

Los aproximadamente 20% de casos familiares y los 2% de todos los casos del ALS se ligan a las mutaciones de gen SOD1 (cantadas 2002; Andersen 2006; Òde la ji 2008). Esto sugiere que la acumulación de moléculas del superóxido y de otros radicales libres podría contribuir al ALS. Además de niveles cada vez mayores del superóxido, las mutaciones SOD1 pueden dañar las neuronas de otras maneras. Por ejemplo, el mutante SOD1 produce las moléculas anormales del CÉSPED que se teorizan para servir como la semilla para los racimos grandes de proteínas misfolded que sean tóxicas a las neuronas (Karch 2009; Lindberg 2002).

Tensión oxidativa

Los estudios han encontrado niveles elevados de tensión oxidativa dentro del sistema nervioso central así como periféricamente en ALS (Miana-Mena 2011; Hensley 2006; Ilieva 2007; Kanekura 2009). Esto sugiere que la muerte de la neurona de motor en el ALS esté relacionada con los niveles crecientes de especies reactivas del oxígeno. Estas condiciones contribuyen a perder neuronal de la muerte y del músculo común en el ALS. La tensión oxidativa puede ser aliviada aumentando la concentración de antioxidantes tales como betacaroteno (Dawson 2000), vitaminas C (Mandl 2009) y E (Colombo 2010), así como el selenio mineral (Sanmartin 2011). Muchos otros suplementos, tales como coenzima Q10, también tienen propiedades antioxidantes.

Toxicidad del glutamato

El glutamato es un neurotransmisor importante. En condiciones normales, sus concentraciones se regulan firmemente. Sin embargo, aparece que la concentración de regulación del glutamato del sistema en pacientes con el ALS se puede perturbar (Rothstein 1995b), dando por resultado una acumulación de glutamato en el espacio (sinapsis) entre las células (Cameron 2002). Este exceso de glutamato puede excitar las células nerviosas más allá de su capacidad dando por resultado muerte de la célula nerviosa. Los pacientes con el ALS han elevado niveles de glutamato en su líquido cerebroespinal, apoyan esta hipótesis (Rothstein 1990, Shaw 1995). Las proteínas de transporte del glutamato del mutante también se asocian a las formas esporádicas de ALS, más futuras apoyando la idea que los niveles elevados de excitación glutamato-mediada pueden matar a las neuronas de motor en los pacientes del ALS (Lin 1998; Rothstein 1995; Dunlop 2003). Algo de las pruebas más potentes que apoyan el papel crítico que los juegos del glutamato en la patología del ALS son la eficacia del riluzole de la medicación, que inhibe los efectos del glutamato sobre el sistema nervioso. Modula el lanzamiento del glutamato, de tal modo mejorando la supervivencia para los pacientes del ALS. Su efecto sin embargo es modesto, sugiriendo que exceso del glutamato no es la única causa de la enfermedad.

Disfunción mitocondrial

Las mitocondrias proporcionan la energía para todas las células, incluyendo las neuronas. Desafortunadamente, las mitocondrias también producen especie reactiva del oxígeno como subproducto de la generación de la energía. La disfunción mitocondrial puede dar lugar a la producción de cantidades excesivas de superóxido, causando daño de célula y muerte extensos. La acumulación de superóxido es prevenida por el CÉSPED y otras enzimas (marca 2011).

Hay varias maneras de las cuales las mitocondrias en neuronas de motor pueden empeorarse en ALS (Shi 2010). En los modelos animales del ALS, la disfunción de mitocondrias en neuronas de motor ocurre antes de cualquier otro cambio patológico observable, sugiriendo que esto es un evento temprano en la progresión de la enfermedad (Kong 1998). Las formas del mutante de CÉSPED aparecen llevar a la disfunción mitocondrial (Liu 2004). Los estudios de neuronas humanas y animales han encontrado la disfunción mitocondrial extensa asociada a ALS (Cassarino 1999; Beal 2005; Martin 2011; Cozzolino 2011; Kawamata 2011; Faes 2011). Además, algunos pacientes con el ALS aparecen haber empeorado la función mitocondrial en sus fibras de músculo (Crugnola 2010).

Los modelos animales del ALS muestran el transporte anormal de mitocondrias en sus neuronas de motor cuáles podrían contribuir más lejos a la progresión de la enfermedad (De Vos 2007). Además, porque la función mitocondrial apropiada es tan esencial, otro con todo los procesos no identificados podría ser alterado cuando se empeora la salud mitocondrial (Fosslien 2001). A lo largo de estas líneas, una teoría emergente que liga excitotoxicity y la disfunción mitocondrial sugiere que una acumulación de lactato, un subproducto metabólico que sea tóxico (especialmente a las células nerviosas) en las altas concentraciones puede desempeñar un papel en la progresión del ALS (Vadakkadath Meethal 2012). Esta teoría (a.k.a. la teoría del dyscrasia del lactato) propone que la disfunción mitocondrial contribuya en parte a una acumulación de lactato en el empalme de las neuronas de motor y de las células musculares (el empalme neuromuscular (NMJ)) llevando a la muerte de las células musculares del nervio y, de tal modo requiriendo las células musculares restantes trabajar duro-que-normal para generar la fuerza necesaria para el control de motor. Sin embargo, puesto que el lactato es un subproducto metabólico y una mayor producción metabólica del lactato de los aumentos de la demanda, las células musculares restantes producen aún más el lactato que usual debido a su carga de trabajo creciente, acelerando la acumulación de lactato y exacerbando la destrucción neuronal y atrofia muscular. Esta teoría también propone que el malfuncionamiento de una lanzadera hasta ahora sin descubrir del lactato dentro del NMJ pueda ser una característica patológica del ALS, sugiriendo eso la función mitocondrial favorable puede optimizar metabolismo del lactato y combatir la toxicidad causada por la acumulación de exceso de lactato. Si esta teoría está correcta, después combinar las drogas que inhiben la acumulación del lactato tal como nizofenone (Matsumoto 1994) con los alimentos que apoyan la función mitocondrial (como la coenzima Q10 y la quinona del pyrroloquinoline (PQQ) pudo ser una terapia eficaz para el ALS.

Metales pesados y agentes ambientales. El papel de metales pesados en el ALS es altamente polémico. Puesto que los racimos de pacientes del ALS se han encontrado en ciertas áreas geográficas, los investigadores han buscado para un tema ambiental subyacente tal como envenenamiento de metales pesados. Por ejemplo, los investigadores han encontrado que los niveles elevados de ventaja están asociados a un riesgo más alto de ALS (colmillo 2010). Otra toxina se ha identificado que pues un mediador potencial para el ALS es mercurio, aunque el vínculo entre el mercurio y el ALS arriesga no está como claramente (Callaghan 2011, Mano 1990). Estas toxinas pueden llevar a los cambios celulares sutiles tales como interferencia con la metilación de la DNA (Rooney 2011). Otros estudios sin embargo no han podido mostrar un vínculo entre ALS y los metales pesados comunes uces de los (Gresham 1986).

la Beta-n-methylaminO-l-alanina (BMAA), una neurotoxina hecha por ciertas bacterias puede desempeñar un papel importante en el desarrollo del ALS. BMAA se puede implicar en la alta incidencia del ALS en Guam, en donde estas bacterias se encuentran comúnmente en las semillas de la planta de los circinalis del Cycas (Banack 2010).

La exposición a los pesticidas puede también aumentar el riesgo de desarrollar ALS (Johnson 2009). La exposición a los pesticidas en la hierba en el terreno de juego es una teoría presentada para explicar la incidencia inusualmente alta del ALS en los jugadores de fútbol italianos (Chio 2009).

Mientras que hay buena razón para pensar que los agentes neurotoxic como éstos se pueden ligar de alguna manera a las condiciones degenerativas del cerebro y del nervio como el ALS, investigadores ha no podido cumplir el estándar científico exigente necesario para establecer una relación causal (Caban-Holt 2005, Johnson 2009).