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Extractos





















TIPO I DE LA DIABETES
(DIABETES JUVENIL)
(Página 6)


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Contenido

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libro El papeles relativa de la inhibición avanzada de la reductasa del glycation, de la oxidación y de la aldosa en el desarrollo de la nefropatía diabética experimental en la rata de Sprague-Dawley.
libro Reproducción y expresión del cDNA cytokine-inducible del synthase del óxido nítrico de los islotes de la rata de Langerhans.
libro Aminoguanidine no inhibe la fase inicial de retinopatía diabética experimental en ratas.
libro Neurotoxicidad de los productos finales avanzados del glycation durante movimiento focal y efectos neuroprotective del aminoguanidine.
libro La agmatina y el spermidine reducen la acumulación del colágeno en los riñones de los ratones diabéticos de db/db.
libro Mecanismo del glycosylation autooxidativo: identificación del glioxal y de la arabinosa como intermedios en la modificación autooxidativa de proteínas por la glucosa.
libro Síntesis del óxido nítrico y el efecto del aminoguanidine y de la NG-monometil-L-arginina sobre el inicio de la diabetes en la rata espontáneamente diabética del BB.
libro La farmacinética del aminoguanidine en pacientes de la enfermedad renal de la fase final en hemodialisis.
libro Efecto del aminoguanidine sobre la neurotransmisión óxido-mediada nítrica empeorada en músculo del anococcygeus de ratas diabéticas.
libro El Interleukin 1 beta induce la diabetes y la fiebre en ratas normales por el óxido nítrico vía la inducción de diversos synthases del óxido nítrico.
libro Revocación de la diabetes por la inyección intrapancreatic de los liposomas del aminoguanidine.
libro La reacción de methylglyoxal con aminoguanidine bajo condiciones fisiológicas y prevención del atascamiento methylglyoxal a las proteínas del plasma.
libro Los productos finales avanzados del glycation inducen esclerosis y albuminuria glomerulares en ratas normales.
libro Propiedades mecánicas activas y pasivas de arteriolas aisladas de ratas diabéticas STZ-inducidas. Efecto del tratamiento del aminoguanidine.
libro Los efectos del aminoguanidine sobre la insulina lanzan de los islotes pancreáticos.
libro la TNF-alfa y la IFN-gamma refuerzan los efectos perjudiciales de IL-1 beta sobre los islotes pancreáticos del ratón principalmente vía la generación de óxido nítrico.
libro La modificación de la lipoproteína de la baja densidad por los productos finales avanzados del glycation contribuye al dyslipidemia de la diabetes y de la escasez renal.
libro Química del análisis del fructosamine: la D-glucosona es el producto de la oxidación de compuestos de Amadori.
libro La creatina reduce la acumulación del colágeno en los riñones de los ratones diabéticos de db/db.
libro Aumente de 3 niveles del deoxyglucosone en plasma diabética de la rata. Del específico determinación in vivo del intermedio en la reacción avanzada del Maillard.
libro la L-arginina reduce la acumulación del colágeno del corazón en el ratón diabético de db/db.
libro Productos finales reactivos del glycosylation en uremia y el tratamiento diabéticos de la insuficiencia renal.
libro Cytokines suprime la función humana del islote con independencia de sus efectos sobre la generación del óxido nítrico.
libro Mejoramiento de lesiones cutáneas en ratas diabéticas streptozotocin-inducidas por aminoguanidine.
libro Glycation, glycoxidation, y interconexión del colágeno por la glucosa. Cinética, mecanismos, e inhibición de las últimas etapas de la reacción del Maillard.
libro Aminoguanidine inhibe el desarrollo de la retinopatía diabética acelerada en la rata hipertensa espontánea.
libro Aminoguanidine reduce la liquidación regional de la albúmina pero la excreción no urinaria de la albúmina en ratas streptozotocin-diabéticas.
libro Aminoguanidine, un inhibidor de la formación del óxido nítrico, no puede proteger contra el insulitis y la hiperglucemia inducidos por las inyecciones bajas múltiples del streptozotocin de la dosis en ratones.
libro Aminoguanidine: una droga propuesta para la profilaxis en diabetes inhibe la catalasa y genera el peróxido de hidrógeno in vitro.
libro Producción del óxido nítrico en islotes de ratones diabéticos nonobese: aminoguanidine-sensible y - etapas resistentes en el proceso diabético inmunológico.
libro Inhibición de la diferenciación matriz-inducida del hueso por los productos finales avanzados del glycation en ratas.


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El papeles relativa de la inhibición avanzada de la reductasa del glycation, de la oxidación y de la aldosa en el desarrollo de la nefropatía diabética experimental en la rata de Sprague-Dawley.

Soulis-Liparota T, tonelero YO, Dunlop M, Jerums G
Departamento de la medicina, universidad de Melbourne, Austin Hospital, Victoria, Australia.
Diabetologia (Alemania) abril de 1995, 38 (4) p387-94

El glycation avanzado es un mecanismo patógeno importante en el desarrollo de complicaciones diabéticas. Sin embargo, otros procesos bioquímicos, tales como el camino del poliol o la oxidación del lípido y de la proteína que pueden obrar recíprocamente con el glycation avanzado pueden también rendir fluorescencia del tejido y se pueden también implicar en la génesis de microangiopathy diabético. Aminoguanidine es un inhibidor del glycation avanzado, pero no se sabe si todos sus efectos son mediados por este mecanismo. El actual estudio explora las contribuciones relativas de la reductasa de la aldosa, tensión oxidativa y glycation avanzado en el desarrollo de la fluorescencia aórtica y renal y de la excreción urinaria de la albúmina en ratas del diabético del streptozotocin. Los grupos de estudio incluyeron ratas diabéticas no-diabéticas (control), del streptozotocin y las ratas diabéticas que recibían aminoguanidine, el hidroxitolueno y el probucol butilado los antioxidantes y el inhibidor de la reductasa de la aldosa, ponalrestat. Las medidas seriales del control glycaemic y de la excreción urinaria de la albúmina fueron realizadas cada 8 semanas. En 32 semanas, los animales fueron matados, los tejidos fueron quitados y el colágeno extraído para la medida de la fluorescencia. Las ratas diabéticas habían aumentado fluorescencia en aorta, glomérulos y túbulos renales. Aminoguanidine previno un aumento en fluorescencia en los tres sitios que sugerían que la fluorescencia relacionada con la diabetes del tejido sea predominante debido al glycation avanzado. Ponalrestat retrasó fluorescencia en aorta solamente y butiló fluorescencia atenuada hidroxitolueno en los sitios renales pero no en la aorta. Las ratas diabéticas habían aumentado niveles corticales renales del sorbitol. Ponalrestat normalizó niveles corticales renales del sorbitol pero el aminoguanidine no afectó a este parámetro. El único agente para disminuir sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico del plasma era butylatedhydroxytoluene. Las ratas diabéticas desarrollaron albuminuria durante el período de 32 semanas.



Reproducción y expresión del cDNA cytokine-inducible del synthase del óxido nítrico de los islotes de la rata de Langerhans.

Karlsen AE, Andersen HU, Vissing H, Larsen P.M., SJ vidente, Cuartero BG, Madsen OD, Petersen JS, SB de Mortensen, Mandrup-Poulsen T, y otros
Steno Diabetes Center, Gentofte, Dinamarca.
Diabetes el 1995 de julio; 44(7): 753-8

Un isoform inducible del synthase del óxido nítrico (NO) (iNOS) se induce específicamente en las beta-células del interleukin (IL) - islotes beta-expuestos de 1 rata, sugiriendo un papel de NO en la patogenesia del tipo diabetes de I. El objetivo de este estudio era reproducir y caracterizar el cDNA del iNOS de los islotes cytokine-expuestos. Ni NINGUNA producción ni la transcripción del iNOS se podía detectar en islotes de la rata o en las beta-células del insulinoma RIN-5AH de la rata cultivadas en ausencia de cytokines. La adición de solo beta IL-1 o conjuntamente con factor-alfa de la necrosis del tumor indujo concentración y una expresión dependiente del tiempo del gen del iNOS y no asoció NINGUNA producción (asnitrite medido) de los islotes y de las células de RIN. las transcripciones del iNOS fueron reproducidas por la reacción en cadena reversa de la transcriptase-polimerasa de los islotes de la rata y de las células cytokine-expuestos de RIN, y el análisis de la secuencia de la DNA reveló una identidad cercana 100% al cDNA recientemente publicado del iNOS reproducido de hepatocitos cytokine-expuestos de la rata y de células musculares lisas. El iNOS recombinante del islote de la rata fue expresado transitorio y estable en fibroblastos humanos del riñón 293, y la alta actividad enzimática fue inhibida por la adición del éster metílico de los análogos de la L-arginina, de la Omega-nitro-L-arginina de N y de aminoguanidine. La electroforesis bidimensional del gel reveló el iNOS recombinante como aseries de puntos con la masa molecular prevista de 131 kDa y de los valores del pi en el rango de 6,8 a 7,0. En conclusión, el IL-1 beta-indujo el iNOS reproducido y expresado de los islotes de la rata y de las células de RIN es codificado por la misma transcripción que el iNOS inducido en otros tipos de la célula.



Aminoguanidine no inhibe la fase inicial de retinopatía diabética experimental en ratas.

Hammes HP, Ali SS, Uhlmann M, Weiss A, Federlin K, Geisen K, Brownlee M
Tercer departamento médico, Justus-Liebig-universidad de Giessen, Alemania.
Diabetologia (Alemania) marzo de 1995, 38 (3) p269-73

Hemos mostrado previamente la esa administración a largo plazo del aminoguanidine, un inhibidor de la formación avanzada del producto del glycosylation, reducimos el grado de la retinopatía diabética experimental en la rata por el 85%. Para determinar si la retinopatía residual que se convirtió a pesar de aminoguanidine era atribuible a la formación avanzada del producto final del glycation, un estudio del tiempo-curso fue realizado en tres diversos grupos de ratas masculinas de Wistar: los controles no-diabéticos (NC), los controles streptozotocin-diabéticos (DC) y las ratas streptozotocin-diabéticas trataron con el ácido clorhídrico del aminoguanidine, 50 agua potable de mg/100 ml (D-AG). Los ojos fueron obtenidos en 24, 32, 44 y 56 semanas de la duración de la diabetes/del tratamiento y de la evaluación morfológica fueron hechas en preparaciones retinianas del resumen. En 56 semanas, el grueso retiniano de la membrana del sótano fue medido además. Después de 24 semanas de diabetes, el número de capilares acelulares fue elevado perceptiblemente en DC (44,6 +/- 5.7/mm2 del área retiniana, NC 19,6 +/- 4,9; p < 0,001) y aumentado continuamente en un cierto plazo (semanas DC56 87,4 +/- 15,1; p < 0,001 contra las semanas DC24). En cambio, los capilares acelulares en el D-AG aumentaron durante las primeras 24 semanas y después seguían siendo constantes para el resto del estudio (D-AG 24 semanas 35,7 +/- 5,18; p < 0,01 contra el NC 24 semanas y NS contra DC 24 semanas; D-AG 56 semanas 42,0 +/- 6,20; vsD-AG de p NS 24 semanas). (EXTRACTO TRUNCADO EN 250 PALABRAS)



Neurotoxicidad de los productos finales avanzados del glycation durante movimiento focal y efectos neuroprotective del aminoguanidine.

Zimmerman GA, Meistrell M 3ro, floración O, Cockroft kilómetro, Bianchi M, Risucci D, Broome J, granjero P, Cerami A, Vlassara H, y otros
Departamento de cirugía, hospital del norte de la universidad de la orilla, Manhasset, NY 11030, los E.E.U.U.
Proc Acad Sci los E.E.U.U. (Estados Unidos) 25 de abril de 1995 nacional, 92 (9) p3744-8

El infarto cerebral (movimiento) es una complicación potencialmente desastrosa de la diabetes mellitus, principalmente porque el grado de la pérdida cortical es mayor en pacientes diabéticos que en pacientes nondiabetic. La etiología de esta neurotoxicidad aumentada es mal entendida. Presumimos que los productos finales avanzados del glycation (edades), que se han implicado previamente en el desarrollo de otras complicaciones diabéticas, pudieron contribuir a la neurotoxicidad y al daño cerebral durante movimiento isquémico. Usando un modelo de la rata de la isquemia cerebral focal, mostramos que la albúmina Edad-modificada sistémico administrada del suero vacuno (AGE-BSA) aumentó perceptiblemente tamaño cerebral del infarto. Los efectos neurotoxic de la administración de AGE-BSA eran dosis y tiempo-relacionados y asociados con un aumento paradójico en flujo de sangre cerebral. Aminoguanidine, un inhibidor de la interconexión de la EDAD, volumen atenuado del infarto en animales Edad-tratados. Concluimos que las edades pueden contribuir a la severidad creciente del movimiento asociada a diabetes y a otras condiciones caracterizadas por la acumulación de la EDAD.



La agmatina y el spermidine reducen la acumulación del colágeno en los riñones de los ratones diabéticos de db/db.

Marx M, Trittenwein G, Aufricht C, Hoeger H, Lubec B
Departamento de la pediatría, universidad de Viena, Austria.
Nephron (Suiza) 1995, 69 (2) p155-8

En el actual estudio, probamos la hipótesis si la agmatina y el spermidine, metabilitos del metabolismo de la arginina, comparten las actividades farmacológicas de la arginina que reducen la acumulación del colágeno en el riñón diabético. Once ratones de db/db eran el spermidine de la agmatina administrada y de 12 ratones de db/db (50 mg/kg del peso corporal). Diez ratones de db/db no recibieron ningún tratamiento mientras que los controles negativos y 10 ratones de db/db fueron tratados con el aminoguanidine (peso corporal 50mg/kg) como controles positivos. El contenido reflector contento del colágeno del riñón de Oh-ProLine del riñón malo y la concentración mala de CML eran una solubilidad perceptiblemente más alta pero ácida del colágeno perceptiblemente más baja en el grupo no tratado que en los grupos tratados. Agmatina, aunque falte al grupo alfa-amino y el grupo carboxilo, y spermidine, aunque falte al grupo del guanidino, así todavía revelado la actividad de la arginina. Presumimos que la estructura fuertemente nucleofílica de los polyamines comunes a todos los compuestos activos puede bloquear los carbonyles reactivos.



Mecanismo del glycosylation autooxidativo: identificación del glioxal y de la arabinosa como intermedios en la modificación autooxidativa de proteínas por la glucosa.

Wells-Knecht KJ, Zyzak DV, Litchfield JE, SENIOR de Thorpe, Baynes JW
Departamento de química y bioquímica, universidad de Carolina del Sur, Columbia 29208.
Bioquímica (Estados Unidos) 21 de marzo de 1995, 34 (11) p3702-9

Glycation y las reacciones de la oxidación contribuyen a la modificación de la proteína en el envejecimiento y la diabetes. La formación de azúcares del dicarbonil durante la autoxidación de la glucosa es el primer paso hipotético en el glycosylation autooxidativo y el bronceado subsiguiente de proteínas al lado de glucosa [Wolff, S.P., y decano, 1987) bioquímicas del R.T. (. J. 245, 243-250]. Para identificar los azúcares del dicarbonil formados durante la autoxidación de la glucosa bajo condiciones fisiológicas, la glucosa fue incubada en el almacenador intermediario de fosfato (pH 7,4) en 37 grados de C debajo del aire (condiciones oxidativas) o del nitrógeno con los queladores del metal de transición (condiciones antioxidantes). Los compuestos del dicarbonil eran analizados espectrofotométrico y por la CLAR después de la reacción con el reactivo de Girard-T. Los carbohidratos eran analizados por la cromatología gaseosa-espectrometría de masa. Las concentraciones del azúcar y de la arabinosa del dicarbonil aumentaron con tiempo y la concentración de la glucosa en las incubaciones conducidas bajo condiciones oxidativas; solamente las cantidades de rastro de estos productos fueron detectadas en la glucosa incubada bajo condiciones antioxidantes. El análisis de la CLAR de aducciones formó con Girard-T QUe el reactivo indicó que el glioxal era el único azúcar del alfa-dicarbonil formado en la autoxidación de la glucosa. El glioxal y la arabinosa explicaron > o el = 50% de la glucosa perdida durante una incubación de 21 días. Ni la glucosona ni su producto de la degradación, ribulose, era perceptible. La reacción del glioxal con ARNasa rindió el producto del glycoxidation, lisina (carboximetil) épsilon de N, mientras que la arabinosa es una fuente de pentosidine. Nuestros resultados implican glioxal y la arabinosa como intermedios en el bronceado y la reticulación de proteínas por la glucosa bajo condiciones oxidativas. También proporcionan un mecanismo por el cual los antioxidantes y los reactivo de la interceptación del dicarbonil, tales como aminoguanidine, limiten reacciones del glycoxidation y apoyen la evaluación adicional de estos tipos de compuestos para la inhibición de la modificación y de la reticulación químicas de proteínas durante el envejecimiento y la diabetes.



Síntesis del óxido nítrico y el efecto del aminoguanidine y de la NG-monometil-L-arginina sobre el inicio de la diabetes en la rata espontáneamente diabética del BB.

Wu G
Departamento de ciencia animal, Tejas A&M University, College Station TX 77843-2471
Diabetes (Estados Unidos) marzo de 1995, 44 (3) p360-4

La síntesis del óxido nítrico (NO) y el efecto del aminoguanidine (AG) y de la NG-monometil-L-arginina (NMMA) (inhibidores de NINGÚN synthase) sobre el inicio de la diabetes fueron estudiados en la rata espontáneamente diabética del BB. Para no medir in vivo NINGUNA producción, 20 ratas diabetes-propensas de un día del BB del varón 50 (BBdp) y las ratas no-diabetes-propensas de edad comparable del BB (BBN) fueron colocadas individualmente en jaulas del metabolismo. Los animales tenían acceso libre a una dieta semipurificada caseína-basada y a un agua desionizada y doble destilado. La excreción de la orina fue recogida cada otro día por 70 días, y la excreción urinaria del nitrato fue medida como índice in vivo de NINGUNA síntesis. La excreción urinaria del nitrato fue aumentada por 150-200% en las ratas de BBdp 4-6 días antes del inicio de la diabetes, comparado con las ratas envejecer-hechas juego del BBN. No había diferencia en la excreción urinaria del nitrato entre las ratas del BBN y esas ratas de BBdp que no desarrollaron la diabetes por la edad de hasta 120 días. Para determinar un papel de NO en el desarrollo de la diabetes espontánea, 40 ratas masculinas de un día de BBdp (30 ratas por grupo) recibió inyecciones subcutáneas diarias de NMMA (sal) del acetato (peso del cuerpo de 5 mg/kg) o cantidades iguales de acetato (control) o de la administración oral de AG (0 o 3 g/l de agua potable) por 80 días. NMMA y el AG retrasaron el inicio de la diabetes en las ratas de BBdp por 13-15 días sin la alteración del índice de incidencia de la diabetes.



La farmacinética del aminoguanidine en pacientes de la enfermedad renal de la fase final en hemodialisis.

Foote EF, mirada ZM, Giles P, Keane WF, CE de Halstenson
Departamento de medicina, centro médico del condado de Hennepin, Minneapolis, manganeso 55404.
J riñón SID (Estados Unidos) marzo de 1995, 25 (3) p420-5

Aminoguanidine es un agente de investigación que puede reducirse o previene muchas complicaciones relacionadas con la diabetes. Puesto que la eliminación del aminoguanidine es dependiente en la función renal, su farmacinética fue investigada en ocho pacientes crónicos de la insuficiencia renal mantenidos en hemodialisis. Cada paciente recibió el magnesio 300 del clorhidrato del aminoguanidine durante un período interdialytic e intradialytic. Durante el período interdialytic, la concentración máxima del aminoguanidine (Cmax) y la hora de alcanzar Cmax eran 4,5 micrograms/mL y 1,5 horas, respectivamente. El hallife terminal de la eliminación en estos pacientes fue prolongado (37,9 horas). La liquidación renal era 2,1 mL/min. Solamente 8,7% de la dosis administrada fueron recuperados sin cambiar en la orina, que se reduce marcado de qué se recupera en orina en temas con la función renal normal. Había una correlación positiva entre la liquidación renal del aminoguanidine y la función renal residual de los pacientes (P < 0,05). Durante hemodialisis, el hallife del aminoguanidine fue acortado a 3,9 horas. La liquidación de la hemodialisis del aminoguanidine era 203,6 mL/min. Después del cese de la hemodialisis, un rebote significativo en las concentraciones del aminoguanidine del plasma (medio, el 39%) fue observado. Así, la dosis del clorhidrato del aminoguanidine necesitará ser reducida perceptiblemente en pacientes con enfermedad renal de la fase final. Dado la farmacinética interdialytic e intradialytic del aminoguanidine, el semanario de tres veces que dosifica después de cada sesión de la hemodialisis se sugiere.



Efecto del aminoguanidine sobre la neurotransmisión óxido-mediada nítrica empeorada en músculo del anococcygeus de ratas diabéticas.

Manera KJ, Reid JJ
Departamento de la farmacología, universidad de Melbourne, Parkville, Victoria, Australia.
Neurofarmacología (Inglaterra) noviembre de 1994, 33 (11) p1315-22

La contribución de la formación avanzada del producto final del glycation (EDAD) a las alteraciones en la neurotransmisión nitrergic causada por la diabetes streptozotocin-inducida de ocho semanas se ha examinado en el músculo del anococcygeus de la rata. Respuestas del relajante al estímulo nitrergic del nervio (0.5-5 herzios, sectrain 10), al óxido nítrico (NO; 0.1-3 microM), al NINGÚN donante, nitroprusiato del sodio (SNP; 5-500 el nanómetro), y al análogo célula-permeable del monofosfato cíclico de la guanosina (cGMP), el bromo-cGMP 8 (el microM 15 y 30), era perceptiblemente más pequeño en músculos de ratas diabéticas que de ratas del control. El tratamiento previo con el hemisulphate del aminoguanidine (1 agua potable del miligramo) para inhibir la formación de la EDAD, no alteró las respuestas del relajante al estímulo nitrergic del nervio, NINGÚN o SNP en tejidos de ratas del control, o las respuestas a NINGÚN o SNP en tejidos de ratas diabéticas, no obstante las relajaciones al estímulo nitrergic del nervio fueron reducidas más a fondo en tejidos de ratas diabéticas. En anococcygeus muscles de animales no tratados, una exposición de 20 minutos al aminoguanidine (1 milímetro) in vitro no tenía ningún efecto sobre relajaciones al estímulo nitrergic del nervio. Los resultados sugieren que la diabetes empeore la transmisión nitrergic en el anococcygeus de la rata por lo menos en parte con alteraciones en el camino de la cGMP-relajación. La neurotransmisión empeorada no aparece ser relacionada con la formación de edades.



El Interleukin 1 beta induce la diabetes y la fiebre en ratas normales por el óxido nítrico vía la inducción de diversos synthases del óxido nítrico.

Reimers JI, Bjerre U, Mandrup-Poulsen T, Nerup J
Steno Diabetes Center, Gentofte, Dinamarca.
Cytokine (Estados Unidos) septiembre de 1994, 6 (5) p512-20

Las pruebas ines vitro sustanciales sugieren que el óxido nítrico pueda ser un mediador importante del interleukin 1 (IL-1) inhibición y destrucción pancreáticas inducidas de la beta-célula en los eventos iniciales que llevan a la diabetes insulina-dependiente mellitus. Usando el éster metílico de la NG-nitro-L-arginina, un inhibidor del cytokine de las formas inducibles constitutivas y de synthase del óxido nítrico, andaminoguanidine, un inhibidor preferencial de la forma inducible de synthase del óxido nítrico, investigamos el impacto de inhibir la producción del óxido nítrico en comida-toma, peso corporal y temperatura, glucosa en sangre, insulina del plasma, glucagón, corticosterone y leucocito y las diferencial-cuentas en las ratas normales inyectadas una vez diariamente por 5 días con el interleukin 1 beta (IL-1 beta) (0,8 microgramas/rata = 4,0 micrograms/kg). La inhibición de las formas constitutivas e inducibles de synthase del óxido nítrico previno fiebre, hiperglicemia, hypoinsulinemia, y hyperglucagonemia beta-inducidos IL-1, y previno parcialmente linfopenia y neutrophilia, pero no tenía ningún efecto sobre anorexia beta-inducida IL-1 y cambios en corticosterone del plasma. La inhibición preferencial de la forma inducible de synthase del óxido nítrico usando dos inyecciones diarias de 5 mg/rat del aminoguanidine previno hiperglicemia y hypoinsulinaemia beta-inducidos IL-1, y redujo levemente la pirogenicidad de IL-1 en 3 días de 5. Dosis más altas del aminoguanidine (100 mg/rat) previnieron linfopenia y neutrophilia. Concluimos que el óxido nítrico producido por la forma inducible de synthase del óxido nítrico, media la inhibición beta-inducida IL-1 del lanzamiento de la insulina y que el efecto de IL-1 beta sobre temperatura, las alfa-células pancreáticas, y las cuentas diferenciadas del leucocito parezca ser mediado por el óxido nítrico producido por la forma constitutiva de synthase del óxido nítrico.



Revocación de la diabetes por la inyección intrapancreatic de los liposomas del aminoguanidine.

Ricordi C, Behboo R, Klibanov A, Singal A, Huang L
Universidad del instituto del trasplante de Pittsburgh, Pennsylvania.
Trasplante Proc (Estados Unidos) diciembre de 1994, 26 (6) p3479

No extracto.



La reacción de methylglyoxal con aminoguanidine bajo condiciones fisiológicas y prevención del atascamiento methylglyoxal a las proteínas del plasma.

Lo TW, Selwood T, Thornalley PJ
Departamento de la química y de la química biológica, universidad de Essex, Colchester, Reino Unido
Bioquímica Pharmacol (Inglaterra) 16 de noviembre de 1994, 48 (10) p1865-70

La formación creciente de methylglyoxal en la diabetes clínica mellitus y de metabolismo por el sistema del glyoxalase se ha ligado al desarrollo de complicaciones clínicas de la diabetes: retinopatía, neuropatía y nefropatía. Aminoguanidine se ha propuesto como agente profiláctico para la terapia preventiva de complicaciones diabéticas. Methylglyoxal reaccionó con aminoguanidine bajo condiciones fisiológicas para formar dos isomerictriazines, 3 amino-5-methyl-1,2,4-triazine y 3 amino-6-methyl-1,2,4-triazine. La segunda tarifa mala de la orden constante para la reacción de methylglyoxal con aminoguanidine, kMG.AG = 0,39 +/- 0,06 M-1 sec-1 en pH 7,4 y 37degrees. Bajo estas condiciones, no se detectó ningún bisguanylhydrazone methylglyoxal. Aminoguanidine previno la modificación irreversible de la proteína humana del plasma por una concentración fisiológica de methylglyoxal (1microM); el valor inhibitorio mediano de la concentración IC50 del aminoguanidine era el microM 203 +/- 16 (N = 28). El barrido de methylglyoxal por aminoguanidine puede contribuir a los efectos beneficiosos del aminoguanidine en la prevención de la patogenesia vascular en diabetes.



Los productos finales avanzados del glycation inducen esclerosis y albuminuria glomerulares en ratas normales.

Vlassara H, huelguista LJ, Teichberg S, Fuh H, Li YM, Steffes M
Instituto de Picower para la investigación médica, Manhasset, NY 11030.
Proc Acad Sci los E.E.U.U. (Estados Unidos) 22 de noviembre de 1994 nacional, 91 (24) p11704-8

Los niveles del tejido avanzaron los productos finales del glycation (edades) que ese resultado de la modificación espontánea de proteínas por la glucosa ocurre en diabetes y el envejecimiento. Para dirigir el papel patógeno potencial de edades en el glomerulosclerosis de la diabetes o el nephrosclerosis del envejecimiento, las dosis de la albúmina Edad-modificada de la rata (magnesio 25 por el kilogramo por el día, i.v.) suficiente elevar niveles de circulación de la EDAD a la gama de suero diabético fueron administradas diariamente a las ratas sanas solamente o conjuntamente con la EDAD inhiba el oraminoguanidine. Después de 5 meses, el contenido de la EDAD de tejidos renales en ratas Edad-tratadas subió hasta los controles antedichos del 50% (P < 0,025), mientras que el suero contuvo 2,8 mayores niveles de la EDAD del doblez (P < 0,025). La luz y electronmicroscopy de riñones de ratas Edad-tratadas revelaron un aumento más de 50% en el volumen glomerular comparado a los controles (P < 0,001), al ácido periódico significativo/a los depósitos reactivo-positivos de Schiff, a la membrana del sótano que ensanchaba, y al aumento extracelular mesangial de la matriz e indicaron el glomerulosclerosis significativo comparado a no tratado (P < 0,002) o albúmina-trataron controles (P < 0,002). Estos cambios fueron asociados a la pérdida significativa de proteína (P < 0,005) y la albúmina (P < 0,002) en la orina de ratas Edad-tratadas comparó a los controles. Cotreatment con aminoguanidine limitó marcado los defectos estructurales y funcionales. Estos in vivo datos demuestran que las edades influencian la estructura glomerular y la función de una forma que llevan al glomerulosclerosis. Los efectos son específicos a la edad, como son mejorados por un inhibidor farmacológico de la EDAD, aminoguanidine.



Propiedades mecánicas activas y pasivas de arteriolas aisladas de ratas diabéticas STZ-inducidas. Efecto del tratamiento del aminoguanidine.

Colina mA, Ege EA
Departamento de fisiología, Virginia Medical School del este, Norfolk 23501.
Diabetes (Estados Unidos) diciembre de 1994, 43 (12) p1450-6

Los estudios fueron realizados para examinar el efecto de la diabetes experimental (duración de las semanas 4-6) sobre las propiedades miógenas elásticos y activas pasivas de las arteriolas aisladas del músculo esquelético. Los estudios fueron conducidos en el streptozotocin no tratado (60 mg/kg) - las ratas diabéticas inducidas y en ratas similares trató diariamente con cualquier ormethylguanidine de la amino-guanidina (25 mg/kg) (25 mg/kg). Las arteriolas de primer orden del músculo del cremáster fueron aisladas, cannulated, y presurizadas en ausencia de flujo intramural. La microscopia video fue utilizada para determinar relaciones entre el diámetro arteriolar y la presión intramural en (o mmol/lCa (2+) - 2 mmol/l EGTA superfusated) los tes activos y pasivos. Las medidas fueron utilizadas para calcular respuestas miógenas activas, distensibility arteriolar, y relaciones de la tensión-deformación. Bajo condiciones pasivas, las arteriolas de animales diabéticos no tratados aparecían ser más tiesas y menos extensibles comparadas con las arteriolas similares de animales de control. Bajo condiciones activas, es decir, en presencia de Ca2+ extracelular, las arteriolas del grupo diabético no tratado mostrado empeoraron reactividad miógena según lo evidenciado por (P < 0,001) una reducción significativa en la cuesta negativa de la relación del presión-diámetro sobre una gama fisiológica de presiones intramurales. El tratamiento crónico con aminoguanidine previno los cambios diabetes-inducidos en las propiedades activas y pasivas de las arteriolas aisladas mientras que el tratamiento con methylguanidine aparecía ineficaz. Respuestas vasodilatadoras a la acetilcolina tópico aplicada (10 (- 8) a 5 a x 10 (- 6) mol/l) fueron empeorados perceptiblemente en animales diabéticos con independencia del tratamiento con aminoguanidine. Los datos indican que la diabetes experimental está asociada a un distensibility pasivo disminuido, o atiesándose, de las arteriolas del músculo esquelético que, además, pueden contribuir a las respuestas miógenas activas empeoradas.



Los efectos del aminoguanidine sobre la insulina lanzan de los islotes pancreáticos.

Tasaka Y, Nakaya F, Matsumoto H, Omori Y
La universidad médica de las mujeres de Tokio, centro de la diabetes, Japón.
Endocr J (Inglaterra) junio de 1994, 41 (3) p309-13

Aminoguanidine (AG) es un agente terapéutico potencial para prevenir la generación de productos finales avanzados del glycation en la diabetes mellitus. En este estudio, el efecto del AG sobre la secreción de la insulina fue investigado en islotes pancreáticos de la rata in vitro. Los islotes aséptico fueron aislados y cultivados en el medio de cultivo del tejido 199 para 48 h con o sin el AG. Después de la cultura, los lotes de 10 islotes fueron incubados en el almacenador intermediario del bicarbonato del Krebs-campanero que contenía 3,3 milímetros o 16,7 milímetros de glucosa. Los islotes expuestos previamente 0,18 milímetros AG o 0,45 milímetros AG mostraron la liberación similar de la insulina a los islotes del control en una concentración de la glucosa de 16,7 milímetros, pero la liberación glucosa-estimulada alto de la insulina fue inhibida en los islotes expuestos a 1,8 milímetros. En el experimento del perifusion, el lanzamiento de la insulina causado por 16,7 milímetros de glucosa de los islotes expuestos previamente 1,8 milímetros AG no era perceptiblemente diferente del de los islotes del control. Sin embargo, cultura de los islotes con concentraciones más altas del AG, 4,55 milímetros y 9,1 milímetros, lanzamiento glucosa-estimulado perceptiblemente inhibido de la insulina (< 0,02 y 0,002, respectivamente). Estos resultados sugieren que el AG en las altas concentraciones empeore respuesta pancreática del linfocito B a una alta concentración de glucosa.



la TNF-alfa y la IFN-gamma refuerzan los efectos perjudiciales de IL-1 beta sobre los islotes pancreáticos del ratón principalmente vía la generación de óxido nítrico.

Cetkovic-Cvrlje M, Eizirik DL
Departamento de biología celular médica, universidad de Uppsala, Suecia.
Cytokine (Estados Unidos) julio de 1994, 6 (4) p399-406

Cytokines puede ser mediadores importantes del daño de la beta-célula en la diabetes insulina-dependiente temprana mellitus. Para caracterizar más lejos los mecanismos de la acción de cytokines en las células insulina-que producían, los islotes pancreáticos del ratón fueron expuestos para 48 h a IL-1 beta, IFN-gamma o TNF-alfa, solamente o en combinaciones. Los tres cytokines indujeron la producción del óxido nítrico del islote (NO), un efecto más marcado cuando los islotes fueron expuestos a los tres cytokines juntos. Paralelamente a NINGUNA producción, IL-1 beta+IFN-gamma+TNF-alpha empeoró la función del islote, según lo juzgado por el contenido disminuido de la DNA y de la insulina del islote, el metabolismo disminuido de la glucosa y el lanzamiento glucosa-inducido disminuido de la insulina. Aminoguanidine, un inhibidor de NINGUNA producción, previno todos los efectos represivos arriba descritos de los cytokines, con la excepción del agotamiento en contenido de la insulina del islote. Paralelamente los experimentos, insulina-produciendo las células de RIN fueron expuestos para 6 h a los mismos cytokines. IL-1 beta y la TNF-alfa, pero no la IFN-gamma, no indujeron NINGUNA producción y expresión de la codificación del mRNA para la forma inducible de la enzima NINGÚN synthase (iNOS). Estos efectos eran los más pronunciados cuando las combinaciones de IL-1 beta+IFN-gamma o de IL-1 beta+IFN-gamma+TNF-alpha fueron utilizadas. En conjunto, los datos sugieren que las combinaciones de cytokines induzcan cantidades más altas de NINGUNA generación por los islotes pancreáticos del ratón que cada uno de los cytokines aislada. Una fuente importante de islote NINGUNA producción es probablemente las beta-células, según lo señalado por los datos obtenidos con una variedad de células del insulinoma. La mayor parte de los efectos perjudiciales de los cytokines de los islotes del ratón son prevenidos no bloqueando NINGUNA producción, sugiriendo que NINGÚN es el mediador principal del daño cytokine-inducido de la beta-célula.



La modificación de la lipoproteína de la baja densidad por los productos finales avanzados del glycation contribuye al dyslipidemia de la diabetes y de la escasez renal.

Bucala R, Makita Z, Vega G, Grundy S, Koschinsky T, Cerami A, Vlassara H
Instituto de Picower para la investigación médica, Manhasset, NY 11030.
Proc Acad Sci los E.E.U.U. (Estados Unidos) 27 de septiembre de 1994 nacional, 91 (20) p9441-5

La ateroesclerosis se convierte rápidamente en pacientes con diabetes o la escasez renal. Los perfiles de la lipoproteína del plasma son con frecuencia anormales en estas condiciones y reflejan una elevación en el nivel de la apoproteína B (ApoB) - contener la lipoproteína de la densidad muy baja de los componentes (VLDL) y la lipoproteína de la baja densidad (LDL). Los niveles de los productos finales avanzados de circulación del glycation (edades) también ocurren en la enfermedad renal de la diabetes y de la fase final (ESRD). Estos productos se presentan de los productos glucosa-derivados de Amadori e incluyen los péptidos Edad-modificados (Edad-péptidos) que resultan del catabolismo de las proteínas Edad-modificadas del tejido. los Edad-péptidos se han mostrado a los grupos aminados de la proteína de la reticulación y acumular en plasma como consecuencia de la escasez renal. Para dirigir los mecanismos potenciales para el dyslipidemia de la diabetes y de ESRD, investigamos la posibilidad que las edades de circulación reaccionan directamente con las lipoproteínas del plasma para prevenir su reconocimiento por los receptores del tejido LDL. ELISA específico a la edad mostró creciente perceptiblemente llano de LDL Edad-modificado en el plasma del diabético o de los pacientes de ESRD comparados con controles normales. AGE-LDL formó fácilmente in vitro cuando LDL nativo fue incubado con o los Edad-péptidos sintéticos o los Edad-péptidos aislaron directamente de plasma paciente. LDL que había sido modificado por los Edad-péptidos in vitro al mismo nivel de modificación que presentan en el plasma de diabéticos con la escasez renal exhibida empeoró marcado cinética de la liquidación cuando estaba inyectado en los ratones transgénicos que expresaban el receptor humano de LDL. Estos datos indican que la modificación de la EDAD empeora perceptiblemente mecanismos LDL-receptor-mediados de la liquidación y puede contribuir elevó niveles de LDL en pacientes con diabetes o la escasez renal. Esta hipótesis fue apoyada más a fondo por la observación que la administración del aminoguanidine avanzado del inhibidor del glycation a los pacientes diabéticos disminuyó niveles de circulación de LDL por el 28%.



Química del análisis del fructosamine: la D-glucosona es el producto de la oxidación de compuestos de Amadori.

JR del panadero, Zyzak DV, SENIOR de Thorpe, Baynes JW
Departamento de bioquímica clínica, hospital del carril verde, Auckland, Nueva Zelanda.
Clin Chem (Estados Unidos) octubre de 1994, 40 (10) p1950-5

La química del análisis del fructosamine fue estudiada usando el compuesto de Amadori, épsilon-fructosa-lisina del alfa-formilo-n de N (fFL), un análogo de los residuos glycated de la lisina en proteína. Previamente (Clin Chem 1993; 39:2460-5), divulgamos que la lisina libre fue formada de fFL en la producción del 70% durante la incubación con el tetrazolium alcalino del nitroblue (NBT) bajo condiciones usadas rutinario para el análisis del fructosamine (almacenador intermediario del carbonato sódico, pH10. 35 en 37 grados de C). Aquí, mostramos que la D-glucosona es el producto primario de la oxidación del carbohidrato formado de los compuestos de Amadori en el análisis del fructosamine. La glucosona, que se descompone bajo condiciones alcalinas del análisis con un hallife < del minuto 30, alcanza una concentración máxima del aproximadamente 50% de la concentración inicial del fFL después del minuto 10 de incubación. Como fFL, la glucosona reduce NBT al tinte monoformazan púrpura, pero su descomposición no es acelerada por la presencia de NBT. El reactivo de la dicarbonil-interceptación, aminoguanidine, inhibe el análisis del fructosamine por el aproximadamente 25% cuando el fFL es el substrato, pero por casi 100% con glucosona como substrato. Los estudios con las muestras del suero de diabéticos y el nondiabetics indican que la formación de la glucosona no tiene un efecto significativo sobre la utilidad clínica del análisis del fructosamine; sin embargo, las correcciones para la formación de la glucosona pueden ser requeridas cuando el análisis se utiliza para estimar el grado del glycation de proteínas.



La creatina reduce la acumulación del colágeno en los riñones de los ratones diabéticos de db/db.

Lubec B, Aufricht C, Herkner K, Hoeger H, Adamiker D, Gialamas H, colmillo-Kircher S, Lubec G
Departamento de la pediatría, universidad de Viena, Austria.
Nephron (Suiza) 1994, 67 (2) p214-7

En el actual estudio, probamos la hipótesis si la creatina, un metabilito del metabolismo de la arginina, partes las actividades farmacológicas de la arginina que reducían la acumulación del colágeno en el riñón diabético. Diez ratones de db/db fueron dados, por 3 meses, una solución que contenía una dosificación diaria de la creatina de 50 mg/kg del peso corporal. Once ratones de db/db servidos como controles. En el final del período de tres meses del estudio, la concentración mala de N-carboxymethyllysine en el grupo no tratado era perceptiblemente más alta que en el grupo tratado (0,163 +/- 0,18 contra 0,096 +/- 0,017 hidroxiprolinas de nmol/mumol, p < 0,001). La acumulación del colágeno era también perceptiblemente más alta en el no tratado que en el grupo tratado (2,21 +/- 0,24 contra 1,68 +/- 0,22 pesos del riñón del magnesio del mumol hydroxyproline/100, p < 0,001). Concluimos que la creatina llevó a una reducción significativa en el tipo acumulación del colágeno de IV que se asemejaba a la acción de la arginina o del aminoguanidine. Sugerimos que el grupo del guanidino común a ambos compuestos pueda bloquear los carbonyles reactivos.



Aumente de 3 niveles del deoxyglucosone en plasma diabética de la rata. Del específico determinación in vivo del intermedio en la reacción avanzada del Maillard.

Yamada H, Miyata S, Igaki N, Yatabe H, Miyauchi Y, Ohara T, Sakai M, Shoda H, Oimomi M, Kasuga M
Segundo departamento de la medicina interna, Kobe University School de la medicina, Japón.
J Biol Chem (Estados Unidos) 12 de agosto de 1994, 269 (32) p20275-80

Un análisis específico del deoxyglucosone 3 (3-DG) fue desarrollado en nuestro laboratorio para ayudar a aclarar la relación entre la reacción avanzada del Maillard y las complicaciones diabéticas. 3-DG se conoce como un intermedio altamente reactivo de la reacción in vitro y precursor de los productos finales avanzados del glycosylation tales como pyrraline y pentosidine, que se han detectado previamente in vivo. 3-DG fue convertido a un compuesto estable, 2 (2,3,4-trihydroxybutyl) - la quinoxalina benzo [g], reaccionando con el diaminonaphthalene 2,3. Puesto que el derivado tenía un espectro ULTRAVIOLETA característico, era resuelto en 268 nanómetro por cromatografía líquida del alto rendimiento. Este método era bastante sensible detectar 10 ng/ml (61.7nM) de 3-DG in vitro. Una modificación leve a este método permitió en el vivodetection de pequeñas cantidades de 3-DG. Los niveles libres 3-DG del plasma eran perceptiblemente más altos en las ratas diabéticas streptozotocin-inducidas comparadas con los controles (918 +/- 134 nanómetro contra 379 +/- 69 nanómetro, p < 0,001) y fueron suprimidos con la administración del aminoguanidine, un inhibidor de la reacción del Maillard. Los niveles del pyrraline del plasma en las ratas diabéticas también crecientes paralelamente a los niveles elevados 3-DG pero marginal fueron suprimidos solamente por la administración del aminoguanidine. Nuestros resultados indican que 3-DG ispresent in vivo en condiciones normales y que su nivel aumenta temas indiabetic. La determinación de 3-DG representa una buena herramienta para predecir el desarrollo y la progresión de complicaciones diabéticas y para evaluar la eficacia de inhibidores a la reacción del Maillard.



la L-arginina reduce la acumulación del colágeno del corazón en el ratón diabético de db/db.

Khaidar A, Marx M, Lubec B, Lubec G
Departamento de la pediatría, universidad de Viena, Austria.
Circulación (Estados Unidos) julio de 1994, 90 (1) p479-83

FONDO: Presentes diabéticos de la cardiomiopatía con la acumulación significativa del colágeno; la solubilidad disminuida, la interconexión anormal glucosa-mediada creciente, la interconexión del radical libre, o la transcripción creciente glucosa-inducida del colágeno se incrimina. En un estudio anterior, nosotros acumulación del reducedcollagen en los riñones de ratones diabéticos por el tratamiento con la arginina oral. Esta observación nos llevó a examinar el efecto de la fibrosis oncardial de la arginina.

MÉTODOS Y RESULTADOS: Veintinueve ratones spontaneouslydiabetic de db/db fueron utilizados en los experimentos. Dieciséis fueron dados la L-arginina (base libre, en agua del grifo, peso del cuerpo de 50 mg/kg por día) por 4 meses. En el theend del experimento, determinamos el contenido total del colágeno del tejido ventricular total, de la solubilidad ácida, del carboxymethyllysine, de la O-tirosina, del glutatión, de la glucosa en sangre, y del fructosamine como parámetros para el control glycemic. El nivel del colágeno del corazón (P = .0001) fue reducido perceptiblemente en el grupo experimental (medio, 0,24 +/- 0,05) comparado con hidroxiprolinas del mumol del grupo de control 0,10 (medio, 0,49 las +/- por tejido del corazón del magnesio 100). Significantly more colágeno se podría enjuagar de muestras del corazón del grupo experimental (P = .02). Carboxymethyllysine y la O-tirosina no diferenciaron cuando estaba relacionado con el peso del corazón. El nivel del glutatión era perceptiblemente más alto en el grupo no tratado (P = .003). Los parámetros del control glycemic no diferenciaron entre los grupos.

CONCLUSIONES: Nuestros hallazgos indican claramente que la L-arginina redujo el colágeno total del corazón y aumentó la solubilidad ácida del colágeno del corazón. Ambos hallazgos son compatibles con la hipótesis de la interconexión. Los datos para el carboxymethyllysine, la O-tirosina, y el glutatión eliminarían la hipótesis del glycoxidation y, por lo tanto, la interconexión del radical libre. El mecanismo postulado de la acción es más probable el bloqueo de las funciones reactivas del carbonyl por la L-arginina en actividad amino de la guanidina del analogyto. Las correlaciones del colágeno con control glycemic, sin embargo, señalan a una asociación de la glucosa con metabolismo del colágeno, un fenómeno documentado en cultivos celulares en el nivel transcriptivo.



Productos finales reactivos del glycosylation en uremia y el tratamiento diabéticos de la insuficiencia renal.

Makita Z, Bucala R, Rayfield EJ, Friedman EA, Kaufman, Korbet SM, derecho de Barth, Winston JA, Fuh H, KR de Manogue, y otros
Instituto de Picower para la investigación médica, Manhasset, NY 11030.
Lanceta (Inglaterra) 18 de junio de 1994, 343 (8912) p1519-22

En diabetes y envejecimiento, proteínas avanzadas glucosa-derivadas de la interconexión de los productos del glycosylationend (edades) y daño tisular vascular de la causa. La eliminación de circular las moléculas Edad-modificadas de poco peso molecular (LMW-edades) por el riñón se empeora en los pacientes diabéticos con enfermedad renal de la fase final, grupo conforme a ateroesclerosis acelerada. Determinamos la eficacia de los tratamientos renales actuales del reemplazo en la eliminación de las LMW-edades del suero en pacientes diabéticos y no-diabéticos con enfermedad renal de la fase final. Aunque los pacientes diabéticos que recibían hemodialisis del alto-flujo alcanzaran un suero de estado estacionario más bajo LMW-AGE del 33% que ésos en hemodialisis convencional (p < 0,005), las concentraciones de LMW-AGE seguían siendo el doblez 3.5-6 sobre normal, si la diálisis del alto-flujo, la hemodialisis convencional, o la diálisis peritoneal ambulativa crónica fueron utilizadas. la hemodialisis del Alto-flujo redujo marcado EDAD durante cada sesión del tratamiento (47,9% en el diabético, el p < 0,001 y 60,6% en el grupo no-diabético, el p <0.001) pero las concentraciones volvieron a la gama del tratamiento previo en el plazo de 3 horas. En cambio, las concentraciones normales de LMW-AGE fueron mantenidas en pacientes con los trasplantes renales de funcionamiento. Encontramos que las LMW-edades con un peso molecular evidente de 2000-6000 circulan y conservan reactividad química inherente fuerte--cuando estaba expuesto al colágeno in vitro, el hasta 77% atado covalente al Edad-colágeno de la forma, y el aminoguanidine del inhibidor de la Edad-reticulación inhibieron totalmente esta reacción. Los resultados sugieren que las LMW-edades comprendan un sistema de las moléculas químico-reactivas que son refractarias al retiro por tratamientos de diálisis actuales. Con el reacoplamiento covalente sobre componentes vasculares de la matriz o del suero, las LMW-edades pueden exacerbar la patología vascular asociada a enfermedad renal de la fase final.



Cytokines suprime la función humana del islote con independencia de sus efectos sobre la generación del óxido nítrico.

Eizirik DL, Sandler S, Galés N, Cetkovic-Cvrlje M, Nieman A, Geller DA, Pipeleers DG, Bendtzen K, Hellerstrom C
Departamento de biología celular médica, universidad de Uppsala, Suecia.
J Clin invierte mayo de 1994 (de Estados Unidos), 93 (5) p1968-74

Cytokines se ha propuesto como inductores del daño de la beta-célula en la diabetes insulina-dependiente humana mellitus vía la generación de óxido nítrico (NO). Este concepto se basa sobre todo en los datos obtenidos en islotes pancreáticos del roedor usando preparaciones heterólogas del cytokine. El actual estudio examinado si la exposición de islotes pancreáticos humanos a diversos cytokines induce NINGÚN y empeora la función de la beta-célula. Los islotes a partir del pancreata de 30 seres humanos fueron expuestos para 6-144 h a los cytokines recombinantes humanos siguientes, solamente o en la combinación: IFN-gamma (1.000 U/ml), TNF-alfa (1.000 U/ml), IL-6 (25U/ml), e IL-1 beta (50 U/ml). Después de 48 h, ningunos de los cytokines solamente aumentaron la producción del nitrito del islote, pero la IFN-gamma indujo una disminución del 20% del lanzamiento glucosa-inducido de la insulina. Combinaciones de los cytokines, notablemente IL-1beta más IFN-gamma más la TNF-alfa, expresión creciente inducida de inducible NINGÚN synthase mRNA después de 6 h y dado lugar a un aumento quíntuplo en la acumulación media del nitrito después de 48 H. Estos cytokines no empeoraron el lanzamiento del metabolismo o de la insulina de la glucosa en respuesta a 16,7 milímetros de glucosa, pero había una disminución del 80% del contenido de la insulina del islote. Una exposición de 144 h toIL-1 beta más IFN-gamma más TNF-alfa no aumentó NINGUNA producción y disminuyó ambos lanzamiento de la insulina y contenido glucosa-inducidos de la insulina. Los inhibidores de NINGUNA generación, aminoguanidine o NG-nitro-L-arginina, bloquearon esto cytokine-no indujeron NINGUNA generación, sino no previnieron el efecto represivo de IL-1 beta más IFN-gamma más TNF-alfa sobre el lanzamiento de la insulina andcontent. En conclusión, los islotes humanos aislados son más resistentes a los efectos thesuppressive de cytokines y NINGÚN que los islotes aislados del roedor. Por otra parte, el actual estudio sugiere que NINGÚN no sea el mediador principal de los efectos del cytokine sobre los islotes humanos.



Mejoramiento de lesiones cutáneas en ratas diabéticas streptozotocin-inducidas por aminoguanidine.

Bannai C, Yamazaki M, Matsushima Y, Kunika K, Itakura M, Okuda Y, Yamashita K
Departamento de endocrinología y metabolismo, universidad de Tsukuba, Ibaraki, Japón
Diabetes Res (Escocia) 1992, 20 (4) p87-95

Mientras que el aminoguanidine (AG) se sabe para prevenir el glycosylation no-enzimático en diversos tejidos, tenemos efectos histológico y bioquímico evaluados del AG sobre la piel en las ratas diabéticas del control, SZ-diabéticas y AG-tratado (25 mg/kgbw/day, 10w). HbA1c y los niveles de la glucosa del plasma en ratas diabéticas andAG-tratadas diabético fueron mantenidos cerca de dos veces más arriba que ésos en ratas del control durante las 10 semanas del experimento. Los hallazgos histológicos revelaron que el dermis en ratas diabéticas era fino y edematoso, asociado con la hinchazón y la degeneración de las fibras del colágeno. Los cambios de Necrobiotic fueron considerados en el dermis más bajo. Estos cambios fueron mejorados grandemente en ratas diabéticas AG-tratadas. El contenido de la glucosa de la piel en ratas diabéticas andAG-tratadas diabético era cerca de 10 veces más arriba que ésos en los controles, mientras que no había diferencia en el contenido del sorbitol entre tres grupos. El peso seco del contenido de la piel y del colágeno wellcorrelated (r = 0,9044) y el colágeno representó 78,0 +/- 2,3% del dryweight. Por el análisis de SDS-PAGE de los resúmenes del bromuro de cianógeno fue mostrado que los péptidos de molecularidad elevada del peso fueron aumentados de ratas diabéticas, pero disminuido en ratas diabéticas AG-tratadas. El medio del contenido glycosaminoglycan (de la MORDAZA) de la piel diabética era el 54% de eso en los controles (1,58 +/- 0.09vs. 2,94 +/- 0,39 pesos secos de micrograms/mg, P < 0,0025), que aumentó perceptiblemente del dryweight diabético AG-tratado de microgram/mg de las ratas (1,75 +/- 0,07, P < 0,01 contra diabético).



Glycation, glycoxidation, y interconexión del colágeno por la glucosa. Cinética, mecanismos, e inhibición de las últimas etapas de la reacción del Maillard.

MX de Fu, Wells-Knecht KJ, Blackledge JA, Lyon TJ, SENIOR de Thorpe, Baynes JW
Departamento de química y bioquímica, universidad de Carolina del Sur, SC 29208 de Columbia
Diabetes (Estados Unidos) mayo de 1994, 43 (5) p676-83

El Maillard o la reacción parda entre el azúcar y la proteína contribuye a la modificación y a la interconexión químicas crecientes de las proteínas duraderas del tejido en diabetes. Para evaluar el papel del glycation y oxidación en estas reacciones, hemos estudiado los efectos de condiciones oxidativas y antioxidantes y los diversos tipos de inhibidores en la reacción de la glucosa con el colágeno del tendón de la cola de rata en almacenador intermediario de fosfato en el pH y la temperatura fisiológicos. Las modificaciones químicas del colágeno que eran fructoselysine incluido medido, la lisina de Nepsilon- de los productos del glycoxidation y el pentosidine (carboximetil) y fluorescencia. La interconexión del colágeno fue evaluada por el análisis de los péptidos del bromuro de cianógeno usando electroforesis dodecyl del gel de la sulfato-poliacrilamida del sodio y por los cambios en la solubilidad del colágeno en el tratamiento con el dodecylsulfate de la pepsina o del sodio. Aunque el glycation fuera inafectado, la formación de productos del glycoxidation y la interconexión del colágeno fueron inhibidas por condiciones antioxidantes. La cinética de la formación de productos del glycoxidation procedió con una fase de retraso corta y era independiente de la cantidad de aducción de Amadori en la proteína, sugiriendo que la degradación autooxidativa de la glucosa era un principal contribuyente a las reacciones del glycoxidation y de la interconexión. Los queladores, los compuestos del sulfidrilo, los antioxidantes, y el aminoguanidine también inhibieron la formación de productos del glycoxidation, la generación de fluorescencia, y la interconexión del colágeno sin efecto significativo sobre el grado del glycation de la proteína. Concluimos que la autoxidación de la glucosa o de Amadori compone en juegos de la proteína un papel principal en la formación de productos del glycoxidation y cruz-tener gusto del colágeno por la glucosa in vitro y que los queladores, los compuestos del sulfidrilo, los antioxidantes, y el aminoguanidine actúan como uncouplers del glycation de reacciones subsiguientes del glycoxidation y de la interconexión.



Aminoguanidine inhibe el desarrollo de la retinopatía diabética acelerada en la rata hipertensa espontánea.

Hammes HP, Brownlee M, Edelstein D, Saleck M, Martin S, Federlin K
Tercer departamento médico, de Justus-Liebig-universidad de Giessen, Alemania.
Diabetologia (Alemania) enero de 1994, 37 (1) p32-5

La hipertensión arterial se ha identificado como factor de riesgo secundario importante para la retinopatía diabética. Sin embargo, los mecanismos por los cuales la hipertensión empeora retinopatía son desconocidos. La inhibición de la formación avanzada del producto del glycation previene el desarrollo de la retinopatía diabética experimental en ratas diabéticas normotensivas. En este estudio el efecto de la hipertensión sobre el índice de desarrollo diabético de la retinopatía y la formación de trombosis arteriolar fue evaluado. También evaluamos el efecto del aminoguanidine, de un inhibidor del glycation avanzado y de la formación del producto sobre la patología retiniana de ratas hipertensas diabéticas. Después de 26 semanas de diabetes, la hipertensión aceleró el desarrollo de la retinopatía a pesar de un nivel malo más bajo de la glucosa en sangre que en el grupo no-hipertenso (ratas hipertensas espontáneas diabéticas (SHR) 16,00 +/- 6,83 mmol/l; ratas normotensivas diabéticas de Wistar Kyoto (WKY) 34,9 +/- 3,64 mmol/l; p <0.0001). SHR diabético tenía casi dos veces tantos capilares acelulares como WKY diabético (diabético de SHR: 91,9 +/- 7,5 capilares acelulares por mm2 del área retiniana contra diabético de WKY: 53,7 +/- 8,5 capilares acelulares por mm2 del área retiniana), y un aumento de 3,8 dobleces en el número de microthromboses arteriolares (diabético de SHR 23.504 +/- 5523 microns2 contra microns2 de SHR 6228 no-diabéticos +/- 2707). El tratamiento de Aminoguanidine de las ratas diabéticas de SHR redujo el número de capilares acelulares por el 50%, y previno totalmente la deposición arteriolar del material PAS-positivo y la formación anormal del microthrombus. Estos datos sugieren que la deposición hipertensión-inducida de proteínas glycated en la vasculatura retiniana desempeñe un papel fundamental en la aceleración de la retinopatía diabética por la hipertensión.



Aminoguanidine reduce la liquidación regional de la albúmina pero la excreción no urinaria de la albúmina en ratas streptozotocin-diabéticas.

Ms de Huijberts, Wolffenbuttel BH, Crijns franco, CA de Nieuwenhuijzen Kruseman, Bemelmans Mh, Struijker Boudier ha
Departamento de medicina interna, hospital Maastricht, los Países Bajos de la universidad.
Diabetologia (Alemania) enero de 1994, 37 (1) p10-4

La fin-producto-formación avanzada del glycation se piensa para desempeñar un papel en el desarrollo del angiopathy diabético. Alterando la estructura diversos del glycation avanzado de la matriz componentes extracelulares los productos finales pudieron afectar a permeabilidad vascular y glomerular. En este estudio investigamos el efecto del tratamiento con un inhibidor de la fin-producto-formación avanzada del glycation, aminoguanidine, sobre permeabilidad vascular y el desarrollo de la albuminuria en ratas diabéticas streptozotocin-inducidas. Las ratas masculinas de Wistar Rp fueron seleccionadas al azar en un grupo de control, un grupo diabético, y un grupo diabético aminoguanidine-tratado. Después de 8 semanas, 24 colecciones de la orina de h fueron tomadas y las ratas fueron implantadas con un catéter arterial y avenous. la presión arterial arterial mala fue determinada por la medida intrarterial. Las liquidaciones regionales de la albúmina fueron evaluadas en el ojo, el íleo, el pulmón, el músculo esquelético y la piel usando una técnica del isótopo. La presión arterial mala en el grupo diabético era perceptiblemente más baja en el control y los grupos aminoguanidine-tratados (p < 0,02). Las liquidaciones regionales de la albúmina fueron aumentadas perceptiblemente de todos los tejidos de las ratas diabéticas comparadas a las ratas del control (p < 0,05). El tratamiento de Aminoguanidine de ratas diabéticas dio lugar a una disminución significativa de la liquidación regional de la albúmina de todos los tejidos excepto el pulmón (p < 0,05, pulmón p = 0,07). El desarrollo de la albuminuria en ratas diabéticas sin embargo, no fue afectado por aminoguanidine.



Aminoguanidine, un inhibidor de la formación del óxido nítrico, no puede proteger contra el insulitis y la hiperglucemia inducidos por las inyecciones bajas múltiples del streptozotocin de la dosis en ratones.

Holstad M, Sandler S
Departamento de biología celular médica, universidad de Uppsala, Suecia.
Autoinmunidad (Suiza) 1993, 15 (4) p311-4

Se ha sugerido que la destrucción pancreática de la beta-célula que ocurre durante el proceso que lleva a la diabetes insulina-dependiente mellitus (IDDM) implica la formación de óxido nítrico (NO). Hemos estudiado actualmente el efecto del aminoguanidine (AG), que se ha divulgado recientemente para inhibir la generación de NINGÚN inducido por el cytokine interleukin-1 beta. El AG contrarrestó actualmente la debilitación inducida beta IL-1 de la tarifa de la oxidación de la glucosa en islotes pancreáticos de la rata. Entonces estudiamos el efecto del AG sobre el desarrollo de la hiperglucemia y del insulitis pancreático en los ratones tratados con las inyecciones bajas múltiples de la dosis del streptozotocin (peso del cuerpo de 40 mg/kg por cinco días consecutivos). Fue encontrado que una inyección intraperitoneal diaria de AG (peso del cuerpo de 50 mg/kg) por 14 días no pudo prevenir el desarrollo de la diabetes así como del insulitis que seguían las inyecciones del streptozotocin. Además, los ratones trataron con streptozotocin más el AG mostraron una mortalidad creciente comparada a los ratones tratados con streptozotocin más salino. Aunque los actuales datos no excluyan un papel de NO en IDDM, despiertan inquietudes por el uso de probar el AG como agente terapéutico en IDDM.



Aminoguanidine: una droga propuesta para la profilaxis en diabetes inhibe la catalasa y genera el peróxido de hidrógeno in vitro.

Ou P, SP de Wolff
Departamento de medicina, Facultad de Medicina de Londres de la Universidad, Rayne Institute, Reino Unido
Bioquímica Pharmacol (Inglaterra) 5 de octubre de 1993, 46 (7) p1139-44

Aminoguanidine (AG) se ha propuesto como droga de la ventaja potencial en la profilaxis de las complicaciones de la diabetes. Mostramos aquí que el AG irreversible inhibe la catalasa con una eficacia similar al aminotriazole. El AG también produce el peróxido de hidrógeno, en un proceso catalizado por un metal de la transición que pueda ser parcialmente dependiente sobre la hidrólisis anterior del AG al semicarbazide y a la hidracina. Estas observaciones pueden ser de importancia en la administración de las ofertas a largo plazo del AG en diabetes.



Producción del óxido nítrico en islotes de ratones diabéticos nonobese: aminoguanidine-sensible y - etapas resistentes en el proceso diabético inmunológico.

Corbett JA, Mikhael A, Shimizu J, Frederick K, Misko TP, McDaniel ml, Kanagawa O, Unanue ER
Departamento de la patología, Washington University School de la medicina, St. Louis, MES 63110.
Proc Acad Sci los E.E.U.U. (Estados Unidos) 1 de octubre de 1993 nacional, 90 (19) p8992-5

El papel del óxido nítrico (NO) en el desarrollo de la diabetes inmunológico inducida fue examinado. La transferencia de las células del bazo obtenidas de ratones diabéticos nonobese femeninos diabéticos (del CABECEO) a los varones irradiados nondiabetic indujo la diabetes 11-13 días después de la transferencia. Los islotes aislados de ratones machos receptores produjeron NO en una moda dependiente del tiempo. La producción de nitrito fue detectada inicialmente en el día 6 después de transferencia, con el aumento de niveles por los días 9 y 13. Bajo condiciones similares la secreción glucosa-inducida de la insulina por los islotes aislados del ratón del CABECEO irreversible fue reducida por el aproximadamente 40% en los días 6, 9, y 13 después de la transferencia de las células del bazo. El número de islotes cosechados por el páncreas por el 9no y décimotercero día después de la transferencia fue disminuido por 20-25% con respecto a controles. El tratamiento de los ratones masculinos del CABECEO con aminoguanidine, un inhibidor de la forma inducible NO de synthase, redujo la producción de NO en islotes y retrasó el desarrollo de la diabetes por 3-8 días. La inhibición temporal por aminoguanidine era dependiente en la concentración del inhibidor y el número de células del bazo transferidas. Estos resultados indican que NO está producido en islotes del CABECEO como resultado de un proceso diabetógeno inmunológico y sugiere un papel de este compuesto en el proceso diabético inmunológico.



Inhibición de la diferenciación matriz-inducida del hueso por los productos finales avanzados del glycation en ratas.

Fong Y, Edelstein D, Wang EA, Brownlee M
Departamento de cirugía, centro conmemorativo del cáncer de Sloan-Kettering, Nueva York, Nueva York.
Diabetologia (Alemania) septiembre de 1993, 36 (9) p802-7

Glycation de proteínas duraderas es una consecuencia inevitable del envejecimiento que se acelera en pacientes con la diabetes mellitus. El tratamiento de las partículas desmineralizadas de la matriz del hueso a partir de 35 ratas normales de una semana de Largo-Evans con glycoaldehyde, un precursor de los productos finales avanzados del glycation, fue utilizado para evaluar los efectos del glycation de la hueso-matriz sobre el proceso de la diferenciación del hueso. La matriz fue incubada en glycolaldehyde que contenía salino solo, fosfato protegido salino protegido fosfato, glycolaldehyde más el aminoguanidine avanzado del producto-inhibidor del glycation, o glycolaldehyde más el cyanoborohydride avanzado del sodio del producto-inhibidor del glycation. Glycolaldehyde aumentó el contenido avanzado matriz del producto del glycation según lo medido en fluorescencia específica más que doble, mientras que inhibe la diferenciación del hueso más el de 90% según lo medido por in vivo la absorción 45CaCl2, la fosfatasa alcalina nivela, e histología. En cambio, la incubación simultánea con el aminoguanidine avanzado del producto-inhibidor del glycation o el cyanoborohydride del sodio no sólo redujo fluorescencia a normal, pero también restauró la diferenciación del hueso. Además, la inhibición de la diferenciación del hueso por glycolaldehyde no fue invertida por el uso subsiguiente del hueso recombinante protein-2 morfogenético. Estas observaciones sugieren que la formación de productos avanzados del glycation en matriz del hueso altere su capacidad de inducir la formación del hueso, e implican probablemente alteraciones de los puntos de enlace para las proteínas extractables con las propiedades inductivas del hueso directo tales como hueso protein-2 morfogenético. La formación disminuida del hueso asociada al envejecimiento y a la diabetes puede dar lugar, a parte, de la formación del producto del advancedglycation en las proteínas de la matriz.


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