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Escleroderma

Desarrollo y progresión del escleroderma

El escleroderma es sobre todo la consecuencia de 3 factores principales: daño del vaso sanguíneo, una respuesta autoinmune, y fibrosis. En gran medida, estos factores crean un ciclo vicioso, así la enfermedad es típicamente progresiva; esto está especialmente tan para la esclerosis sistémica (Gabrielli 2008; Gomer 2008).

Daño del vaso sanguíneo

Los pequeños vasos sanguíneos son especialmente propensos el daño y la disfunción causados por el escleroderma. La disfunción vascular es sobre todo el resultado de la inflamación y de la fibrosis, que hacen los vasos sanguíneos sentir bien al “stiff” e interrumpir su capacidad de ampliarse y de contratar (Varga 2008). Un sello importante del daño vascular que ocurre en escleroderma es disfunción endotelial. El endotelio es la guarnición íntima delicada de los vasos sanguíneos (Varga 2008; Deanfield 2005; Patel 2001; Gabrielli 2009). En casos graves de la esclerosis sistémica, la disfunción vascular dramática puede ser peligrosa para la vida (Hummers 2008).

Además, el escleroderma se asocia a la deposición creciente del calcio en vasos sanguíneos. En un estudio, encontraron a los pacientes sistémicos de la esclerosis para tener un riesgo creciente de once veces de calcificación moderado-a-severa en las arterias que suministran el corazón (Mok 2011). Por otra parte, las investigaciones de la autopsia de los pacientes sistémicos de la esclerosis han encontrado la calcificación extensa de los pequeños vasos sanguíneos que suministran el cerebro (garza 1998). 

Inflamación y respuesta autoinmune

Las reacciones inflamatorias y autoinmunes también contribuyen al daño tisular y a la disfunción considerados en escleroderma. Las alteraciones del vaso sanguíneo llevan a una respuesta inflamatoria dentro del endotelio. A su vez, las células endoteliales dañadas lanzan las moléculas inflamatorias que reclutan las células inmunes, particularmente T-células de la señalización del ayudante de CD4+, a las paredes del vaso sanguíneo. La presencia de mediadores inflamatorios excesivos sirve reforzar el deterioro continuo de la integridad del vaso sanguíneo y la generación subsiguiente de más inflamación y fibrosis. La autoinmunidad también contribuye al daño inflamatorio de los vasos sanguíneos, aunque no se sabe con certeza si una respuesta autoinmune es el factor de iniciación dominante en el escleroderma (Varga 2008; Castro 2010; Gabrielli 2009).

Fibrosis

La fibrosis describe el endurecimiento o atiesarse de los tejidos que son normalmente suaves y maleables. Ocurre como resultado de la activación excesiva de las células especializadas llamadas los fibroblastos, que producen el colágeno y el “pegamento” (llamado matriz extracelular) ese sostiene tejidos juntos. El tejido conectivo se hace del colágeno y de otras proteínas, así que cuando el colágeno excesivo se produce vía el overactivation de fibroblastos, de tejido conectivo puede acumular anormalmente, así contribuyendo a la fibrosis del tejido. El daño de la DNA y la tensión oxidativa favorable-inflamatoria, que se aumenta de pacientes con escleroderma, se propone para ser una fuerza impulsora importante detrás del overactivation del fibroblasto (Gabrielli 2012; Avouac 2010).

La fibrosis es responsable del síntoma más obvio del escleroderma – endurecimiento de la piel. Sin embargo, la fibrosis de órganos y de vasos sanguíneos puede ocurrir también y ésta contribuye a algunas de las complicaciones sistémicas asociadas a escleroderma.

El papel de la tensión y de la inflamación oxidativas en escleroderma

La acumulación de radicales libres se piensa para desempeñar un papel significativo en el desarrollo y la progresión del escleroderma, especialmente en fibrosis del tejido. Se ha sugerido que el equilibrio perturbado entre la formación radical libre endógena y los mecanismos de defensa antioxidantes puede estar presente en el escleroderma, llevando a la generación excesiva de especie reactiva del oxígeno (Gabrielli 2012). De hecho, el daño oxidativo creciente de la DNA se ha observado en los pacientes del escleroderma comparados a los controles sanos (Avouac 2010).

Hay algunas teorías sobre cómo los radicales libres contribuyen a la fibrosis del tejido en escleroderma. Primero, los radicales libres pueden activar directamente las células especializadas llamadas los fibroblastos, que producen el colágeno y la matriz extracelular. Otra teoría sugiere que, bastante que fibroblastos directamente que activan, los radicales libres puedan hacerla mucho más difícil para que exceso del tejido conectivo sea analizado y despeje por el cuerpo, llevando a la acumulación de tejido fibroso indirectamente. Muy probablemente, ambos mecanismos, y probablemente otros con todo ser descubierto, están implicados en la relación entre la tensión y la fibrosis oxidativas del tejido en el escleroderma (Gabrielli 2012).

A pesar de las incertidumbres que rodean la contribución exacta de la especie reactiva del oxígeno al escleroderma, los científicos proponen que la terapia con los antioxidantes puede atenuar con eficacia algunos de los cambios fibróticos inducidos por la tensión oxidativa. Por ejemplo, las pruebas de los estudios animales y humanos sugieren que el galato fitoquímico antioxidante del epigallocatechin (EGCG) encontrado en té verde pueda guardar contra los cambios fibróticos (Dooley 2010, 2012).

La inflamación también desempeña un papel en la mediación del desarrollo del escleroderma. Particularmente, el daño del vaso sanguíneo característico de escleroderma es conducido en gran parte por reacciones inflamatorias. La inflamación puede también contribuir a la fibrosis del tejido (Barnes 2011).

El mediador inflamatorio interleukin-6 (IL-6) ha atraído interés significativo de la comunidad de investigación como blanco terapéutica potencial en el tratamiento del escleroderma. Interesante, fibroblastos aislados de lesiones de piel de individuos con los niveles más altos expresos de la esclerosis sistémica de IL-6 que fibroblastos de los individuos sanos (Feghali 1992). Los ensayos clínicos están en curso investigando la eficacia de la modulación IL-6 en el tratamiento del escleroderma (Barnes 2011).

Las pruebas adicionales en apoyo de un papel importante de la inflamación en escleroderma vienen de hallazgos que los componentes del sistema inmune llamado las T-células se han encontrado en los sitios de la fibrosis en un estado “activado”. Esto significa que estas células inmunes están reclutadas al sitio de la fibrosis y están promoviendo activamente reacciones inflamatorias, incluyendo la generación de IL-6 (O'Reilly 2012). Por otra parte, el grado de espesamiento de piel en los sitios de la fibrosis cutánea en escleroderma correlaciona con el número de T-células que han infiltrado el tejido, sugiriendo una relación íntima entre los cambios fibróticos y la presencia de células inmunes inflamatorias (Fleischmajer 1977). Las modalidades del tratamiento que apuntaban las T-células han mostrado una cierta promesa y se están evaluando continuamente (O'Reilly 2012).