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Vacunas e inmunoterapia del cáncer

Vacunas del cáncer

En contraste con la quimioterapia y la radioterapia, las vacunas del cáncer no se asocian a ninguna efectos secundaria seria. Las vacunas del cáncer y el sistema inmune tienen la capacidad de montar y de amplificar las respuestas antitumores antígeno-específicas (Sprent J y otros 2001, 2002). Estas actividades no se pueden producir por la quimioterapia o la radioterapia. Una vez que el sistema inmune genera las células de T específicas para un antígeno particular, un grupo de “células de memoria” que recuerdan que este antígeno permanecerá en el cuerpo, y en caso de segunda amenaza de ese antígeno, una inmunorespuesta será montada mucho más rápidamente que primera (Sprent J y otros 2001, 2002).

Los estudios clínicos de la fase I que evaluaban la seguridad de las vacunas del cáncer las han mostrado que se asociarán sin toxicidades fuera de informes de suave gripe-como síntomas, la irritación en el sitio de la vacunación, y el cansancio (Carr A y otros 2003; Soiffer R y otros 2003; Woodson EM y otros 2004).

Las vacunas preventivas del cáncer se están desarrollando como medio para la prevención de los cánceres causados por las infecciones virales, bacterianas, y parásitas crónicas que se asocian al hasta 20 por ciento de todos los casos del cáncer, incluyendo los cánceres cervicales y de hígado (Bhopale GM y otros 2004; Herrera LA y otros 2005).

Vacunas terapéuticas del cáncer. La mayoría de las vacunas del cáncer son terapéuticas, en que están pensadas para tratar el cáncer existente bastante que prevenirlo (Dalgleish AG 2004; Hellstrom KE y otros 2003). El enfermo de cáncer experimentaría inicialmente cirugía para quitar la mayor parte del tumor. La vacunación entonces sería emprendida para generar una inmunorespuesta específica capaz de despejar cualquier cáncer residual, así previniendo la recaída (Hellstrom KE y otros 2003; Hodge JW 1996; Reinartz S y otros 2004) y prolongando el período de remisión o de supervivencia en el paciente.

La manera en la cual las vacunas terapéuticas del cáncer se utilizan en la clínica se resume en el cuadro 3.

Etapa 1

Diagnosis del cáncer

Etapa 2

Cirugía para quitar el tumor accesible

Etapa 3

Vacunación

Etapa 4

Supervisión paciente

Cuadro 3: El uso de las vacunas terapéuticas del cáncer en la clínica

Cómo las vacunas del cáncer trabajan

El sistema inmune es capaz de respuestas específicas y no específicas contra las células del tumor. Sin embargo, las vacunas acertadas del cáncer deben estimular el sistema inmune actuar en gran parte en una moda tumor-específica.

Una vacuna acertada del cáncer presentaría los antígenos del tumor a las células inmunes y activaría las células de T CD4 (también conocido como células de T del ayudante) y CD8 (también conocidas como células citotóxicas o del asesino de T). Las células de T CD8 se activan y matan directamente a las células del tumor (Janeway CA, al JR y otros 1994), mientras que las células de T CD4 son activadas indirectamente por las células y los macrófagos dendríticos (Grohmann U y otros 1998) para producir a los mensajeros (cytokines) esa actividad del linfocito T del alza CD8 (asesino) (Seder RA y otros 1994).

Las células de B son las células inmunes que producen los anticuerpos a los tumores humanos (Disis ML y otros 1994; Sorokine I y otros 1991). La inmunoterapia del cáncer que genera una buena respuesta del anticuerpo produce un mejor resultado clínico para el paciente (Hoover HC, JR y otros 1993; Mittelman A y otros 1994).

El sistema inmune también tiene una gama de herramientas no específicas que se puedan estimular en la acción por las vacunas del cáncer, incluyendo las células de asesino naturales y los macrófagos (Klein E y otros 1993; Mantovani A y otros 1992).

Tipos de vacunas del cáncer

Las vacunas terapéuticas del cáncer se clasifican en dos categorías principales:

  • Vacunas enteras de la célula: uno mismo (autólogo), donante (alógeno), o célula dendrítica
  • Antígenos sintéticos de la proteína (vacunas solubles).

El uso entero de las vacunas de la célula desactivó las células enteras del tumor como la vacuna dada al enfermo de cáncer. Estas células desactivadas del tumor tienen una gama de proteínas anormales del tumor a las cuales las células inmunes del paciente respondan generando una inmunorespuesta antitumores y atacando a cualquier célula cancerosa que persiste después de cirugía. Usando tumor entero la célula como vacuna elimina el problema de tener que identificar los diversos antígenos dominantes, más cuyo siga siendo desconocido.

Uno mismo contra (autólogo contra alógeno) las vacunas dispensadoras de aceite. Las células del tumor usadas en vacunas enteras de la célula se pueden derivar los propio del paciente (uno mismo o autólogo) tumor (Lahn M y otros 1997) después de que se haya quitado durante cirugía. Alternativamente, estas células del tumor se pueden obtener de una muestra del tumor quitada de otro individuo (dispensador de aceite o alógeno) con el mismo tipo del cáncer (Chan AD y otros 1998).

Vacunas dendríticas de la célula. Las células dendríticas están finger-como las células que cogen las proteínas de las células del tumor (antígenos) o los organismos invasores (bacterias, virus, y parásitos), y proceso y los presentan a los linfocitos jovenes (Avigan D 1999; Hajek R y otros 2000), que entonces inician las inmunorespuestas (Bodey B y otros 2004; Vieweg J y otros 2005).

Vacunas célula-basadas dendríticas del cáncer, preparadas de las muestras de sangre recogidas del enfermo de cáncer (Hajek R y otros 2000; Tjoa BA y otros 2000), se han utilizado para tratar el cáncer de próstata (Murphy G y otros 1996), el cáncer colorrectal (Chen W y otros 2000), el no-pequeño cáncer de pulmón de la célula (Hirschowitz EA y otros 2004), el cáncer de seno (Allan CP y otros 2004), y los cánceres del linfocito B (Adema GJ y otros 2005; Ragde H y otros 2004; Reichardt VL y otros 2004). Las células dendríticas pulsaron con las células del tumor (lysate) son parcialmente eficientes en accionar inmunidad eficaz del anti-melanoma en los pacientes de la etapa IV (Escobar A y otros 2005). Las vacunas dendríticas del cáncer de la célula son seguras y toleradas bien en seres humanos.

Los antígenos sintéticos de la proteína son versiones sintéticas producidas en serie de las proteínas anormales exhibidas por los tumores, y pueden generar las inmunorespuestas capaces de destruir las células en el cuerpo que exhiben estos antígenos (Schulz M y otros 1991). Este tipo de vacunación se da a los pacientes con los aumentadores de presión del sistema inmune (coadyuvantes) u otros mensajeros para aumentar más lejos la actividad del sistema inmune (Schulz M y otros 1991). Las células dendríticas, que coordinan la función de células inmunes, son de uso frecuente como vehículo entregar estas proteínas sintéticas al sistema inmune (Liu KJ y otros 2004).

Estudios clínicos usando diversos tipos de vacunas del cáncer

Melanoma. El melanoma es quizás el cáncer que ha sido el foco central de la investigación de la vacuna del cáncer.

Proteínas sintéticas. Proteínas se han identificado que mientras que los antígenos del tumor para el melanoma incluyen la tirosinasa, MART-1 (también conocido como Melan A), gp100 (Jager E y otros 1996), y productos de la familia del gen de MAGE (Gaugler B y otros 1994; Van Der BP y otros 1991). Estas proteínas no son únicas a las células del melanoma, sino son las proteínas normales del cuerpo que son sobreproducidas por las células y los antígenos melanoma-asociados por lo tanto llamados (Jager E y otros 1996) del melanoma.

Las vacunas compuestas de MART-1, de la tirosinasa, y de las proteínas sintéticas gp100 fueron utilizadas para vacunar a pacientes del melanoma e indujeron con éxito la regresión objetiva del tumor en todos los pacientes (Jager E y otros 1996). Otras vacunas del cáncer del melanoma han utilizado las proteínas sintéticas de MAGE y se han observado para causar la regresión completa del tumor en algunos pacientes (Marchand M y otros 1999; Weber JS y otros 1999).

Gangliósidos (GM2, GM3, GD2, y GD3). Los gangliósidos son las moléculas superficiales de la célula que son exhibidas o sobreproducidas anormalmente por todos los tumores. Se ligan a una capacidad creciente de tumores a la extensión, o extiéndase por metástasis (Bitton RJ y otros 2002; Fredman P y otros 2003), y a los resultados clínicos pobres (Hakomori S 2001). Por lo tanto, representan las blancos para las inmunorespuestas vacuna-generadas. De hecho, la vacunación con los gangliósidos purificados, preparados de las células laboratorio-crecidas del melanoma, mostró que eran capaces de generar una inmunorespuesta en los pacientes del melanoma (Tai T y otros 1985).

Otro estudio clínico ha mostrado que la vacunación de los pacientes del melanoma (después de que cirugía para quitar la piel, el ganglio linfático, y otras metástasis) con un brebaje que contenía GM3, GD3, GM2, y GD2 generó las inmunorespuestas fuertes que fueron asociadas a la supervivencia sana creciente (Portoukalian J y otros 1991). El uso acertado de las vacunas del cáncer del gangliósido es apoyado por la supervivencia mejorada de los pacientes del melanoma de la etapa III que fueron tratados con una cirugía de siguiente de la vacuna GM2 para quitar la mayor parte del tumor (Livingston PO y otros 1994).

Proteínas del choque del calor (HSPs). Las proteínas del choque del calor son proteínas abundantes de la célula conocidas como señoras de compañía moleculares porque dirigen el montaje y el cargamento eventual de proteínas, preparadas dentro de la célula, en las estructuras externas en las cuales se exhiben a las células inmunes que guardan al cuerpo (Przepiorka D y otros 1998; Ren W y otros 2004). Caliente las proteínas del choque de las células del tumor por lo tanto contienen la muestra perfecta de antígenos del tumor para ese tipo particular del tumor y han probado eficaz como base para las vacunas del cáncer, particularmente para el melanoma y el carcinoma renal de la célula (Hoos A y otros 2003; Huang XF y otros 2003; Oki Y y otros 2004).

Un ensayo de la fase III fue realizado con 300 pacientes con el melanoma de la etapa IV usando la proteína del choque del calor (gp96) - complejos del péptido derivados de los propios tumores de los pacientes (dados una vez semanalmente para las primeras cuatro semanas y cada otra semana después de eso). Los pacientes con enfermedad de la piel y del ganglio linfático sobrevivieron un punto medio estimado de 626 días comparados a 383 días en el grupo de control (Srivastava PK 2006).

Linfoma no--Hodgkin's. Otros acercamientos de la vacuna (por ejemplo, anti-idiotype) han demostrado la ventaja clínica en el tratamiento del linfoma no--Hodgkin's (Bendandi M 2004; Caspar CB y otros 1997; Rodriguez CM y otros 2004) y se están evaluando para el tratamiento del mieloma múltiple (Titzer S y otros 2000).

Pancreático, pulmón, colorrectal, pecho, y cánceres ováricos. Antígeno carcinoembrionario (el CEA). El CEA es una glicoproteína (una proteína atada a los grupos del azúcar) que es producida normalmente por las células solamente durante el desarrollo fetal. Sin embargo, es sobreproducido grueso por el casi 50 por ciento de todos los cánceres humanos (Huang EH y otros 2002; Marshall J 2003; Ullenhag GJ y otros 2004), incluyendo dos puntos, rectal, el pecho, ovárico, pulmón, pancreáticos, y cánceres del aparato gastrointestinal (Marshall J 2003; Morse MA y otros 1999). De hecho, el CEA puede ser detectado en muestras de sangre de enfermos de cáncer y por lo tanto se utiliza para supervisar la terapia y la progresión (Marshall J 2003) del cáncer.

El CEA cargado en las células dendríticas y usado como vacuna del cáncer generó (CD4 y CD8) las respuestas antitumores que fueron asociadas a la estabilización de la enfermedad (Berinstein NL 2002; Liu KJ y otros 2004; Ueda Y y otros 2004). El CEA entregado al sistema inmune del enfermo de cáncer (por un poxvirus) causó la estabilización de la enfermedad en el hasta 37 por ciento de los pacientes tratados (Berinstein NL 2002). Una vacuna CEA-basada (ALVAC-CEA) desarrollada usando virus de la vacuna también se ha mostrado para ser segura en seres humanos y capaz de generar las inmunorespuestas antitumores específicas (Marshall J 2003).

Pecho y cáncer ovárico. Sialyl-Tn (STn). El Sialyl-Tn es un carbohidrato que es sobreproducido por varios tipos de células cancerosas, incluyendo las células cancerosas del pecho, ováricas, colorrectales, gástricas, y pancreáticas (Holmberg LA y otros 2004). Como consecuencia, este antígeno tumor-asociado es un buen candidato a una vacuna terapéutica para estos cánceres.

Un cáncer sialyl-Tn-basado Theratope® llamado vacuna, desarrollado por una compañía canadiense (Biomira Inc.), es eficaz en el tratamiento del pecho y de los enfermos de cáncer ováricos (Holmberg LA y otros 2000, 2001). En un ajuste clínico, esta vacuna era segura y fue asociada al riesgo reducido de recaída (un período más largo de la remisión) o de muerte (Holmberg LA y otros 2000, 2001).

Aumento de respuestas de la inmunoterapia

Aumentadores de presión para el sistema inmune. Las células del tumor usadas como vacuna se manipulan a menudo para producir y para secretar a mensajeros tales como interleukin-2 y factor el estimular de colonia del macrófago del granulocyte (GM-CSF), que activan directamente las células inmunes (Dranoff G y otros 1997; Osanto S y otros 2000; Sallusto F y otros 1994). En el ajuste clínico, las vacunas se administran a menudo con los aumentadores de presión del sistema inmune (coadyuvantes), por ejemplo el bacilo Calmette-Guerin (BCG) y el DETOX, para hacer el sistema inmune más responsivo a los actuales antígenos (Harris JE y otros 2000; Knutson kilolitro 2002; Sondak VK y otros 2003).

Vacunas del cáncer en los ensayos clínicos (fase III)

Una variedad de vacunas del cáncer del candidato mostraron promesa en temprano (la fase I e II) los estudios clínicos (Murphy G y otros 1996; Weber JS y otros 1999). Sin embargo, no podido traducir este éxito a los estudios más grandes de la fase III que examinan el impacto de la inmunorespuesta vacuna-inducida en el período de remisión (o de estabilización de la enfermedad) gozó por el paciente, y en supervivencia total. El anterior también se refiere como la supervivencia sana o supervivencia progresión-libre (HL 2005 de Kaufman). Por lo tanto, al hacer una evaluación equilibrada de vacunas del cáncer como opción del tratamiento, es importante centrarse en las vacunas que han alcanzado estudios de la fase III. A excepción de cáncer de pulmón, las vacunas terapéuticas del cáncer han progresado a los estudios clínicos de la fase III para todos los tipos principales del cáncer.

Carcinoma renal de la célula. Una vacuna del cáncer para el carcinoma renal de la célula se ha probado recientemente en una fase III que fijaba usando las células cancerosas autólogas y los lysates (uno mismo-donados) (preparados analizando a las células cancerosas) (Doehn C y otros 2003; Jocham D y otros 2004). Este estudio implicó a 558 pacientes renales del carcinoma de la célula que fueron vacunados (seis inyecciones en la piel una vez al mes) con la vacuna autóloga de la célula del tumor después de la cirugía (Jocham D y otros 2004). Después de 70 meses de continuación, la supervivencia progresión-libre de pacientes vacunados era el 67,8 por ciento comparado al 59,3 por ciento en los pacientes no-vacunados (Jocham D y otros 2004). Estos resultados apoyan el uso de esta vacuna renal del carcinoma de la célula después de la cirugía (retiro de un riñón) en los casos renales del carcinoma de la célula no más grandes que 2,5 cm (Jocham D y otros 2004).

Melanoma. Varios tipos de vacunas del cáncer para el melanoma han progresado a la evaluación clínica de la fase III, incluyendo el gangliósido y las vacunas basadas enteras de la célula (alógena y autóloga) - (Hsueh EC y otros 1998; Knutson kilolitro 2002; Sondak VK y otros 2003).

Una vacuna entera del melanoma de la célula (CancerVax/Canvaxin) ha sido probada en un ensayo clínico de la fase III comparando los resultados de 935 pacientes vacunados (después de cirugía) y de 667 pacientes no-vacunados (Hsueh EC y otros 1998; Morton DL y otros 2002). La supervivencia total de cinco años de pacientes vacunados era el 49 por ciento comparado al 37 por ciento en el grupo no-vacunado de pacientes (Morton DL y otros 2002).

Melacine, una vacuna del cáncer del melanoma preparada de las células (dispensadoras de aceite) alógenas del tumor, también ha progresado a la evaluación clínica de la fase III (Sondak VK y otros 2003; Sosman JA y otros 2003). Esta vacuna se da a los pacientes con un aumentador de presión inmunológico y se ha mostrado a los pacientes confer vacunados con las ventajas de la supervivencia (Sondak VK y otros 2003).

Una vacuna gangliósido-basada, desarrollada para el tratamiento del melanoma y administrada con un coadyuvante, fue mostrada inicialmente para inducir los anticuerpos que podrían despejar las células del melanoma (Knutson kilolitro 2002). Sin embargo, la evaluación de esta vacuna en estudios de la fase III produjo resultados algo decepcionantes, pues un tratamiento estándar de la terapia del interferón de la alto-dosis generó mejores resultados en relación con la supervivencia recaída-libre y la supervivencia total (Kirkwood JM y otros 2001).

Cáncer de colon. Las vacunas del cáncer para el cáncer colorrectal que han progresado a los estudios clínicos de la fase III se han centrado en el uso de las proteínas y de las células autólogas del tumor de la célula entera (uno mismo) (Hanna MG, Jr. y otros 2001 del CEA; Harris JE y otros 2000; von MM 2005). Una vacuna autóloga de la célula del tumor usada conjuntamente con BCG como coadyuvante (aumentador de presión inmune) se ha probado en un estudio 412 de la etapa II e III los enfermos de cáncer colorrectales que habían experimentado cirugía para quitar la mayor parte del tumor (Harris JE y otros 2000). Las vacunaciones fueron dadas cuatro semanas después de que la cirugía y los pacientes que recibieron este tratamiento mostraron ventajas en la supervivencia sana y la supervivencia total (Harris JE y otros 2000).

Cáncer de seno. El Theratope® vaccíneo (manufacturado por Biomira Inc.), sobre la base del antígeno tumor-asociado sialyl-Tn, se está evaluando actualmente en un estudio grande de la fase III de 1000 pacientes metastáticos del cáncer de seno (Holmberg LA y otros 2004; Ibrahim NK y otros 2003). Los hallazgos de este estudio tienen todavía ser publicados.

Nota: Biomira Inc., compañía farmacéutica, no trata a pacientes. Sin embargo, Biomira proporciona vacunas a los médicos en las diversas clínicas del cáncer en Norteamérica y Europa donde están en curso los ensayos clínicos gobierno-aprobados. Las vacunas se proporcionan solamente a los médicos que están implicados actualmente en la exploración vaccínea y que tienen experiencia extensa con estos agentes. Para hablar al ayudante de la información médica de Biomira, llamada 1-877-234-0444, exterior. 500.

Cáncer de próstata. Provenge®, una vacuna célula-basada dendrítica para el cáncer de próstata, está siendo evaluado en estudios clínicos de la fase III por la compañía estadounidense Dendreon (BI 2002 de Rini). Esta vacuna implica el cargar de las proteínas sintéticas de la célula cancerosa de la próstata (antígenos recombinantes de la proteína) en las células dendríticas del paciente (crecidas en el laboratorio) y el administrar de ellas como vacuna. Los estudios clínicos han mostrado que esta vacuna tiene actividad en pacientes con el cáncer de próstata de la hormona-independiente (Schellhammer PF y otros 2005). Medios informes más recientes (NewsRX.com) han indicado que esta supervivencia mejorada vacuna en hombres con el cáncer de próstata avanzado en la fase III estudia; sin embargo, estos resultados todavía no se han publicado en la literatura científica.

Cánceres (hematológicos) de la sangre. El Instituto Nacional del Cáncer está supervisando actualmente un estudio clínico de la fase III grande usando una vacuna idiotype-basada dada a los pacientes con linfoma folicular después de que hayan experimentado la quimioterapia (Kwak LW 2003).