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Cáncer pancreático

Estrategias innovadoras de la droga

Varias estrategias innovadoras de la droga se están explorando para el tratamiento del cáncer pancreático, incluyendo las drogas aprobadas por la FDA que no fueron desarrolladas originalmente para el tratamiento contra el cáncer pancreático pero fortuito se han mostrado para obstaculizar su crecimiento y progresión; éstos incluyen el “uso sin marca” del metformin de la droga antidiabética y de la cloroquina de la droga antimalarial. Se ha propuesto que la cloroquina y el metformin podrían eliminar rasgos pancreáticos de la célula cancerosa en lesiones premalignas preinvasivas inhibiendo la génesis y la uno mismo-renovación de las células cancerosas (Vázquez-Martin 2011).

  • Cloroquina, antimalarial: Uso sin marca

La cloroquina (Aralen®), que se utiliza para prevenir y para tratar malaria por todo el mundo, para selectivamente el crecimiento de tumores pancreáticos inhibiendo “autophagy” (Zeilhofer HU 1989). Autophagy es el proceso por el que las células cancerosas “uno mismo-coman,” o recupera las piezas aprovechables, parte de su uno mismo para sobrevivir. Los cánceres pancreáticos tienen una dependencia única de autophagy y requieren autophagy para el crecimiento del tumor (Yang 2011). En cánceres pancreáticos, K-ras conduce autophagy. La cloroquina desactiva este proceso de autophagy y ésta causa la regresión del tumor y la supervivencia prolongada en los experimentos del ratón del cáncer pancreático (Mirzoeva 2011).

Estos resultados son inmediatamente traducibles al tratamiento clínico de enfermos de cáncer pancreáticos, y proporcionan una estrategia terapéutica nueva urgente necesaria. Actualmente, los investigadores de Hopkins están empujando la cloroquina en ensayos clínicos del tratamiento contra el cáncer pancreático.

Además, la cloroquina sensibiliza específicamente a las células cancerosas a la radioterapia y a la quimioterapia y podría aumentar posiblemente la eficacia de las terapias convencionales del cáncer (Solomon 2009).

La precaución se debe ejercer por los enfermos de cáncer pancreáticos con la debilitación hepática y/o los alcohólicos.

  • Metformin: Droga antidiabética, uso sin marca

Metformin ha emergido como estrategia nueva del tratamiento para los enfermos de cáncer pancreáticos. Metformin es una droga de la clase del biguanide, aprobada para el tratamiento del tipo - diabetes 2 mellitus (es decir, diabetes dependiente de la no-insulina mellitus) por todo el mundo debido a sus efectos antihiperglicémicos primarios (Nathan 2009).

Muchos estudios sugieren que la diabetes mellitus pueda causar el cáncer pancreático con los mecanismos posibles que implican resistencia a la insulina y niveles de la insulina en la sangre. Por otra parte, tratamiento acertado del tipo - 2 diabetes y/o obesidad reduce el riesgo de cáncer pancreático reduciendo altos niveles de la insulina; la insulina se sabe para estimular los receptores de los overexpress insulin/IGF-1 del crecimiento del cáncer y de los cánceres pancreáticos (Gallagher 2010).

Metformin reduce el riesgo de cáncer pancreático con las acciones antidiabéticas y antitumores (Magruder 2011). Varios estudios encontraron que los usuarios del metformin (diabéticos incluyendo) tenían un riesgo relativo perceptiblemente más bajo para desarrollar el cáncer pancreático (Lee 2011). Significativo, una reducción del 62% en el riesgo de cáncer pancreático en los pacientes diabéticos que tomaban el metformin para más de 5 yeas fue divulgada. Por el contrario, el uso a largo plazo de la insulina en pacientes con la prolongada diabetes mellitus fue asociado a un riesgo creciente de cáncer pancreático (Li 2009).

Los estudios clínicos muestran que el metformin reduce resistencia a la insulina y aumenta las tasas de respuesta completas del tumor que siguen la quimioterapia neoadjuvant para el cáncer de seno (Jiralerspong 2009). Un estudio ficticio retrospectivo italiano 3685 del tipo pacientes diabéticos de II sin cáncer encontró que cada exposición de cinco años del metformin fue asociada a una reducción significativa en la muerte del cáncer comparada a la insulina y a los sulfonylureas (BO 2011).

Un estudio presentado en la sociedad de 2011 americanos de la reunión clínica de la oncología (ASCO) muestra que el metformin prolonga supervivencia y disminuye el riesgo de muerte en pacientes con la malignidad y la diabetes pancreáticas (Hsu 2011). La supervivencia mediana era 16,6 contra 11,5 meses para los nunca-usuarios del metformin contra nunca-usuarios, respectivamente.

Advierten los usuarios de Metformin supervisar su vitamina B-12 y niveles de la homocisteina, pues su uso causa el folato y la deficiencia de la vitamina B12 (es decir, ≤ total del nivel B12 del suero 150 pmol/L) en el hasta 30% de los pacientes diabéticos (tintín 2006; Lee 2011).

Terapia pancreática de la enzima

El cáncer pancreático crea una deficiencia de las enzimas pancreáticas (llamadas escasez pancreática), bicarbonato, y sal de bilis, dando por resultado la absorción pobre de alimentos de la comida, de la pérdida de peso profunda, y de la desnutrición severa. La suplementación pancreática de la enzima puede prevenir afortunadamente este acontecimiento y mejorar grandemente calidad de vida en estos pacientes (Imrie 2010). Para evitar morbosidad y mortalidad desnutrición-relacionadas y mejorar el peso y la situación alimenticia de los pacientes, la terapia pancreática del reemplazo de la enzima con las enzimas pancreáticas orales (minimicrospheres entérico-revestidos) en los comida-tiempos, (teniendo como objetivo proveyendo del lumen duodenal una cantidad suficiente de lipasa activa a la hora de vaciar gástrico de alimentos) puede mejorar grandemente la calidad de vida (Domínguez-Muñoz 2011; Imrie 2010).

Estudios clínicos con las enzimas pancreáticas. En un ensayo seleccionado al azar, de doble anonimato de veintiuno pacientes con el cáncer unresectable de la región principal pancreática (con la obstrucción sospechosa del conducto pancreático), ocho semanas de la suplementación pancreática revestida entérica de la enzima de la alta dosis y pérdida de peso prevenida de asesoramiento dietética. Los pacientes en las enzimas pancreáticas ganaron 1,2% pesos corporales (0,7 kilogramos) mientras que los pacientes en placebo perdieron 3,7% (2,2 kilogramos). Absorción de grasa y toma diaria de la energía total en pacientes en las enzimas pancreáticas mejoradas mientras que en pacientes de placebo empeoró (Bruno 1995). El reemplazo pancreático agresivo de la enzima es importante optimizar la función del intestino y prevenir la desnutrición en los enfermos de cáncer pancreáticos (Armstrong 2007).

Inhibidores COX-2 (Cyclooxygenase-2)

La enzima COX-2 es un mediador angiogénico importante encontrado para ser elevado en el cáncer pancreático (Tucker 1999) y evita indirectamente que las células cancerosas mueran (Chu 2003). Por lo tanto, la supresión de la enzima COX-2 puede inhibir la propagación pancreática de la célula cancerosa. El apricoxib del inhibidor COX-2 ahora se está investigando para aumentar la eficacia del gemcitabine y del erlotinib en el tratamiento contra el cáncer pancreático (Strimpakos 2011 #227 abstractos).

La reducción selectiva de los niveles COX-2 mejora respuesta a la quimioterapia y a la radioterapia sin ser tóxica a los tejidos sanos normales (Ferrari 2005).

COX-2 un inhibidor bien conocido, celebrex se ha combinado ya con gemcitabine y curcumina en un estudio en curso en Tel Aviv (ClinicalTrials.gov NCT00486460). Su actividad preclínica en variedades de células pancreáticas y otras variedades de células del cáncer han estado bien documentadas, es disponible en el comercio, e investigado activamente en muchos estudios del cáncer. En el estudio de CALGB 30203, el celecoxib fue mostrado confer a la ventaja de la supervivencia a los enfermos de cáncer del pulmón que overexpressed COX-2 (Ferrari 2006; Dragovich 2008).

Además, los suplementos alimenticios siguientes que se han mostrado para reducir la expresión COX-2 in vitro y in vivo podrían ser empleados (Gescher 2004):

  • La gamma-tocotrienol previene el crecimiento de tumores pancreáticos humanos reduciendo la expresión COX-2 (Kunnumakkara 2010).
  • Omega-3 los ácidos grasos, particularmente EPA y DHA, encontrados principalmente en pescados aceitosos, inhiben la producción de COX-2 perceptiblemente. El tratamiento de EPA disminuye niveles intracelulares de la proteína COX-2 en los tumores pancreáticos (Shirota 2005).
  • La curcumina abajo-regula la expresión COX-2 en células cancerosas pancreáticas dando por resultado la muerte celular creciente del tumor (lev-Ari 2007).

Para una discusión detallada de la inhibición COX-2 en el tratamiento contra el cáncer, revise por favor el tratamiento contra el cáncer del protocolo: Los factores críticos.

inhibidores 5-LOX (5-Lipoxygenase)

La enzima 5-LOX se produce en cáncer pancreático (pero no en conductos pancreáticos normales) y es crítica para su crecimiento (Hennig R 2002). La reducción de niveles de 5-LOX evita que las variedades de células humanas del cáncer pancreático se multipliquen e induce el apoptosis (muerte celular) (Andersen 1998).

Zileuton , un inhibidor potente 5-LOX, los modelos preclínicos sugiere sinergia con los diversos agentes en variedades de células del cáncer. Su uso en CALGB 30203, un ensayo clínico de la modulación del eicosanoid en cáncer de pulmón no era prometedor en un experimento diseñado factorial, sin embargo, su papel en cáncer pancreático no se ha evaluado, y varios modelos preclínicos del hámster sugieren que pueda ser activo en cáncer pancreático, solamente o conjuntamente con Celebrex (Edelman 2008; Gregor 2005; Wenger 2002).

Para una discusión detallada de la inhibición 5-LOX en el tratamiento contra el cáncer, revise el tratamiento contra el cáncer del protocolo: Los factores críticos.

Inmunoterapia/terapia vaccínea para el cáncer pancreático

Las vacunas para el cáncer pancreático se emplean para prevenir la repetición y/o la metástasis después de que cirugía y para impulsar inmunorespuestas y para mejorar resultado clínico cuando están utilizadas conjuntamente con la quimioterapia. Varios los ensayos clínicos tempranos de la fase I/II han mostrado que las vacunas estudiadas en el tratamiento contra el cáncer pancreático aparecen ser seguras y bien-toleraron. Sin embargo, su inmunogeneticidad (capacidad de producir una inmunorespuesta) ha sido variable. Los datos de la supervivencia indican que la inducción de una inmunorespuesta está correlacionada con supervivencia prolongada y la mayoría de los ensayos clínicos muestran la supervivencia creciente asociada a inmunorespuestas (véase el cuadro 1). Las células enteras del tumor fueron utilizadas inicialmente para producir vacunas porque las proteínas expresadas por las células del tumor que son reconocidas por el sistema inmune eran desconocidas. Sin embargo, la identificación de las proteínas expresadas por los tumores pancreáticos permitió la producción de vacunas específicas del péptido tales como mutante K-ras, MUC-1, receptor endotelial vascular 2 (VEGFR2) del factor de crecimiento, y telomerase (Koido 2011; Jaffee 1999).

En ensayos de la fase I/II, vacunación de los enfermos de cáncer pancreáticos avanzados que usan vacunas del péptido del mutante K-ras (Abou-alfa 2011; Weden 2011), MUC1 (Lepisto 2008; Yamamoto 2005; Ramanathan 2005), VEGFR2 (Miyazawa 2010), o el telomerase (Bernhardt 2006) fue asociado perceptiblemente a inmunorespuestas y en la mayoría de los casos, supervivencia prolongada.

En ensayos clínicos, la terapia de la combinación de la quimioterapia (gemcitabine) han tratado a los pacientes con el cáncer pancreático avanzado o no--resectable con las vacunas personalizadas del péptido (Yanagimoto 2007; Yanagimoto 2010) o VEGFR2 (Miyazawa 2010). La terapia de la combinación fue mostrada para ser segura y posiblemente eficaz en pacientes con el material refractario avanzado del cáncer pancreático al tratamiento estándar (Kimura 2011).

Vacunas del péptido de K-ras del mutante: En una fase reciente estudio usando los péptidos sintéticos largos de los ras del mutante, 23 pacientes fui vacunado después de la cirugía para el cáncer pancreático. Perceptiblemente, la supervivencia de diez años era el 20% (cuatro de 20 de los pacientes evaluable) contra cero (0/87) en un grupo de pacientes no-vacunados (Weden 2011).

En otro estudio reciente de 24 pacientes con el cáncer pancreático resecado que fueron vacunados con el péptido de K-ras conjuntamente con el factor colonia-estimulante del granulocyte-macrófago (GM-CSF), la supervivencia total mediana era 20,3 meses. Sin embargo, aunque la vacuna fuera segura y bien-tolerada, no estimuló una respuesta inmunogenética (Abou-alfa 2011).

En un estudio de la fase I/II de 48 pacientes con la posts-cirugía (38 con enfermedad avanzada y 10) del cáncer pancreático, la vacunación con los péptidos de K-ras del mutante conjuntamente con GM-CSF dio lugar a inmunorespuestas y prolongó la supervivencia (Gjertsen 2001).

Un ensayo clínico de la fase II de los ras del mutante péptido-basó la vacuna mientras que la terapia complementaria en cánceres pancreáticos y colorrectales fue realizada con 12 pacientes (sin pruebas de la enfermedad). Vacunaron a cinco enfermos de cáncer pancreáticos y siete colorrectales con el péptido de los ras del mutante, correspondiente a la mutación de los ras de su tumor. Cinco fuera de once pacientes mostraron una inmunorespuesta positiva. Además, los cinco pacientes que respondieron tenían una supervivencia sana mala de 35,2+ meses y una supervivencia total mala de 44,4+ meses. Los investigadores observaron que la vacuna es segura, puede inducir inmunorespuestas específicas, y tiene un resultado positivo en la supervivencia total (Toubaji 2008).

Vacunas del péptido MUC1: MUC1 es una glicoproteína overexpressed y transformada altamente en tumores pancreáticos, proporcionando un antígeno y una blanco específicos del tumor.

Un ensayo clínico de la fase I/II evaluó una vacuna que consistía en las células dendríticas péptido-cargadas MUC1 liposómicas (DC) (véase abajo para más información sobre vacunas basadas célula dendrítica). Vacunaron doce pancreáticos y a los enfermos de cáncer biliares después del retiro quirúrgico de sus tumores primarios. Las inmunorespuestas de MUC1-specific fueron observadas incluso en pacientes con enfermedad pretratada y avanzada. Siguieron a los pacientes vacunados por más de cuatro años y cuatro de los doce pacientes estaban vivos en ese momento, todos sin pruebas de la repetición (Lepisto 2008).

La vacunación de 16 pacientes con el cáncer pancreático resecado o localmente avanzado con el péptido MUC1 y el coadyuvante SB-AS2 (que induce una más inmunorespuesta del presagio) dio lugar a inmunorespuestas bajas de MUC1-specific en algunos pacientes. Por otra parte, 2 de 15 pacientes vacunados eran vivos y enfermedad libremente durante la continuación en 32 y 61 meses (Ramanathan 2005).

vacuna dendrítica de la célula del mRNA del hTERT (DC): el hTERT (transcriptase humano del revés del telomerase) es un antígeno tumor-asociado ideal con el cual para desarrollar una vacuna dendrítica de la célula (DC) (Cui 2011). La inmunoterapia que apunta la subunidad del hTERT de telomerase induce inmunorespuestas potentes en enfermos de cáncer después de la vacunación con los solos péptidos del hTERT. Una remisión completa fue divulgada en un enfermo de cáncer pancreático asociado a la inducción de inmunorespuestas hTERT-específicas contra varios epitopos del hTERT (los pedazos del antígeno que son reconocidos por el sistema inmune) (Suso 2011):

Un paciente femenino de 62 años experimentó la cirugía radical para una adenocarcinoma pancreática. Después de recaída, ella logró enfermedad estable con el tratamiento del gemcitabine. Debido a la neutropenia severa, la quimioterapia fue interrumpida. Trataron al paciente posteriormente con DCS autólogo cargado con el hTERT mRNA por 3 años. Los parámetros inmunes fueron supervisados regularmente después de la vacunación y el resultado clínico fue evaluado por exploraciones del CT y de PET/CT. El paciente desarrolló una inmunorespuesta contra varios antígenos hTERT-derivados. A la hora de la escritura, ella no mostró ninguna prueba de la enfermedad activa basada en exploraciones de PET/CT y continúa recibiendo las inyecciones de aumentador de presión regulares (Suso 2011).

Vacunas del péptido del Telomerase y GM-CSF: Un estudio de la fase I/II demostró la seguridad, la tolerabilidad, y la inmunogeneticidad de la vacunación del péptido del telomerase (GV1001) en 48 pacientes con el cáncer pancreático no--resectable. Las inmunorespuestas fueron observadas en 24 de 38 pacientes evaluable. La supervivencia anual era el 25% para los pacientes evaluable en el grupo intermedio de la dosis. La supervivencia mediana para este grupo era 8,6 meses (Bernhardt 2006).

GV-1001, una vacuna inyectable del péptido de la clase II del telomerase (hTERT) MHC (por GemVax COMO), fue divulgado para experimentar los ensayos clínicos de la fase III para el cáncer pancreático en 2007 (Nava-Parada 2007).

HSPPC-96 (gp96, Oncophage): Un estudio experimental de la fase I de la vacuna autóloga HSPPC-96 (gp96, Oncophage) de la proteína del choque del calor en pacientes con la adenocarcinoma pancreática resecada fue realizado. Vacunaron a diez pacientes que recibieron ni la quimioterapia complementaria ni la radiación con HSPPC-96 semanalmente con 4 dosis. La supervivencia total mediana era 2,2 años. Tres de 10 pacientes tratados estaban vivos y sin enfermedad en 2,6, 2,7, y 5,0 años siguen (Maki 2007). Sin embargo, no ha habido estudios complementarios divulgados.

Vacunas de Poxvirus que apuntan el CEA y MUC-1: Un estudio clínico de la fase 1 de los poxviruses que apuntaban el antígeno carcinoembrionario (el CEA) y de MUC-1 en 10 pacientes con el cáncer pancreático avanzado fue conducido. Los resultados mostraron la vacuna del poxvirus para ser seguros, tolerado bien, y capaz de generar inmunorespuestas antígeno-específicas en pacientes con el cáncer pancreático avanzado. La supervivencia total mediana era 6,3 meses y un aumento significativo en supervivencia total fue observado en los pacientes que generaron las inmunorespuestas antis del CEA y/o de MUC-1-specific comparadas con las que no lo hicieron (15,1 contra 3,9 meses, respectivamente) (Kaufman 2007).

Vacunas personalizadas del péptido: Un caso de la remisión completa de la metástasis del hígado del cáncer pancreático, refractaria a la quimioterapia del gemcitabine, bajo vacunación con un HLA-A2 restringió el péptido derivado del péptido del survivin fue divulgado (Wobser 2006).

Inmunoterapia combinada con quimioterapia. Las pruebas emergentes sugieren que la inmunoterapia usada conjuntamente con la quimioterapia convencional puede mejorar resultado clínico. Significativo, el gemcitabine tiene actividad (quimioterapéutica) antitumores directa pero también media los efectos inmunológicos beneficiosos para la inmunoterapia del cáncer. El tratamiento de Gemcitabine no es inmunosupresivo y puede aumentar respuestas a las vacunas específicas o la inmunoterapia y por lo tanto se podría combinar con las vacunas o la otra inmunoterapia (placa 2005).

Receptor endotelial vascular 2 (VEGFR2) del factor de crecimiento. VEGFR2 es un factor esencial en angiogenesis del tumor y en el crecimiento del cáncer pancreático. Un ensayo clínico de la fase I usando una vacuna del péptido para VEGFR2 conjuntamente con el gemcitabine para los pacientes con el cáncer pancreático avanzado (metastático y/o unresectable) fue conducido. La época de supervivencia total mediana de los 18 pacientes que terminaron por lo menos un curso del tratamiento era 8,7 meses y la tarifa del control de enfermedades era el 67% (Miyazawa 2010).

Un estudio de la fase II de la vacunación personalizada del péptido con gemcitabine como la primera línea terapia en pacientes con el cáncer pancreático no--resectable fue realizado. Los péptidos personalizados reactivos (máximo de 4 tipos de péptidos) fueron administrados con gemcitabine a 21 pacientes con el cáncer pancreático no tratado y nonresectable. El tiempo de supervivencia mediano de los 21 pacientes era 9,0 meses con una tasa de supervivencia anual del 38%. Las inmunorespuestas correlacionaron bien con la supervivencia total (Yanagimoto 2010).

Factor Colonia-estimulante del Granulocyte-macrófago (GM-CSF). GM-CSF es un factor de crecimiento mieloide y una proteína que activa inmune usados clínico. El gen de GM-CSF insertado en las células del tumor se ha utilizado para inmunizar a pacientes. Estas células genético modificadas del tumor producen GM-CSF en el ambiente local del tumor, activando específicamente las células del T del paciente.

Un ensayo de la fase II probó la seguridad y la eficacia de la inmunoterapia GM-CFS-basada dada a 60 pacientes con la adenocarcinoma pancreática resecada. El tratamiento de la inmunoterapia fue dado 8 a 10 semanas después de que la cirugía seguida por el fluorouracil 5 (5-FU) basó el chemoradiation y la inmunoterapia adicional. La supervivencia mediana era 24,8 meses y la inmunoterapia fue tolerada bien (Lutz 2011).

Célula dendrítica (DC) - vacunas basadas. Las células dendríticas (DC) son células de antígeno-presentación potentes y desempeñan un papel fundamental en inmunidad de T y así la inmunoterapia transmitidas por células del cáncer. las vacunas DC-basadas son seguras y eficientes en la inducción de inmunorespuestas tumor-específicas fuertes (es decir, las respuestas citotóxicas del linfocito T (CTL)) contra los antígenos del tumor (in vitro y in vivo) (Dauer 2005). El resultado a largo plazo de la vacunación y de la inmunoterapia dendríticas de la célula (DC) para los pacientes con el cáncer pancreático refractario se ha demostrado (Nakamura 2009):

Diecisiete enfermos de cáncer pancreáticos experimentaron inmunoterapia en la universidad de Kyushu y la clínica de Yakuin CA. Seis pacientes tenían repetición postoperatoria, 11 eran inoperable debido a la metástasis, 16 desarrollaron cánceres quimioterapia-resistentes, mientras que 1 paciente no tenía ninguna quimioterapia anterior para el cáncer periódico después de la resección quirúrgica debido a leucopenia. La inmunoterapia fue combinada con quimioterapia en 11 pacientes y sin quimioterapia en 6 pacientes. La inmunoterapia fue clasificada en dos grupos; vacunación de la célula (DC) e inyección de los linfocitos activados (terapia vaccínea de DC), o inyección dendrítica combinada de los linfocitos lymphokine-activados del asesino (LAK) solamente (terapia del LAK). Esta inmunoterapia del cáncer pancreático refractario dio lugar a una supervivencia mediana de 9 meses. La terapia vaccínea de DC dio un período perceptiblemente mejor de la supervivencia que terapia del LAK solamente. Los resultados sugieren que la inmunoterapia que utiliza la vacunación de DC pueda prolongar la supervivencia de pacientes con el cáncer pancreático refractario (Nakamura 2009).

Un estudio reciente indica que DC vacuna-basó las inmunoterapias combinadas con gemcitabine/S-1 es eficaz en pacientes con el material refractario avanzado del cáncer pancreático a la quimioterapia estándar (Kimura 2011). En este informe, 38 pacientes de 49 habían recibido la vacunación con WT1 péptido-pulsaron DCS con o sin la combinación de otros péptidos tales como MUC1, CEA, y CA125. Antes de esta terapia de la combinación, habían tratado a 46 pacientes de 49 con quimioterapia, radioterapia, o hipertermia pero sin efectos clínicos. De 49 pacientes, 2 pacientes tenían remisión completa (CR), 5 tenían remisión parcial (banda), y 10 tenían enfermedad estable (SD) y el tiempo de supervivencia mediano era 360 días. La supervivencia de los pacientes que recibían la vacuna de DC y de la quimioterapia más terapia celular del LAK era más larga que ésas que recibían la vacuna de DC conjuntamente con la quimioterapia pero ningunas células del LAK. “La inmunoterapia vacuna-basada célula dendrítica combinada con quimioterapia fue mostrada para ser segura y posiblemente eficaz en pacientes con el material refractario avanzado del cáncer pancreático al tratamiento estándar” (Kimura 2011).

Otro estudio experimental reciente mostró que la vacunación DC-basada puede estimular una respuesta antitumores del linfocito T en pacientes con el carcinoma pancreático avanzado o periódico que recibe el tratamiento concomitante del gemcitabine (Bauer 2011). En este estudio los pacientes eran elegibles para la vacunación de DC después de la repetición del cáncer pancreático o como cuidado paliativo. Doce pacientes recibieron las vacunaciones de DC y la quimioterapia simultánea. Un paciente desarrolló una remisión parcial, y dos pacientes exhibieron enfermedad estable. La supervivencia mediana era 10,5 meses y ningunos efectos secundarios severos ocurrieron. La vacunación de DC aumentó la frecuencia de células tumor-reactivas en todos los pacientes probados; sin embargo, el grado de este aumento variado. El paciente con la supervivencia total más larga de 56 meses tenía un de alta frecuencia de células tumor-reactivas, indicando que la presencia de una respuesta antitumores del linfocito T de la pre-vacunación se pudo asociar a supervivencia prolongada. Cinco pacientes sobrevivieron 1 año o más (Bauer 2011).

Vacunas del cuadro 1. para el cáncer pancreático

Vacuna

Pacientes

Respuesta

Referencia

Dendrítico célula-basado con la quimioterapia concomitante (gemcitabine)

12 avanzados o cáncer pancreático periódico

1 remisión parcial (banda), enfermedad estable 2 (SD), supervivencia mediana 10,5 meses

Bauer 2011

Posts-cirugía de GM-CSF con el chemoradiation 5-FU

60 resecaron la adenocarcinoma pancreática

La supervivencia mediana era 24,8 meses

Lutz 2011

Dendrítico célula-basado cargado con WT1, MUC1, el CEA, y CA125

Gemcitabine/S-1

49 avanzaron a los enfermos de cáncer pancreáticos refractarios a la quimioterapia estándar

2 remisiones completas (CR), banda 5, y 10 con el SD. Supervivencia mediana 360 días.

Kimura 2011

vacunación dendrítica de la célula del mRNA del hTERT

1 quimioterapia paciente de los posts

Respuesta completa (es decir, ningunas pruebas de la enfermedad activa basadas en exploraciones de PET/CT).

Suso 2011

Péptido largo de K-ras del mutante

23 resecaron el cáncer pancreático

La supervivencia de diez años era el 20% (cuatro de 20 de los pacientes evaluable).

Wedén 2011

Célula dendrítica péptido-cargada MUC1

12 pancreáticos y enfermos de cáncer biliares con los tumores resecados

4 de los 12 pacientes seguidos por más de cuatro años estaban vivos.

Lepisto 2008

péptido de los ras del mutante 13-mer

12 pacientes sin pruebas de la enfermedad; 5 pancreáticos y 7 colorrectales

DFS malo de 35,2+ meses y de una supervivencia total mala (OS) de 44,4+ meses.

Toubaji 2008

Célula cancerosa pancreática de GM-CFS-secreción de Allogeneic, solamente o en orden con el ciclofosfamida

30 avanzaron el cáncer pancreático

La supervivencia mediana en pacientes gemcitabine-resistentes era similar a la quimioterapia solamente.

Laheru 2008

Péptido del Telomerase con el coadyuvante GM-CSF

48 avanzaron el cáncer pancreático

La supervivencia anual para los pacientes evaluable en el grupo intermedio de la dosis era el 25%.

Bernhardt 2006

HLA-A2 restringió el péptido derivado del antígeno de Survivin

1 (hígado) material refractario pancreático metastático del enfermo de cáncer al gemcitabine

Termine la remisión de la metástasis del hígado con una duración de 8 meses.

Wobser 2006

Vacuna personalizada del péptido

11 avanzaron el cáncer pancreático

Los 6 - y las tasas de supervivencia de doce meses para 10 pacientes que recibieron las vacunaciones >3 eran los 80% y los 20%, respectivamente.

Yamamoto 2005

Péptido MUC1 con el coadyuvante SB-AS2

16 resecados o cáncer pancreático localmente avanzado

2 de 15 resecaron a enfermos de cáncer pancreáticos eran vivos y enfermedad libres en la continuación de 32 y 61 meses.

Ramanathan 2005

Célula dendrítica transfected con el cDNA MUC1

10 pacientes con pancreático avanzado, el pecho, o el cáncer papilar

Un retrasar-tipo vacuna-específico reacción de la hipersensibilidad (DTH) ocurrió en 3 pacientes de 10.

Pecher 2002

Célula cancerosa pancreática de GM-CFS-secreción de Allogeneic

14 resecaron el cáncer pancreático

3 pacientes tenían respuestas de DTH; 3 pacientes seguían siendo por lo menos 25 meses sanos después de la diagnosis

Jaffee 2001

Péptido de K-ras del mutante con el coadyuvante GM-CSF

10 resecados y 38 avanzaron el cáncer pancreático

Supervivencia prolongada de inmune - los respondedores compararon a los no respondedores.

Gjertsen 2001

DFS = la enfermedad liberan supervivencia

Preservar la función inmune postoperatoria con Interleukin-2

El cáncer pancreático, más tanto como muchas otras malignidades, ha conservado un pronóstico relativamente pobre durante últimas décadas a pesar del esmero de considerables recursos y de esfuerzos de investigación dirigidos mejorando los resultados pacientes (Caprotti 2008).

Una razón que el cáncer pancreático sigue siendo una enfermedad tan temida es que el tejido pancreático carcinógeno aparece influenciar directamente el entorno de las moléculas de la célula-señalización que gobiernan inmunorespuesta dentro del cuerpo, culminando en la supresión dramática de la inmunidad antitumores de los pacientes y el permiso de crecimiento sin obstáculo de las células malas (Caprotti 2008; Hansel 2003; Elliott 2005; Furukawa 2006).  La exacerbación de este problema es esa cirugía invasor importante, que es un aspecto importante del tratamiento para los individuos con el cáncer pancreático de la temprano-etapa, más futura debilita el sistema inmune (Caprotti 2008). Este asalto dualístico en el sistema inmune anuncia a menudo la supervivencia pobre de la posts-cirugía para los enfermos de cáncer pancreáticos.

Las buenas noticias son que los científicos en la vanguardia de la investigación de la inmunología del cáncer están aclarando las estrategias para contradecir la immunosupresión asociada al cáncer pancreático.

Una modalidad más prometedora en este frente implica el administrar de un cytokine de inmune-impulso llamado interleukin-2 a los enfermos de cáncer pancreáticos antes de cirugía. Interleukin-2 se produce naturalmente en el cuerpo y uno de sus principales papeles fisiológicos es promover la proliferación de las células inmunes implicadas en inmunidad anticáncer, a saber T-linfocitos y células naturales del asesino (NK) (Caprotti 2008).

Las pruebas de los estudios animales y del ser humano muestran eso que administra interleukin-2 antes de la cirugía radical para el cáncer pancreático, incluso por apenas algunos días que preceden cirugía, atenúan considerablemente la disminución en la función inmune esa comprometen a menudo los resultados (Wang 2013; Degrate 2009; Uggeri 2009; Caprotti 2008; Nobili 2008).

En un estudio que implicaba a 19 enfermos de cáncer pancreáticos programados para la cirugía radical, los investigadores administraron interleukin-2 (9 millones de IU) por 3 días que precedían cirugía en 9 temas, y los otros 10 experimentaron la cirugía sin la recepción de ningún interleukin-2 preoperativo. Hicieron juego a ambos grupos bien para la edad, el sexo, y la etapa de la enfermedad. La tasa de supervivencia de dos años en el grupo que no recibió interleukin-2 antes de que la cirugía fuera el 10%, mientras que el 33% de los temas que recibieron interleukin-2 sobrevivieron 2 años que seguían cirugía. Por otra parte, las complicaciones postoperatorias ocurrieron más con frecuencia en el grupo de pacientes que no recibieron interleukin-2 (Angelini 2006).

En un estudio similar pero levemente más grande, asignaron 30 enfermos de cáncer pancreáticos a la cirugía radical solamente (grupo de control) o a 3 días consecutivos (12 millones de IU) de cirugía radical precedente de la terapia interleukin-2. las cuentas del T-linfocito bajaron perceptiblemente en la cirugía de siguiente del grupo de control (inmunidad anticáncer disminuida reflectora), mientras que subieron perceptiblemente en el grupo que recibió interleukin-2. Después de que un período de tres años de la continuación, la supervivencia progresión-libre (supervivencia sin pruebas de la progresión de la enfermedad) y la supervivencia total fueran perceptiblemente más altas en los pacientes tratados interleukin-2 (Caprotti 2008).

Aparece que 12 millones de IU de interleukin-2 por 3 días consecutivos antes de la cirugía pueden entregar un resultado más favorable que 9 millones de IU. En un ensayo en 31 enfermos de cáncer pancreáticos que experimentaban cirugía, los investigadores asignaron 3 variaciones del tratamiento: cirugía solamente, 9 millones de IU de interleukin-2 por 3 días antes de la cirugía, o 12 millones de IU de interleukin-2 por 3 días antes de la cirugía. Después de cirugía, el grupo asignado a 12 millones de dosis del IU interleukin-2 exhibió medidas más favorables de capacidad inmunológica que los que recibieron 9 millones de IU. Los científicos concluidos “este resultado preliminar sugieren que subcutáneo la inmunoterapia preoperativa IL-2 en 12 millones de IU por 3 días consecutivos antes de que la cirugía pueda abrogar los efectos del trauma quirúrgico y recuperar un immunofunction normal en enfermos de cáncer pancreáticos” (Uggeri 2009).