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Cáncer pancreático

Tratamientos médicos convencionales para el cáncer pancreático

El cáncer pancreático es uno de los cánceres más desafiadores para los oncólogos. Los tratamientos convencionales típicos para el cáncer pancreático incluyen la quimioterapia, la radioterapia, la inmunoterapia, terapias biológico-apuntadas, y cirugía. La radioterapia de la quimioterapia y no es típicamente curativa y no proporciona solamente aumentos de menor importancia en tasas de supervivencia en la mayoría de los casos. La supervivencia mediana es solamente 10-12 meses (Kim 2007). La supervivencia de cinco años de los pacientes que experimentan el tratamiento convencional con cirugía, de la quimioterapia, y de la radioterapia es el cerca de 20%. Sin embargo, la tasa de supervivencia de cinco años total es el 5%, pues el solamente 15% de pacientes es elegible para la cirugía (Fisher 2011). En esas cajas diagnosticadas con el cáncer pancreático unresectable o metastático localmente avanzado, la gestión paliativa es típicamente la meta (Gómez-Martin 2011).

Cirugía

El solamente 15% de enfermos de cáncer pancreáticos puede ser elegible para el retiro quirúrgico completo de sus tumores, un procedimiento conocido como resección de Whipple. Esto es un procedimiento de alto riesgo con una tasa de mortalidad del 15% y una tasa de supervivencia de cinco años del solamente 10% (Snady 2000). La época de supervivencia mediana para el 85-90% inoperable de casos es a menudo solamente algunos meses. La gestión de estos casos se basa en el alivio de los síntomas (designados cuidado paliativo).

Las diversas drogas de la quimioterapia se pueden utilizar antes o después de cirugía para quitar la mayor parte del tumor. La quimioterapia combinada con radioterapia es de uso frecuente en el tratamiento estándar del cáncer pancreático (Snady 2000).

Radiación

La radioterapia, tal como radioterapia modulada en función de la intensidad (IMRT) se utiliza para proporcionar alivio del síntoma, mejora dolor y prolonga raramente la supervivencia (Gómez-Martin 2011). Refiera al protocolo de la radiación del cáncer para la información sobre el apoyo de tejidos sanos durante radioterapia.

Las células pancreáticas del tumor con los genes de los ras del mutante son más difíciles de matar con la radiación que las células con los genes normales de los ras (McKenna 2003). Sin embargo, los experimentos mostraron que el tipifarnib de FTI (inhibidor de la transferasa del farnesyl) (Zamestra™) hizo a las células cancerosas pancreáticas con una mutación de K-ras más sensibles a los efectos de la matanza de la radiación (Hussein 2009; Alcock 2002). Por lo tanto, la combinación de inhibidores dietético-derivados y de radiación de los ras puede ofrecer las ventajas terapéuticas para ésos que experimentan la radioterapia (Shi 2005).

Quimioterapia

Gemcitabine (Gemzar™) ha sido el agente quimioterapéutico estándar para la última década pero él no ha mejorado perceptiblemente la tasa de supervivencia media. Además, la quimioterapia causa a menudo niveles intolerables de toxicidad. Seis meses de quimioterapia con Gemzar™ después de la cirugía mejoran supervivencia de cinco años a partir de la 9% hasta el 21% (Neuhaus 2008). Incluso cuando Gemzar™ se combina con otras drogas de la quimioterapia (Xeloda™ o cisplatin), o apuntar-terapias tales como inhibidores de EGFR (Tarceva™ o Cetuximab™), hay mejora mínima en la supervivencia (Fisher 2011). Los ensayos clínicos con el FOLFIRINOX favorecido, pero agresivo (cóctel de la quimioterapia) produjeron una supervivencia total mediana de 11,1 contra 6,8 meses (con Gemzar™) pero con efectos secundarios perceptiblemente peores (Conroy 2011).

El chemoresistance pancreático del cáncer-gemcitabine se asocia a la activación aumentada del N-F-kB. La capacidad bien conocida de los ácidos grasos omega-3 de inhibir el N-F-kB (Ross 2003) y de promover muerte celular del tumor tiene el potencial para restaurar o para facilitar el chemosensitivity del gemcitabine (Hering 2007). La curcumina puede también ayudar a evitar chemoresistance vía el downregulation de la señalización del N-F-kB (Yu 2011).

Anticoagulantes en la gestión del cáncer pancreático

La coagulación creciente (formación o trombosis del coágulo de sangre) es común en enfermos de cáncer pancreáticos y presenta una complicación peligrosa para la vida (Sah 2010). Por otra parte, el cáncer pancreático avanzado se asocia a un de alto riesgo de los pacientes que desarrollan el thromboembolism venoso (VTE); la gama de la incidencia a partir de la 17% hasta el 57% y se asocia a un pronóstico de los pobres (Yates 2011; Pruemer 2005). Los datos clínicos emergentes sugieren fuertemente que el tratamiento del anticoagulante puede mejorar supervivencia de enfermo de cáncer pancreática disminuyendo complicaciones thromboembolic así como por la actividad anticáncer separada (Mandalà 2011; Nakchbandi 2008).

El cáncer pancreático se asocia generalmente a la obstrucción del conducto biliar, que puede elevar el nivel de fibrinógeno. El fibrinógeno elevado aumenta el riesgo de trombosis y también se asocia a invasividad creciente, a la metástasis, y al resultado clínico pobre. Los niveles crecientes el fibrinógeno dan lugar a la agregación creciente de la plaqueta y al riesgo por lo tanto creciente de coagulación de la sangre (Wang 2009).

Aspirin inhibe la agregación de la plaqueta (es decir tiene efectos antitrombóticos) sobre todo irreversible inhibiendo cyclooxygenase-1 (COX-1). Por otra parte, el uso diario de aspirin (el magnesio 75 y sube) por lo menos 5 años reduce las muertes debido a los cánceres pancreáticos. La ventaja aumenta con la duración del uso (Rothwell 2011).

Además, los datos recientes sugieren que el uso de aspirin mayor o igual 1 día/mes esté asociado al riesgo perceptiblemente disminuido de desarrollar el cáncer pancreático. Esta asociación también fue encontrada para las que tomaron la bajo-dosis aspirin para la prevención de la enfermedad cardíaca (moreno 2011).

Los estudios preclínicos confirman que aspirin suprime perceptiblemente el desarrollo del cáncer pancreático inhibiendo la proliferación de células cancerosas pancreáticas, in vitro, con la detención del ciclo celular. In vivo los estudios muestran que aspirin retrasa la progresión, y reprimen parcialmente la invasión, de la formación del cáncer pancreático con la inhibición de la activación N-F-kappaB (Fendrich 2010; Sclabas 2005).

Aspirin aumenta los efectos anticáncer del gemcitabine así como de su efecto favorable-apoptotic en células cancerosas pancreáticas. También inhibe la proliferación de las células cancerosas pancreáticas humanas gemcitabine-resistentes (Ou 2010).

Los datos indican que la heparina de poco peso molecular de los anticoagulantes (heparina de LMW) y el warfarin tiene un efecto beneficioso sobre el tratamiento de pacientes con el carcinoma pancreático (Conroy 2011; Sohail 2009). La heparina de LMW (añadida al gemcitabine más cisplatinum) dio lugar a una mejora significativa en supervivencia sobre el uso de agentes quimioterapéuticos solamente (13,0 contra 5,5 meses) (Icli 2007). Sin embargo, otro estudio reciente no mostró una ventaja de la supervivencia de la heparina de LMW (nadroparin) en pacientes con el cáncer pancreático avanzado (van Doormaal 2011). La adición de warfarin a la quimioterapia aumentó supervivencia mala a partir del 2,3 a 5,0 meses (Nakchbandi 2006).

Muchos suplementos dietéticos y botánicos tienen efectos del anticoagulante, antiplaquetarios y/o antitrombóticos. Éstos incluyen Omega 3 ácidos grasos del aceite de pescado, de la vitamina E, del jengibre, y del gingko (propiedades antiplaquetarias); quai y anís (efectos de Dong del anticoagulante); fucus (estante de la vejiga) (heparina-como actividad); y altas dosis de la vitamina E. Sin embargo, la precaución se debe ejercer como el ya mencionado puede obrar recíprocamente con los anticoagulantes estándar y las drogas antiplaquetarias tales como aspirin, warfarin, y heparina de LMW (Mousa 2010).

La determinación de riesgo trombótico con las pruebas del biomarker (vía análisis de sangre) es crucial identificar a esos enfermos de cáncer pancreáticos en el riesgo más alto de VTE para mejorar el pronóstico (Menapace 2010). Los Biomarkers asociados a riesgo creciente de VTE en cáncer incluyen cuentas de la plaqueta y del leucocito, la proteína C-reactiva, el D-dimero, y el tiempo de la pinta (Sohail 2009).

Terapias biológico apuntadas

Es bien sabido que las mutaciones de gen específicas (e.g., K-ras, p53) están implicadas en el desarrollo y la progresión del cáncer pancreático, que es porqué las drogas se han desarrollado para apuntar específicamente estos genes. Sin embargo, incluso los pacientes que tienen una mutación de gen sabida (e.g., K-ras) responden diferentemente a los tratamientos apuntados porque la mutación de gen sí mismo puede variar entre los pacientes (e.g., K-ras se transforman a menudo en los codones 12, 13, o 64). Por lo tanto, cuando el tratamiento apuntado se prueba en pacientes genético disímiles, falla a menudo (Fisher 2011). Los ensayos clínicos que investigan las terapias que apuntan K-ras, EGFR, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), la inmunoterapia usando los antígenos tumor-asociados, y la terapia biológica tal como TNFerade (GenVec, Inc., Gaithersburg, Doctor en Medicina) tienen todos no podidos para mejorar substancialmente la supervivencia (Fisher 2011).

Ejemplo: K-ras. En cáncer pancreático, K-ras constitutivo activo se encuentra adentro sobre el 95% de tumores, haciéndole una huella dactilar molecular de este cáncer (Kranenburg 2005). K-ras inicia el desarrollo del cáncer pancreático y también está implicado en su progresión. Pues K-ras desempeña un papel tan crítico en cáncer pancreático, ha habido investigación extensa para descubrir los compuestos que la inhiben y los caminos que afecta. Los investigadores han intentado usar las drogas del inhibidor del farnesyltransferase (FTI) para suprimir el gen de K-ras, pero sin éxito: Un ensayo clínico de la fase III con Tipifarnib (Zamestra™), que apunta el farnesylation de Ras, más gemcitabine, no mejoró la supervivencia (Fisher 2011).

Para que la terapia apuntada trabaje, la blanco debe estar presente en las células del tumor, incluso si el porcentaje de las células del tumor que abrigan esa mutación es pequeño. Por lo tanto, los análisis de la mutación de gen de la célula del tumor necesitarían ser realizados para cada paciente antes de cualquier estrategia apuntada propuesta del tratamiento. Estos análisis moleculares (que no son aprobados por la FDA o extensamente - disponibles para los enfermos de cáncer pancreáticos) para la expresión de las blancos de la droga (e.g., K-ras, p53, etc.) y de los marcadores del chemoresistance, en células del tumor se pueden realizar por los laboratorios independientes, tales como genética de Genzyme.

El acercamiento de Pharmacogenomics

En personalizado genomic el acercamiento los tumores de un paciente sería hecho una biopsia y experimentar análisis de secuencia rápido o biotyping y después comparado a las mutaciones genéticas del paciente, de modo que una estrategia personalizada del tratamiento pudiera ser desarrollada. Este método descifraría rápidamente todas las blancos y diferencias entre los pacientes y sus tumores que identifican así qué pacientes deben responder a las combinaciones particulares de terapias apuntadas. En vez de llevar un acercamiento único el cáncer pancreático, las mutaciones compartidas serían hechas juego a una droga particular. Por ejemplo, amplificación Her2, que ocurre en el 2% – el 3% de cánceres pancreáticos, pudieron permitir que algunos enfermos de cáncer pancreáticos sean candidatos a las drogas anti-Her2, tales como trastuzumab o lapatinib.

Con un acercamiento genomic personalizado, una combinación de terapias apuntadas múltiplo es más probable ser eficaz para los pacientes cuyos tumores se han analizado y se han mostrado para tener los marcadores específicos (e.g., Kras, p53, Her2 etc.) que pueden ser apuntados realmente. La repetición que ordenaba análisis se podría realizar frecuentemente durante el tratamiento, o si ocurrieron las nuevas metástasis o la enfermedad periódica, y tratamiento se podría cambiar por consiguiente para tomar en la consideración cualquier diferencia genética entre el tumor original y las células cancerosas metastáticas.

Ciertas pruebas genéticas son ya disponibles en el comercio por el consumidor directo que comercializa a los pacientes, aunque su eficacia no se ha probado en ensayos clínicos del gran escala. Por ejemplo, los laboratorios europeos realizan análisis moleculares de las células del tumor para la expresión de las blancos de la droga y de los marcadores del chemoresistance, de una muestra de sangre, de tejidos del tumor, de ascitis o de la médula. En el futuro, el genoma de pacientes individuales y sus tumores estarán disponibles en un coste asequible.

Para aprender más sobre la prueba molecular avanzada, refiera al artículo de revista de Life Extension “que diseña un tratamiento contra el cáncer individualmente adaptado que utiliza análisis molecular avanzado del adaptador de canal a canal”.