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Linfoma

Estrategias nuevas y emergentes

Normalización de los marcadores de la inflamación

Interleukin-6. Interleukin-6 (IL-6) es un cytokine (molécula de la célula-señalización) que estimula el crecimiento y la maduración de las células de B y de las células de T; es también un conductor importante de la inflamación (Wang 2009; Erta 2012; Hirano 2010). Los niveles IL-6 se relacionan con el pronóstico y la supervivencia de los pacientes de DLBCL (Giachelia 2012). Los niveles elevados del suero de IL-6 se encuentran con un grado, un tipo, síntomas de B, y una etapa más avanzados en NHL (Yee 1989; Kurzrock 1993; Giachelia 2012).

La producción anormal IL-6 se ha observado durante la progresión del linfoma, por el que las células del linfoma secreten IL-6 continuamente (Freeman 1989; Reynolds 2002). Esto se piensa para llevar a la célula del linfoma el crecimiento mediado por los receptores IL-6 (IL-6R soluble [sIL-6R]). La expresión soluble de IL-6R se aumenta en los individuos sanos en relación con de los pacientes del NHL (Lavabre-Bertrand 1995). Los niveles del plasma IL-6 son perceptiblemente más bajos en los pacientes cuyos linfomas están en la remisión completa con respecto a ésos en la remisión parcial o a ésos que tienen enfermedad progresiva (Wang 2011).

Su nivel IL-6 se puede supervisar con un análisis de sangre y algunas intervenciones integrantes se han mostrado para suprimirlo. Por ejemplo, la coenzima Q10 (CoQ10) en una dosificación 150 del magnesio IL-6 diariamente disminuido en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria, y el extracto del muérdago (eg., Iscador) también se ha mostrado para reducir los niveles IL-6 (Lee 2012; Kovacs 2002). las drogas antiinflamatorias No-esteroidales (NSAIDs) por ejemplo diclofenac e indometacina también modulan el camino IL-6 y pueden beneficiar a pacientes del linfoma; aunque más investigación se necesite en esta área (Tsuboi 1995; Fiebich 1996; Mahdy 2002).

Aspirin

Aspirin ha recibido recientemente la considerable atención para su papel emergente como agente chemopreventive contra una variedad de cánceres, incluyendo linfoma. Es un inhibidor potente de la inflamación que trabaja en parte grande bloqueando la acción de las enzimas del cyclooxygenase, que conducen normalmente la formación de moléculas inflamatorias llamadas las prostaglandinas y los tromboxanos. Por otra parte, aspirin interrumpe la señalización IL-6, que es un mecanismo importante pensado para desempeñar un papel en la acción anticáncer de la droga (Tian 2011; Slattery 2007; Kim 2009).

Varios estudios han examinado la relación entre el uso de aspirin y el riesgo del linfoma. Un estudio publicado en 2004 mostró que el uso regular de aspirin fue asociado a un riesgo considerablemente reducido de HL (Chang 2004). En este estudio, 565 HL de los pacientes y 679 temas sanos del control divulgaron su uso medio del acetaminophen, NSAIDs, y aspirin durante los 5 años anteriores. Los resultados revelaron una reducción estadístico robusta del 40% en HL del riesgo entre los usuarios de aspirin, pero el otro NSAIDs no fue ligado al riesgo reducido; el uso del acetaminophen fue ligado realmente a un riesgo creciente de la enfermedad. En un estudio 2010 conducido en Dinamarca, el uso de aspirin fue evaluado en 478 HL de los pacientes y 4780 temas del control. Los investigadores observaron las pruebas modestas para un riesgo reducido el áspero 30% de HL entre los usuarios de aspirin comparados a los no utilizadores o a los que tomaron aspirin solamente raramente. Este estudio también encontró que el otro NSAIDs no fue asociado a la protección contra los HL (Chang 2010). Otro estudio conducido en Dinamarca reveló resultados similares: el uso a largo plazo de aspirin fue asociado modesto a la prueba evidente de una reducción del 35% en HL del riesgo entre 1659 HL de los pacientes que fueron hechos juego a tanto como 5 controlan los temas cada uno. Una vez más el otro NSAIDs no fue ligado al riesgo reducido (Chang 2011).

También aparece que aspirin puede reducir el riesgo de NHL. En un estudio de 625 personas con el NHL y 2512 controles, el uso regular de aspirin fue asociado a un riesgo reducido el 18% para el cáncer entre hombres. Interesante, este estudio también divulgó un riesgo creciente para el NHL en asociación con mayor uso del acetaminophen (panadero 2005).

Aunque esté obligando prueba que aspirin pueda reducir el riesgo de algunos linfomas, ciertos subtipos del linfoma pueden responder diferentemente a la droga. Por ejemplo, un estudio encontró que aspirin pudo aumentar la capacidad de una variedad de células del linfoma (IE, las células del linfoma de Molt-4 T) de evadir la destrucción por las drogas quimioterapéuticas, aunque éste estuviera bajo condiciones del laboratorio en un experimento conducido en las células tomadas de un paciente que recayó después de la terapia de la multi-droga (Flescher 2000; CLS 2013).

proteína C-reactiva. la proteína C-reactiva (CRP) está normalmente presente en cantidades minuciosas en la sangre, pero niveles aumenta con la presencia de infección, de inflamación, y de linfoma. CRP es producido por las células de hígado como respuesta a los cytokines inflamatorios, especialmente IL-6, que se aumenta del microambiente del tumor (Wang 2009). 

La supresión de los niveles C-reactivos de la proteína del suero ha sentido bien a un marcador sustituto de la inhibición IL-6 en los estudios del cáncer (Voorhees 2013). La medida de la alto-sensibilidad CRP (hs-CRP) del suero es simple y fácilmente disponible vía la prueba de la sangre (Wang 2009).

CRP puede ser reducido ejercitando moderado y regularmente. Una intervención del ejercicio de la moderado-intensidad redujo CRP por 12 meses entre 115 mujeres obesas (Campbell 2009). En un estudio, una intervención terapéutica de la modificación de la forma de vida, incluyendo ejercicio, dieta baja en calorías, educación sanitaria y asesoramiento por 6 meses, fue encontrada para ser eficaz para mejorar estados inflamatorios pacientes y disminuyó perceptiblemente niveles de CRP en un grupo de 52 mujeres (oh 2013). En otro estudio clínico en 652 individuos sedentarios, un programa de entrenamiento del ejercicio de 20 semanas fue encontrado para reducir los niveles de CRP (reducción mediana de 1,34 mg/l) en individuos con los altos niveles de la inicial CRP (Lakka 2005).

Pixantrone

No hay terapia estándar para el NHL agresivo (tratamiento-resistente) recaído o refractario en los pacientes que han recibido dos líneas anteriores de quimioterapia. El 10 de mayo de 2012, la Comisión Europea publicó una autorización de márketing condicional válida en la unión europea para el pixantrone para el tratamiento de pacientes adultos con multiplica el linfoma no--Hodgkin agresivo recaído o refractario del linfocito B (Péan 2013). El FDA concedió la designación de la agilización (FDA 2010) para el pixantrone en los pacientes que habían sido tratados previamente con dos o más líneas de terapia para NHL agresivo recaído o refractario (Mukherji 2009).

Pixantrone es un derivado nuevo del anthracycline desarrollado con el objetivo para conservar la eficacia de anthracyclines y para ser menos cardiotóxico. Conjuntamente con rituximab, el pixantrone se ha mostrado para ser superior a otras terapias del solo-agente para el tratamiento del salvamento de NHL agresivo recaído/refractario (Mukherji 2009).

En el NHL agresivo recaído, el pixantrone semanal (85 mg/m2) por 3 semanas cada 4 semanas fue asociado a una tasa de respuesta el 27% total y a una tasa de respuesta el 15% completa. Cuando estaban utilizadas en regímenes de la quimioterapia de combinación, las tasas de respuesta totales de 58-74% y las tasas de respuesta completas de 37-57% fueron alcanzadas (EL-Helw 2007).

En un ensayo del pixantrone para los pacientes con el NHL agresivo recaído o refractario, el índice de remisiones confirmadas y sin confirmar en los pacientes tratados con pixantrone era perceptiblemente más alto que en ésos que recibían otros agentes, al igual que la tasa de respuesta total y la supervivencia progresión-libre (Papadatos-Pastos 2013). Pixantrone podría ser una opción del tratamiento para los pacientes cuyo NHL agresivo no ha podido responder por lo menos a dos regímenes anteriores de la quimioterapia (Pettengell 2012).

Con pixantrone del solo-agente, la neutropenia (neutrófilos bajos) es la toxicidad dosis-limitadora más común. Los efectos secundarios mas comunes con pixantrone son supresión de médula (neutropenia), náusea, el vomitar, y debilidad (Pettengell 2012; Péan 2013).

Vacunas

Las vacunas apuntan prevenir la repetición del linfoma después del tratamiento estándar, particularmente para los tipos incurables, de crecimiento lento, o inactivos del linfoma. Son una forma de inmunoterapia que se puede utilizar solamente o conjuntamente con regímenes de la quimioterapia, con una meta de ampliar la supervivencia total (Thomas 2012; Rezvani 2011; Iurescia 2012).

Un estudio clínico 2011 (ensayo de la fase III) ha mostrado que una vacuna que apuntaba una estructura molecular única en ciertas células del linfoma mejoró supervivencia sana en los pacientes foliculares del linfoma que estaban ya en un estado residual mínimo de la enfermedad (el IE, tenía una respuesta completa después de 6 a 8 meses de quimioterapia de combinación) (Schuster 2011). De acuerdo con los resultados positivos de esto estudio, una vacuna de la DNA de la siguiente generación se ha desarrollado usando tumor y muestras de sangre pacientes residuales de los pacientes vacunados en el estudio clínico de la fase III. Esta nueva vacuna será probada por primera vez en pacientes con el linfoma lymphoplasmacytic de la asintomático-fase (Thomas 2012; Iurescia 2012).

Las vacunas de la DNA se están desarrollando como vacunas altamente específico-apuntadas tuvieron como objetivo ciertos marcadores de la superficie de la célula del linfoma y genes múltiples del uso para aumentar inmunidad y para tener más poco arriesgado vacunas que convencionales. Uno de avanzado lo más clínico posible entre vacunas terapéuticas, BiovaxID®, no está todavía disponible para los pacientes que lo necesitan – ésos diagnosticados con un subtipo de crecimiento lento o inactivo del linfoma del linfocito B. Los ensayos clínicos que han examinado a BiovaxID® indican que son clínico eficaces, solamente ellos no eran bastante grandes (no alistó a bastantes pacientes) satisfacer aprobación reglamentaria por el FDA. Por lo tanto, desafortunadamente, ensayos más clínicos tendrán que ser terminados con éxito para poner BiovaxID® a disposición los pacientes del linfoma del linfocito B (Villanueva 2011; Iurescia 2012).

Alcance de agentes infecciosos para tratar algunos linfomas

Los píloros del H. y la mucosa gástrica asociaron el linfoma del tejido linfoide (MALTA). Está obligando prueba que la infección con los píloros de la bacteria H. cause el linfoma asociado mucosa gástrica del tejido linfoide (MALTA) y que la erradicación de las bacterias da lugar a la remisión del linfoma en muchos pacientes (Fischbach 2013).

Pues la erradicación de la infección de los píloros del H. cura la MALTA gástrica en muchos casos, es muy plausible que la erradicación de agentes infecciosos causativos sabidos puede curar otros linfomas (Kanakry 2013). Esto sugiere que fuera razonable probar para los agentes infecciosos sospechosos (Grudeva-Popova 2013) y tratar las infecciones (Poullot 2013).

Por ejemplo, la erradicación de una bacteria causativa sospechosa del linfoma de la célula de la capa (burgdorferi del Borrelia) podría curar posiblemente este tipo mortal del linfoma (Fühler 2010; Schöllkopf 2008).

Burgdorferi y linfoma cutáneo del linfocito B (CBCL) del Borrelia. El burgdorferi del Borrelia (burgdorferi del B.) es bien sabido como la bacteria que causa la enfermedad de Lyme. La enfermedad de Lyme diagnosticada temprano generalmente se trata con éxito con los antibióticos (eg., doxycycline, amoxicilina, cefuroxime) por 14 días (Wormser 2006). Sin embargo, para las infecciones complicadas, los antibióticos intravenosos son de uso frecuente (Klempner 2001; Pfister 1991). La DNA del burgdorferi del B. se ha detectado en pacientes con el linfoma cutáneo del linfocito B (CBCL) y una respuesta de CBCL a los antibióticos se ha observado. Los médicos en Alemania trataron a un paciente con la infección marginal del linfoma de la zona y del burgdorferi del B. con el ceftriaxone antibiótico, que dio lugar a la regresión del linfoma (Fühler 2010).

Por lo tanto, los pacientes con linfoma de la célula de la capa, CBCL, o el linfoma marginal de la zona que se han diagnosticado nuevamente (y tenga infección del burgdorferi del B.) o que han agotado el resto de las opciones disponibles del tratamiento, puedan desear intentar el curso típico de los antibióticos usados para tratar la enfermedad de Lyme (Fühler 2010; Hofbauer 2001).

Linfoma de la hepatitis C y de Hodgkin. En 2012 un caso documentado de un HL del paciente con la infección de HCV que la regresión experimentada del linfoma que seguía terapia antivirus interferón-basada fue divulgada. Los autores indican que “[t] su caso único […] confirma la eficacia de la terapia antivirus para [el linfoma de Hodgkin].” Este caso destaca el grado de la implicación de HCV en causar HL y por otra parte, el poder de la terapia antivirus en la eliminación del virus causativo (HCV) y por lo tanto del linfoma sí mismo (Takahashi 2012).

Otras pruebas sugieren que el linfoma HCV-positivo (linfoma marginal de la zona) pueda responder a la terapia antivirus con el interferón y el ribavirín (Ignatova 2012; Kelaidi 2004; Hermine 2002). Dos casos de leucemia granular grande del linfocito (LGL) asociada al linfoma del linfocito B (B-NHL) y a la infección de HCV que fueron tratados con éxito con terapia antivirus fueron divulgados. El estado de los investigadores, “investigación de HCV se debe realizar en todos los casos de la leucemia de LGL o de B-NHL en la diagnosis. La terapia antivirus se puede intentar como tratamiento de primera línea para los pacientes HCV-infectados con leucemia [inactiva] indolente de B-NHL o de LGL para prevenir los efectos secundarios de la quimioterapia o del tratamiento inmunosupresivo“(Poullot 2013).

Antivirals” en el tratamiento de la leucemia/del linfoma adultos del linfocito T. La leucemia del linfocito T/el linfoma adultos (ATLL) es un linfoma del linfocito T causado por la infección con el tipo 1 humano del virus de T-lymphotropic (HTLV-1). Los subtipos agresivos de ATLL tienen una tasa de supervivencia pobre en parte debido a la resistencia de la quimioterapia (campos 2012).

En un estudio de 254 pacientes del linfoma (y leucemia), la tasa de supervivencia total de cinco años era el 46% para los pacientes que recibieron terapia antivirus solamente, el 14% para los que nunca recibieron terapia antivirus, y el 12% para los que recibieron quimioterapia siguieron por terapia antivirus. Por lo tanto, los pacientes que recibieron terapia antivirus en su tratamiento inicial tenían una mejor tasa de supervivencia total. Por otra parte, los pacientes con ATLL (de crecimiento lento) crónico o que ardía se beneficiaron perceptiblemente de terapia antivirus, con una tasa de supervivencia total el 100% de cinco años en contraste con una supervivencia el 42% de cinco años en ésos tratados con la quimioterapia sola (campos 2012).

Terapia epigenética del linfoma usando los inhibidores de Deacetylase de la histona (HDACIs)

Un grupo de compuestos que reciben la considerable atención en la investigación de cáncer se llama los inhibidores o HDACIs del deacetylase de la histona. Estos compuestos modifican la expresión génica sin directamente afectar a la secuencia de la DNA (Riddihough 2010; Bell 2011). La modificación epigenética por HDACIs se ha propuesto recientemente como nueva terapia potencial para el linfoma y la leucemia.

Los ensayos clínicos indican que HDACIs tiene efectos anticáncer específicos sobre el linfoma cutáneo del linfocito T (CTCL), el linfoma de Hodgkin, y los tumores mieloides (Wada 2012; Mercurio 2010). HDACIs farmacológico (vorinostat y romidepsin) ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de CTCL y del linfoma periférico del linfocito T (Guo 2012; Howman 2011).

El linfoma de Hodgkin es a menudo curable con una tasa de supervivencia de cinco años de sobre el 80% (Aleman 2007; Sociedad 2013b de la leucemia y del linfoma). Sin embargo, los pacientes que recaen y hacen no sensibles a primeros o la segundo-línea tratamientos (refractarios) tienen generalmente un pronóstico pobre y una muerte temprana. Los ensayos clínicos recientes han mostrado que HDACIs tiene efectos prometedores sobre el linfoma refractario de Hodgkin (Buglio 2010).

Además, vale el observar de que la curcumina y el resveratrol, los compuestos naturales, pueden ejercer influencias epigenéticas y se están investigando como terapéutica del cáncer (Cotto 2010; Frazzi 2013; Howells 2011; Kanai 2013).

Ácido de Valproic. El ácido de Valproic (VPA) primero fue utilizado en 1963 para tratar asimientos, el episodio maníaco agudo (Emrich 1981), el desorden bipolar, y los dolores de cabeza de la jaqueca (Terbach 2009). El laboratorio reciente y los estudios animales muestran que VPA también funciona como un HDACI, causando la detención de crecimiento de la célula e induciendo la diferenciación en células cancerosas. Los estudios preclínicos muestran que VPA inicia muerte celular de célula cancerosa accionando caminos apoptotic (de la muerte celular programada) en la leucemia linfocítica crónica (CLL) (Bokelmann 2008). VPA está experimentando la evaluación en la India como terapia para CLL (Szwajcer 2011).

El tratamiento estándar para los pacientes de DLBCL es el régimen de la quimioterapia de la TAJADA (ciclofosfamida, doxorubicin, vincristine y prednisona), combinó a menudo con el rituximab (R-CHOP). Sin embargo, este régimen de la quimioterapia alcanza una curación a largo plazo en solamente 50-60% de pacientes. Los 2013 suecos estudian informes que VPA sensibiliza líneas de DLBCL a la muerte celular Tajada-inducida. VPA solamente o conjuntamente con TAJADA disminuyó la proliferación y la supervivencia de célula del linfoma. Por lo tanto, VPA puede ser un tratamiento nuevo prometedor que se puede utilizar conjuntamente con R-CHOP para los pacientes con DLBCL para aumentar tasa de respuesta y para mejorar los resultados pacientes a largo plazo (Ageberg 2013).

Alcance de linfomas del linfocito B con las células de T dirigidas

Los investigadores en el filo de la ciencia inmunológica han desarrollado un método para modificar el sistema inmune que permite la erradicación apuntada de las células de B. Este acercamiento implica el aislar de las células del T de los pacientes y el insertar de la información genética en ellas usando un virus (vector viral). Esta nueva información genética hace las células de T apuntar una proteína especializada llamada CD19 en la superficie de las células de B. Una vez que las células de T dirigidas se reintroducen en el paciente, buscan y destruyen las células de B, incluyendo ésos afectados por los linfomas del linfocito B (papada 2014; Kochenderfer, Rosenberg 2013). Los resultados obtenidos usando este acercamiento han sido muy intrigantes. En diciembre de 2013, los científicos en la 55.a reunión anual de la sociedad americana de la hematología divulgaron el de 14 pacientes con linfoma grande difuso quimioterapia-refractario del linfocito B tratados con este nuevo procedimiento, 5 alcanzó la remisión completa y 6 alcanzaron la remisión parcial (Kochenderfer, Dudley 2013). Asombroso, un paciente que había experimentado previamente 3 diversos regímenes de tratamiento de quimioterapia pero todavía tenía linfoma mediastínico primario de recaída del linfocito B alcanzó una remisión completa en respuesta al tratamiento dirigido del linfocito T.

Este acercamiento aparece muy tan prometedores que los efectos secundarios parecen ser generalmente manejables y la intervención está típicamente bien tolerada por los pacientes. La investigación está en curso determinar maneras de maximizar las ventajas de estas células de T dirigidas, pero pocas otras estrategias del tratamiento del linfoma del linfocito B están almacenando tanta atención entre los oncólogos y los hematólogos (Xu 2013).