Venta estupenda del análisis de sangre de Life Extension

Acetaminophen y toxicidad de NSAID

Mecanismos del Acetaminophen y de la toxicidad de NSAID

A pesar de semejanzas en actividad, las toxicidades potenciales del acetaminophen y NSAIDs se presentan de diversos mecanismos.

El Acetaminophen es tóxico al hígado y a los riñones sobre todo con su capacidad de abrumar los sistemas naturales de la desintoxicación del hígado (véase el protocolo metabólico de la desintoxicación de Life Extension para un comentario de este sistema) (Bessems 2001; Moyer 2011).

El hígado utiliza sistemas múltiples de la enzima para metabolizar acetaminophen; en las dosis bajas, estos sistemas pueden quitar exceso de acetaminophen del cuerpo. Sin embargo, si se aumenta la dosificación del acetaminophen, algunos de estos sistemas de la enzima pueden abrumarse.

Las enzimas de la CYP de la fase I convierte a la mayoría de acetaminophen primero en el N-acetilo-p-benzoquinoneimine tóxico del metabilito (NAPQI) (citocromo P450); y entonces conjugado con el glutatión usando la glutatión-S-transferasa de la enzima de la fase II (GST). Mientras que procede la desintoxicación del acetaminophen de este modo, el glutatión, un antioxidante celular ubicuo, eventual se agota (Moyer 2011), y NAPQI puede ser desintoxicado no más suficientemente (James 2003). Los niveles de levantamiento de NAPQI en el hígado causan daño extenso, incluyendo la peroxidación del lípido, la inactivación de proteínas celulares, y la interrupción del metabolismo de la DNA (Bessems 2001). Además, la pérdida de glutatión celular lleva al daño oxidativo creciente, a la incapacidad de mitocondrias de producir la energía celular (ATP), y a la muerte celular eventual (Hinson 2010). El resultado del acetaminophen excesivo es la toxicidad del hígado que, si está ida no tratado, puede llevar a la insuficiencia hepática (Buckley 2007). Semejantemente, la toxicidad se puede observar en los riñones y puede llevar a la insuficiencia renal aguda (Bessems 2001; Ozkaya 2010).

Toxicidad de NSAID. En contraste con la toxicidad del hígado de los diversos grados del acetaminophen, del objeto expuesto de NSAIDs de toxicidad gastrointestinal, cardiovascular, y del riñón.

Selectividad COX-1 y COX-2 de NSAID

Debe ser observado que incluso NSAIDs no selectivo tiene diversos grados de selectividad hacia las enzimas COX-1 y COX-2 (Fitzgerald 2001). Por ejemplo, el diclofenac, mientras que está considerado un NSAID no selectivo, puede inhibir COX-2 considerablemente más que COX-1; el naproxen inhibe COX-1 más fácilmente que COX-2 (Fitzgerald 2001). Estas diferencias pueden explicar parcialmente porqué diverso NSAIDs lleva diversos perfiles de riesgo cardiovasculares y gastrointestinales.

NSAIDs - inhibición COX-1 y toxicidad gastrointestinal. Cyclooxygenases y las prostaglandinas que forman también tienen papeles más allá de la inflamación. En el aparato gastrointestinal, las prostaglandinas de COX-1-derived funcionan para aumentar la producción de la capa gruesa del moco/del bicarbonato que cubre superficies gástricas y las protege contra el ácido de estómago (Vonkeman 2010). La inhibición de la actividad COX-1 por NSAIDs no selectivo (tal como aspirin o ibuprofen) da lugar a la degradación de la capa protectora del moco (Vonkeman 2010). Dañe a la guarnición de los resultados del estómago y del intestino delgado en los síntomas que se extienden de ardor de estómago relativamente de menor importancia, de náusea, y del dolor abdominal (que afecta a 15-40% de usuarios de NSAID) a la ulceración, a la perforación, y a sangrar peligrosos para la vida (que afecta a 1-2% de los usuarios crónicos) de NSAID (Vonkeman 2010).

NSAIDs - inhibición COX-2 y toxicidad cardiovascular. Mientras que la inhibición de COX-1 puede tener consecuencias gastrointestinales serias, la inhibición selectiva de COX-2 lleva riesgos cardiovasculares. Las plaquetas de sangre expresan una coagulación de la sangre, buque-restringiendo el tromboxano llamado compuesto A2 o TXA2, que son sintetizados por COX-1. Los vasos sanguíneos producen un compuesto de anti-coagulación llamado la prostaglandina I2 o PGI2. Durante lesión del vaso sanguíneo, los ratios relativos de TXA2 y PGI2 son controlados por las enzimas de $COX para equilibrar las acciones de oposición de la coagulación y del flujo de sangre. Los inhibidores específicos COX-2 (e.g., coxibs) reducen preferencial las cantidades de PGI2, inclinando el equilibrio hacia la trombosis (Vonkeman 2010). El riesgo creciente de ataque de la trombosis y del corazón observado en algunos estudios de los inhibidores COX-2 puede resultar de este mecanismo (Conaghan 2012). Los aumentos en la constricción del vaso sanguíneo por la inhibición COX-2 pueden también llevar a la hipertensión y a la insuficiencia renal consideradas en algunos estudios de no selectivo y de COX-2 NSAIDs selectivo (Conaghan 2012). Los inhibidores COX-2 pueden también empeorar el retiro de exceso del colesterol de las paredes del vaso sanguíneo, un proceso conocido como transporte reverso del colesterol (Reiss 2009). Por otra parte, los inhibidores COX-2 pueden causar los desequilibrios metabólicos que resultan adentro sobre la producción de dos cytokines, alfas del factor de necrosis de tumor (TNF-α) e interleukin tóxicos 1 beta (IL-1β) (Takahashi 1998; Jeng 1995).

NSAIDs - toxicidad del riñón. Un efecto secundario infravalorado del uso de NSAID es toxicidad del riñón. El uso a largo plazo de NSAIDs puede llevar a la filtración glomerular empeorada, a la necrosis tubular renal, y a la insuficiencia renal en última instancia crónica por la síntesis de interrupción de la prostaglandina, que puede empeorar el flujo de sangre renal (vertedero 2002). Esto es porque las prostaglandinas, que son bloqueadas por la inhibición de $COX, son importantes para la función apropiada del vaso sanguíneo dentro de los riñones (Ejaz 2004).

En un estudio que implicaba a más de 10.000 individuos mayores, el largo plazo, terapia de la alto-dosis NSAID fue asociado a un riesgo perceptiblemente creciente de progresión de la enfermedad de riñón crónica (Gooch 2007). Incluso en usuarios de NSAID con los riñones sanos, las irregularidades subclínicas en la función del riñón se observan a veces (Ejaz 2004). Otras consecuencias de la toxicidad del riñón relacionadas con el uso de NSAID incluyen la tensión arterial alta, retención de la sal y del agua, y los desequilibrios del electrólito (Ejaz 2004).

NSAIDs - disfunción mitocondrial y tensión oxidativa. Un efecto secundario infravalorado de NSAIDs es su contribución a la disfunción mitocondrial, de tal modo causando la formación de radicales libres altamente reactivos. Los radicales libres stropean daño tisular y pueden contribuir a la toxicidad asociada a NSAIDs (Sandoval-Acuña 2012; Patel 2012).

Las mitocondrias generan la energía para las células bajo la forma de trifosfato de adenosina (ATP). Un subproducto de este proceso metabólico intensivo es creación de radicales libres. Cuando están funcionando las mitocondrias normalmente, generan productos oxidativos mínimos y los sistemas de la defensa antioxidantes del cuerpo los mantienen control. Sin embargo, cuando las toxinas, en este caso NSAIDs y/o sus metabilitos, interfiera con la eficacia de este proceso, la cantidad de productos del radical libre generados puede aumentar considerablemente (van Leeuwen 2012; Watanabe 2011). Este mecanismo se ha asociado a la toxicidad gastrointestinal (Watanabe 2011) y del hígado NSAID-relacionada (Doi 2010; O'Connor 2003). NSAIDs también se ha mostrado para causar la tensión oxidativa vía un mecanismo de la mitocondria-independiente en el tejido vascular (Li 2008).

Dosis baja diaria (75-100mg) Aspirin: Ventajas de la salvación de vidas con riesgo manejable

Life Extension comenzó originalmente a recomendar la dosis baja aspirin para la prevención de eventos cardiovasculares en el principios de los 80. Esto fue basada sobre las pruebas de la reducción en el riesgo de ciertos eventos cardiovasculares tales como ataque del corazón y movimiento isquémico.

Hoy, el papel de la terapia baja diaria de aspirin de la dosis en la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares es bien sabido (Bartolucci 2011).

Sin embargo, hay otra ventaja emergente de esta droga del bajo costo – prevención de cáncer.

En un estudio de la señal publicado a principios de 2011 en The Lancet, los investigadores de la Universidad de Oxford encontraron que la terapia diaria de aspirin de la bajo-dosis reduce el riesgo total de muerte del cáncer por el 20% y el riesgo colorrectal de la muerte del cáncer por el casi 40%, probando especialmente eficaz en las poblaciones 55 y más viejo (Rothwell 2010). Posteriormente, las pruebas adicionales corroboraron estos hallazgos (molinos 2012).

Aspirin, como el otro NSAIDs, inhibe COX-2, que es una manera que combate el cáncer. Sin embargo, aspirin tiene varios otros mecanismos anticáncer. Inhibe la señalización con el camino nuclear de la kappa B (N-F-kB) del factor, que está implicado en la inflamación y la carcinogénesis (Dolcet 2005). Otros mecanismos anticáncer de aspirin incluyen la inhibición COX-1, la inhibición de la agregación de la plaqueta, y la inducción del apoptosis (Thun 2002; 2007 rígido; Örde Schr 2011).

Muchas decisiones importantes en medicina se basan sobre el estudio detallado del riesgo potencial contra la ventaja potencial de usar o no usando una droga o una terapia. Aspirin se asocia a la úlcera péptica y, menos comúnmente, al movimiento hemorrágico. Por estas razones, los individuos deben discutir los riesgos y las ventajas de la bajo-dosis aspirin con sus médicos de la atención sanitaria antes de iniciar un régimen de aspirin (Lanas 2011; Guez 2001del íde García Rodr; Derry 2000; De Berardis 2012). Además, se anima a ésos usando la bajo-dosis diaria aspirin que consideren las sugerencias en este protocolo para proteger contra el daño gastrointestinal relacionado con la inhibición COX-1.