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Cáncer pancreático

Causas de y factores de riesgo para el cáncer pancreático

Mientras que la causa exacta del cáncer pancreático no se sabe con la certeza, varias factor-incluyendo fumar, nutrición, la glucosa nivela, las hormonas, y genética-probablemente está implicada en su iniciación y desarrollo.

La susceptibilidad genética se piensa para explicar el 10% al 20% de cajas, pero la investigación en curso puede revelar que el papel de la genética excede estas estimaciones (marca 2000). Los cerca de 40% de casos se asocian a las condiciones inflamatorias causadas por la nutrición pobre, el consumo excesivo del alcohol, la pancreatitis crónica, la obesidad, y la exposición química (Greer 2009).

Factores de riesgo modificables/adquiridos

El fumar. El treinta por ciento de todos los cánceres pancreáticos se asocia a fumar y a uso del tabaco (Tranah 2011). El cigarrillo activo o el cigarro que fuma, así como la exposición al humo de tabaco, aumentan riesgo de cáncer pancreático. Ese riesgo, sin embargo, se reduce a los niveles de no fumadores en el plazo de 5-10 años de abandono. Los fumadores de cigarrillo pesados y los fumadores de cigarro tienen áspero riesgo creciente 50 – un 60% comparado a los no fumadores (Bertuccio 2011). Diagnostican a la gente que fuma y la bebida con el cáncer pancreático en una edad más joven comparada a los nunca-fumadores (marca 2009).

Diabetes Mellitus. La prolongada diabetes (la diabetes diagnosticó por lo menos 5 años antes de la diagnosis del cáncer pancreático) aumenta el riesgo de cáncer pancreático en 40-100%. la diabetes del Reciente-inicio (en el plazo de 3 años) se asocia a 4 - para aumentar siete veces del riesgo, tal que 1-2% de pacientes con diabetes del reciente-inicio desarrollará el cáncer pancreático en el plazo de 3 años (Magruder 2011; Yang 2009).

Niveles de la glucosa. El consumo excesivo del azúcar, los refrescos o las comidas azúcar-azucaradas, y las comidas que elevan los niveles de azúcar de sangre de la después-comida aumentan el riesgo de cáncer pancreático, particularmente en individuos con la resistencia a la insulina (SC 2006 de Larsson; Bao Y 2008). Una alta carga glycemic (carga de la glucosa en la sangre) y la fructosa fueron asociadas a un mayor riesgo de cáncer pancreático (Michaud 2002) y la hiperglucemia (los altos niveles del azúcar/de la glucosa de sangre) promueve la progresión del cáncer pancreático en los estudios célula-basados (Liu 2011; Bao 2011).

Factores dietéticos. Los factores dietéticos desempeñan un papel principal en el desarrollo del cáncer pancreático. La alta toma de la grasa dietética del origen animal, de las grasas saturadas y de los aceites (Zhang 2009), colesterol (Lin 2005), incluyendo los ácidos grasos omega-6 (Funahashi 2008), frió las comidas, carne, y los productos lácteos aumentan claramente el riesgo (Thiébaut 2009). Asimismo, toma de exceso de las calorías, de los carbohidratos y del aumento procesado de la carne (que son fuentes de nitratos, de nitritos y de nitrosaminas dietéticos) el riesgo (Johnson 2011; Aschebrook-Kilfoy 2011).

Deficiencia de la vitamina y del microalimento. Deficiencia en folato, vitamina B6, B12 y metionina, así como toma reducida de las vitaminas C, D, y E, calcio, potasio, y aumento del selenio el riesgo de desarrollo del cáncer pancreático (Schernhammer 2007). Inversamente, una alta ingestión dietética de las vitaminas C, D y E, el selenio, las frutas, las verduras, y la fibra bajan el riesgo (Bidoli 2011; Bravi 2011). Una toma más alta de la vitamina D (mayor o igual 600 IU por día) se asocia a un 41% más poco arriesgado del cáncer pancreático comparado a ésos con la toma más baja (<150 IU/day) (Skinner 2008; Bao 2010).

Folato. La deficiencia del folato aumenta el riesgo de cáncer pancreático, debido al hypomethylation de la DNA (Friso 2002). Inversamente, una toma más alta del folato de fuentes de la comida (o de comidas fortificadas con el ácido fólico) y la metionina, disminuyen perceptiblemente el riesgo de cáncer pancreático por el 53% (robles 2010; Schernhammer 2007).

Enfermedad periodontal. Ésos con una historia de la enfermedad periodontal tienen un mayor riesgo del 54% a del 100% de cáncer pancreático. La pérdida del diente fue asociada positivamente al desarrollo del cáncer pancreático (Michaud 2007; Michaud 2008). Además, los píloros del helicobacter (H. Pylori) se encuentran en placa dental y se asocian a la enfermedad periodontal y al cáncer pancreático (Stolzenberg-Solomon 2003).

Alto índice de masa corporal (BMI) y/o obesidad. Individuos que son gordos y tienen un alto BMI tener un riesgo creciente de desarrollar el cáncer pancreático (Li 2009). Un altos BMI y hyperinsulinemia ocurren a menudo juntos, y es establecido que la insulina promueve el crecimiento y el desarrollo (Fisher 1996 de cáncer pancreático; Dandona 2011). Los que son gordos u obesos de las edades de 20 a 49 años tienen un inicio anterior del cáncer pancreático (Berrington de Gonzalez 2003). La obesidad en una más vieja edad se asocia a una supervivencia total más baja en los enfermos de cáncer pancreáticos (Li 2009).

Alcohol. Consumición pesada (bebidas alcohólicas >9 por día) y riesgo de cáncer pancreático del aumento del consumo compulsivo de alcohol (Lucenteforte 2011; Gupta 2010). Un aumento significativo en riesgo fue considerado entre los hombres que consumían 45 o más gramos de alcohol del licor por el día (Michaud 2010). Que bebía el licor >3 bebidas (pero no cerveza o vino) fue asociado a muerte del cáncer pancreático (Gapstur 2011).

Pancreatitis crónica. La pancreatitis crónica se asocia a 13 - al doblez 18 aumente del desarrollo subsiguiente del cáncer pancreático (Kudo 2011; Talamini 1999). La pancreatitis crónica se asocia al consumo pesado del alcohol; los aproximadamente 10% de bebedores pesados desarrollan la pancreatitis crónica (Nitsche 2011).

Exposición química. La exposición química se ha implicado en la causa del cáncer pancreático. Las sustancias químicas tales como DDT (dichlorodiphenyltrichloroethane), formaldehído, productos petrolíferos, caucho sintético, resinas, poliésteres, plásticos, y estireno están implicadas en causar el cáncer pancreático (programa nacional 2012 de la toxicología; Rabieta 2011).

Infección de los píloros de Helicobacter (H.Pylori). Recientemente un estudio de control de caso sobre la base de la población, y un meta-análisis que evaluaba a 2335 pacientes, demostraron una asociación entre el desarrollo de la infección del cáncer pancreático y de los píloros del H., particularmente para los individuos con los tipos de sangre no--o (Risch 2010; Trikudanathan 2011).

Factores de riesgo intrínsecos/Unmodifiable

Edad, sexo, raza, y pertenencia étnica. La enfermedad es más común en los ancianos, hombres, y entre los afroamericanos (Ghadirian 2003).

Enfermedad pancreática heredada. Los individuos con pancreatitis hereditaria tienen un riesgo más alto del curso de la vida para desarrollar el cáncer pancreático (Langer 2009). Los individuos con los miembros de la familia inmediatos afectados por la enfermedad están en el riesgo creciente (doblez hasta 57 con 3 o más miembros de la familia afectados) y deben considerar la investigación de cáncer pancreático si está disponible (Zubarik 2011; Stoita 2011).

¿Las hormonas están implicadas?

Los estudios clínicos indican que los enfermos de cáncer pancreáticos tienen desequilibrios de la hormona esteroide del sexo y responden a las diversas terapias hormonales. Sin embargo, el resultado del tratamiento puede ser dependiente en características individuales del paciente y del tumor, tales como expresión del receptor de la hormona (Stolzenberg-Solomon 2009; Ganepola 1999).

Testosterona. Un estudio reciente indica que los desequilibrios de la hormona en enfermos de cáncer pancreáticos están asociados a la supervivencia acortada (Skipworth 2011).

Los enfermos de cáncer pancreáticos masculinos tienen a menudo niveles inferiores de la testosterona y de la progesterona libres y niveles más altos de la hormona folículo-estimulante (FSH), luteinizing la hormona (LH), y el estradiol. Los enfermos de cáncer pancreáticos femeninos tienen a menudo niveles más altos de estradiol y niveles inferiores de LH, de FSH y de la progesterona (Fyssas 1997). Además, los enfermos de cáncer pancreáticos tienen testosterona perceptiblemente más baja/los ratios del dihydrotestosterone (DHT) (Jansa 1996; Robles-Díaz 2001).

Una testosterona baja del suero en hombres y exceso de estrógeno en mujeres se asocia a supervivencia acortada en el cáncer pancreático avanzado, indicando una necesidad crítica de la manipulación de la hormona y de la intervención dietética. Los varones de Hypogonadal tienen 3 veces un mayor riesgo de muerte comparado con ésos con las hormonas equilibradas (Skipworth 2011).

La inflamación sistémica (determinada por la proteína C-reactiva [CRP], y los niveles interleukin-6 [IL-6]) y el uso del opiáceo se asocian a testosterona total disminuida y testosterona libre y supervivencia empeorada (el uso del opiáceo casi dobla el riesgo de muerte). Además, las mujeres con el alto estrógeno mostrado empeoraron la supervivencia (2,43 veces mayor riesgo de muerte) comparada con ésas con las hormonas equilibradas (Skipworth 2011).

Niveles de hormona (la testosterona total, la testosterona libre, FSH y la LH y los mediadores favorable-inflamatorios (CRP, IL-6) se pueden medir por un análisis de sangre simple para determinar la hormona y la situación de la inflamación, que se pueden mejorar con la suplementación alimenticia. Los estudios indican que la situación alimenticia pobre correlaciona con niveles totales más bajos de la testosterona en los enfermos de cáncer pancreáticos (Sperti 1992).

Genética y cáncer pancreático

Varios genes dominantes se sobreproducen y/o se activan en cáncer pancreático, y éstos se pueden apuntar específicamente para parar el crecimiento del tumor (Xu 2011). Por lo tanto, los análisis genéticos pueden tener valores en la ayuda determinar un plan individualizado óptimo del tratamiento, implicando el gen que apunta, para prevenir la progresión del cáncer (Grutzmann 2003). Estas pruebas se pueden realizar por la genética de Genzyme (www.genzymegenetics.com).

Activación de los genes cáncer-asociados (oncogenes)

Cuatro genes cáncer-asociados (oncogenes) se transforman en la mayoría de los casos del cáncer pancreático (K-ras, genes p16, p53, y MADH4). La activación del oncogene de K-ras más la inactivación de los genes de supresor del tumor (p53, p16, DPC4, y BRCA2) se asocia al desarrollo del cáncer pancreático (Moore 2003). Los factores de la transcripción STAT3 y NFkB (la kappa nuclear del factor B) aberrantemente se activa en cáncer pancreático. Estos genes transformados, factores de la transcripción, y los genes de supresor desactivados del tumor se pueden apuntar específicamente por suplementos alimenticios y terapias apuntadas dietético-derivadas (véase las secciones abajo).

Los casi 95% de todos los casos del cáncer pancreático tienen mutaciones de K-ras, los 90% tienen mutaciones p16, (Bartsch 2002), el 75% tienen mutaciones p53, y los 55% tienen mutaciones DPC4 (Cowgill 2003).

Genes de Ras. Las proteínas de Ras desempeñan un papel fundamental en crecimiento y la multiplicación de regulación de la célula. Las mutaciones en los genes de los ras pueden transformar las células normales en las células cacerígenas que crecen rápidamente y forman tumores. Las mutaciones en el oncogene de los ras son una huella dactilar molecular de esta enfermedad (Brasiuniene 2003). El fumar, el alcohol, la leche, y el consumo de la lechería se han ligado al acontecimiento de las mutaciones de los ras en los tumores pancreáticos (Greer 2011).

Detección de mutaciones de K-ras. La detección de mutaciones de K-ras puede ayudar a predecir el resultado del tratamiento (Bussom 2010). Las mutaciones de K-ras son relativamente fáciles de detectar (Parker 2011) en diversos tejidos humanos, incluyendo sangre, líquido intestinal (Wilentz 1998), líquido pancreático (Boadas 2001), taburete (Caldas 1994; Kisiel 2011), ganglios linfáticos regionales y otros líquidos corporales, y el tumor sí mismo (Brasiuniene 2003).

La respuesta celular a la actividad de gen de Ras se puede inhibir in vitro por el genistein, curcumina, extracto del té verde que contiene el galato del epigallocatechin (EGCG) (Johnson 2011; Singh 2011; Lyn-cocinero 1999) y pescados conteniendo aceite el ácido eicosapentaenoic de los ácidos grasos omega-3 (EPA) y ácido docosahexaenoic (DHA) (Morales 2007).

La actividad de gen de Ras se puede reducir cerca:

  • D-limoneno y alcohol del perillyl, monoterpenos naturales de los agrios (Johnson 2011; Stayrook 1998).
  • Extracto del té negro que contiene los polifenoles del té negro (Lyn-cocinero BD 1999).
  • Componentebioactivo de s del ajo ', disulfuro del diallyl (Lai kc 2011; Singh SV 2001).

HER2 (factor de crecimiento epidérmico humano receptor-2) se encuentra en muchos cánceres pancreáticos y se asocia a tasas de supervivencia pacientes pobres. Los pacientes con los tumores del énfasis excesivo HER2 tenían tiempos de supervivencia perceptiblemente más cortos que ésos con los tumores normales de la expresión HER2 (tiempo de supervivencia mediano, 14,7 contra 20,7 meses, respectivamente (Komoto 2009). Por lo tanto, los suplementos alimenticios que apuntan HER2 son cruciales mejorar la supervivencia de muchos enfermos de cáncer pancreáticos:

  • La forma del tocotrienol de la vitamina E puede causar muerte celular de célula cancerosa pancreática downregulating HER2 y la supresión de los caminos vitales de la supervivencia de la célula del tumor (Shin-Kang 2011).
  • HER2 se puede apuntar específicamente por el trastuzumab de la droga del anticuerpo monoclonal anti-HER2 (Herceptin®) (Mihaljevic 2009).

EGFR (receptor epidérmico del factor de crecimiento). En células cancerosas pancreáticas, se activa EGFR y los niveles están hasta más alto cuádruple que en las células pancreáticas sanas normales (Friess 1999).

  • Genistein es potente en la reducción de niveles de EGFR (McIntyre 1998) y de neutralizaciones el camino de la señalización de EGFR (Johnson 2011).
  • La curcumina y EGCG del té verde también bloquean actividad de EGFR en las células cancerosas pancreáticas (Vaccaro 2011; Shehzad 2010).
  • El erlotinib farmacéutico del agente inhibe la señalización de EGFR, y es aprobado por la FDA para el uso conjuntamente con el gemcitibine para los pacientes con el cáncer pancreático unresectable o metastático localmente avanzado (FDA 2005; Mountzios 2011). En ensayos clínicos, el erlotinib se ha realizado bien conjuntamente con gemcitibine y otros agentes quimioterapéuticos (oh 2011), pero la supervivencia no se prolonga perceptiblemente. Un ciertas pruebas preliminares sugieren que el erlotinib pueda mejorar chemosensitivity en el cáncer pancreático (Saif 2011).

Genes importantes dados vuelta apagado en cáncer pancreático

Comparado a otros tipos importantes de cáncer, el cáncer pancreático exhibe una pérdida de actividad de los genes sabidos para suprimir el desarrollo del tumor, tal como p16, DPC4, BRCA2, y más importante p53.

P16: El noventa por ciento de carcinomas pancreáticos sufre una pérdida de la función p16. Por otra parte, los portadores de las mutaciones del germline p16 tienen 12 - al riesgo creciente 20 dobleces de desarrollar el cáncer pancreático (Schutte 1997).

DPC4: La ausencia de este gen se asocia al crecimiento de un cáncer más invasor (Cowgill 2003). Sin embargo, las células cancerosas pancreáticas con una eliminación (completa) homocigótica DPC4 son sensibles a las dosis no tóxicas del succcinato del alfa-tocoferol (Greco 2010).

BRCA2: Ésta es la mutación más común de pacientes con el cáncer pancreático hereditario. Los portadores de las mutaciones BRCA2 tienen 3,5 - al riesgo creciente de diez veces de desarrollar el cáncer pancreático. Un estudio de caso clínico sugiere que los pacientes con carcinoma pancreático metastático y las mutaciones BRCA2 pudieron tener enfermedad que sea más sensible a la quimioterapia camptothecin-11 y por lo tanto haber prolongado la supervivencia (James 2009).

p53: Porque el gen p53 es un gen de supresor del tumor implicado en la reparación de la DNA dañada, cuando el gen es inactivo (apagado) o malfuncionamientos, la DNA dañada puede proliferar y formar las células cacerígenas (Berrozpe 1994).

Los suplementos alimenticios sabidos para restaurar la función del gen de supresor del tumor p53 incluyen:

  • Curcumina y resveratrol amba upregulate p53 en las células cancerosas pancreáticas (Goel 2008; Zhou 2011).
  • Los ácidos grasos Omega-3 activan p53 (Wendel 2009).
  • La gamma-tocotrienol reduce las proteínas de la supervivencia de la célula con el camino p53 (Kannappan 2010).
  • Proanthocyanidins de la semilla de la uva roja (Roy 2005; Joshi 2001).
  • Phytochemicals tal como genistein de la soja (Lian 1999), indole-3-carbinol (I3C) de las verduras crucíferas, el polifenol EGCG ( Shankar 2007 del té verde; Katdare 1998), y resveratrol (Zhou 2011).

Regulación de los factores de la transcripción.

Un factor de la transcripción controla si un gen particular está girado (active) o apagado (inactivo). Los factores de la transcripción se pueden activar o desactivar selectivamente por otras proteínas, a menudo como paso final en curso de transmitir sus señales. La presencia y la actividad de estos factores pueden diferenciar en tejidos normales y cacerígenos.

STAT3. STAT3 es un factor inactivo de la transcripción activado en cáncer pancreático pero no en tejido pancreático normal; desempeña un papel importante en la progresión del cáncer pancreático. El silenciar del gen STAT3 usando agentes alimenticios tales como I3C y genistein (Lian 2004) puede ser una opción terapéutica nueva para el tratamiento del cáncer pancreático (Huang C 2011). Los ácidos grasos Omega-3 inhibieron la proliferación de células cancerosas pancreáticas disminuyendo la fosforilación STAT3 (Hering 2007).

N-F-Kappa B (NFkB). NFkB es otro factor de la transcripción activado en cáncer pancreático humano pero no en tejido pancreático normal. El bloqueo de la actividad de NFkB previene la invasión y la extensión (metástasis) del cáncer en animales con los tumores. Además, la prevención de la actividad de NFkB reduce niveles de moléculas implicadas en el desarrollo del sangre-buque del tumor, de tal modo retrasando crecimiento del tumor y reduciendo la extensión del cáncer (Fujioka 2003).

  • La gamma-tocotrienols inhibe crecimiento pancreático humano del tumor y los sensibiliza al gemcitabine suprimiendo los caminos inflamatorios NFkB-mediados ligados a la formación de tumores (Kunnumakkara 2010).
  • Genistein y la curcumina ambos reducen la activación de NFkB (Jutooru 2010; Kim 2007; Li 2004).
  • Omega-3 el ácido graso EPA inhibe el N-F-kB (Ross 2003)