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Vacunas e inmunoterapia del cáncer

Tipos de inmunoterapia

Anticuerpo monoclonal (mAb). Los anticuerpos monoclonales apuntan los antígenos específicos del tumor, tales como factores de crecimiento del tumor, y pueden aumentar la inmunorespuesta contra cáncer. Muchos anticuerpos monoclonales (por ejemplo, Herceptin®) tienen otras actividades anticáncer tales como inhibición biológica de la transducción de la modificación y de la señal de la respuesta, que lento o prevenga las señales del crecimiento del cáncer. Las terapias del anticuerpo monoclonal para los diversos cánceres se resumen en el cuadro 1.

®de Herceptin. El aproximadamente 25 por ciento al 30 por ciento de pacientes del cáncer de seno exhiben un exceso de la proteína HER-2/neu (miembro de la familia epidérmica humana del receptor del factor de crecimiento), que se puede medir en la sangre vía su ámbito extracelular (Hayes DF y otros 2001). Las células del cáncer de seno de HER2/neu-positive se asocian a enfermedad agresiva y a supervivencia total disminuida.

Herceptin® (trastuzumab) es el primer anticuerpo monoclonal que las “blancos” la proteína de HER2/neu en las células cancerosas humanas. Esta droga es aprobada para el tratamiento de los cánceres de seno metastáticos que son HER2-positive (Luftner D y otros 2005) y proporciona una tasa de respuesta total mediana del 23 por ciento (Vogel CL y otros 2001). Los agregados de Herceptin® a HER2 presentan en las células cancerosas, así previniendo la proliferación del cáncer e induciendo la muerte celular de célula cancerosa (apoptosis). Herceptin® es también un modificante biológico de la respuesta y un mediador de la citotoxicidad transmitida por células con dependencia de los anticuerpos vía las células de asesino naturales y los monocitos (Baselga J y otros 2001). Porque Herceptin® daña el corazón, un ecocardiograma y un hemograma completo se supervisan generalmente.

Droga

Blanco molecular

Mecanismo de la acción

Tipo del cáncer

Referencias

Herceptin® (trastuzumab)

HER2/neu (receptor epidérmico humano del factor de crecimiento)

mAb, BRM, STI

Pecho (metastático)

(Baselga J y otros 2001)

Erbitux™ (cetuximab)

EGFR (receptor epidérmico del factor de crecimiento)

mAb, BRM, STI

Colorrectal (avanzado), principal y cuello, y pancreático

(Bonner JA y otros 2006; Moroni M y otros 2005; Xiong HQ y otros 2004)

Tarceva® (erlotinib)

EGFR-TKI (inhibidor epidérmico de la cinasa de la receptor-tirosina del factor de crecimiento)

mAb, BRM, STI

No-pequeños pulmón de la célula y pancreático (avanzado)

(Johnson JR y otros 2005; Moore MJ 2005)

Iressa® (gefitinib)

EGFR-TKI

BRM, STI

No-pequeño pulmón de la célula (acceso restricto)

(Fukuoka M y otros 2003)

Avastin™ (bevacizumab)

Anticuerpo humanizado a VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)

BRM, anti-angiogénico

Colorrectal (metastático), carcinoma renal de la claro-célula (metastático)

(Hainsworth JD y otros 2005; Jubb AM y otros 2006)

Rituxan® (rituximab) (véase el capítulo en linfoma)

Anticuerpo monoclonal a CD20, un antígeno del linfocito B

mAb, BRM

Linfoma no--Hodgkin's del linfocito B (NHL)

(van Heeckeren WJ y otros 2006)

Talidomida

Anti-TNF-UNo (alfa del factor de necrosis de tumor)

Anti-angiogénico, modificante de TNF

Mieloma múltiple, carcinoma renal de la célula (no aprobado por la FDA; restringido a los ensayos clínicos)

(Rajkumar SV y otros 2006; Srinivas S y otros 2005)

Terapias apuntadas del cuadro 2. (mAb = anticuerpo monoclonal; BRM = modificantes biológicos de la respuesta; Inhibidores de la transducción del STI = de la señal)

Terapia del Cytokine

Cytokines tal como interleukin-2 y los interferones (alfa, beta, y la gamma) se han utilizado clínico en enfermos de cáncer.

Interleukin-2 (IL-2). Interleukin-2 (IL-2) es producido naturalmente en el cuerpo por las células de T después de la activación por el antígeno, pero él se puede también dar como droga (inmunoterapia). El uso clínico de IL-2 contrarresta el estado de la inmunodeficiencia causado por el tumor y los tratamientos convencionales. IL-2 no afecta directamente a las células cancerosas; bastante, sus efectos resultan de su capacidad de estimular reacciones inmunes en el cuerpo. Utilizado como inmunoterapia para el melanoma metastático (el 7 por ciento termina respuesta) y el cáncer del riñón (respuesta completa) del 9 por ciento, IL-2 puede mediar la regresión durable (es decir, prevenga la repetición) del cáncer (Rosenberg SA 2001). Sin embargo, un efecto secundario significativo de la terapia IL-2 es síndrome vascular del escape (Baluna R y otros 1997).

Los diversos horario interleukin-2 y combinaciones de dosificación con la alfa del interferón (IFN-alfa) se han probado en pacientes con el melanoma avanzado. Las tasas de respuesta divulgadas con IL-2 solo o conjuntamente con IFN-alfa varían a partir el 10 por ciento al 41 por ciento, con una proporción pequeña pero significativa de respuestas durables (Keilholz U y otros 2002a). la inmunoterapia de la Alto-dosis interleukin-2 es útil en pacientes con carcinoma renal metastático de la célula, e incluso en los pacientes de diálisis altamente seleccionados (Brusky JP y otros 2006; McDermott DF y otros 2005). IL-2 combinado con talidomida puede producir respuestas durables, activas en pacientes con el carcinoma renal metastático de la célula (Amato RJ y otros 2006).

El tratamiento de la piel y las metástasis de tejido blando del melanoma por inyección de IL-2 directamente en los tumores dieron lugar a respuesta completa en el 62,5 por ciento de los pacientes (la remisión más larga que dura 38 meses) y a respuesta parcial en el 21 por ciento de los pacientes (Radny P y otros 2003).

La inmunoterapia preoperativa con interleukin-2 en enfermos de cáncer pancreáticos alcanzó un efecto positivo sobre complicaciones postoperatorias y aumentó la supervivencia de dos años (el 33 por ciento en el grupo tratado comparado al 10 por ciento en el grupo de control) (Angelini C y otros 2006).

Interferón. Los interferones (IFNs) se producen naturalmente en el cuerpo en respuesta a infecciones virales, pero ellos se pueden también dar como droga (inmunoterapia). La alfa del interferón tiene propiedades inmunomoduladores, anti-angiogénicas, antiproliferativas, y antitumores (Iqbal Ahmed CM y otros 2003) contra la leucemia (CLL, CML, y ácido clorhídrico) (Bonifazi F y otros 2001; Guilhot F y otros 2004) y linfoma (Jonasch E y otros 2001), y, conjuntamente con otros agentes anticáncer, contra el cáncer de seno (Nicolini A y otros 2005). El interferón complementario alfa-2b de la alto-dosis es aprobado para todos los pacientes del melanoma con enfermedad intermedia y de alto riesgo, pero beneficia al solamente 20 por ciento al 30 por ciento de pacientes y su uso es limitado debido a su toxicidad (Tsao H y otros 2004). Un resultado favorable en pacientes con el melanoma de alto riesgo tratado con el interferón complementario alfa-2b aparece depender del desarrollo de la autoinmunidad durante o después del tratamiento (Gogas H y otros 2006). Las reacciones adversas a la terapia del interferón incluyen gripe-como síntomas de la fiebre, de frialdades, del cansancio, y de dolores del músculo.

Gene Therapy. La terapia génica del cáncer ha proporcionado resultados preliminares con ensayos clínicos de la fase I. En pacientes avanzados del cáncer de seno o del melanoma, la terapia génica con MetXia-P450 (un vector retroviral recombinante nuevo que codifica el tipo humano gen del citocromo P450 de 2B6) era segura, tolerada bien, y producida una respuesta antitumores, sugiriéndolo merece la evaluación clínica adicional (Braybrooke JP y otros 2005).

En pacientes del mesotelioma, la terapia génica con el vector adenoviral intrapleural (del anuncio) que codificaba la cinasa “gen de la timidina del virus del herpes simple del suicidio” (Ad.HSVtk/ganciclovir) era segura, tolerada bien, y dada lugar a respuestas durables a largo plazo en dos pacientes, que pudieron haber sido debido a la inducción de inmunorespuestas antitumores. Los investigadores presumen que los acercamientos que apuntan aumentar los efectos inmunes de la transferencia adenoviral del gen (es decir, con el uso de cytokines) pueden llevar a los números crecientes de respuestas terapéuticas en los cánceres pleurales de otra manera intratables (del pulmón) (Sterman DH y otros 2005).