Liquidación de la primavera de Life Extension

Extractos

Envenenamiento del Acetaminophen (toxicidad analgésica)

EXTRACTOS

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La asociación del fosfolípido reduce la toxicidad de la mucosa gástrica de aspirin en temas humanos.

Anand BS, Romero JJ, Sanduja SK, Lichtenberger LM. Departamento de medicina, de universidad de Baylor de la medicina y de centro médico de Houston VA, Tejas, los E.E.U.U.

J Gastroenterol el 1999 de julio; 94(7): 1818-22

OBJETIVO: En estudios anteriores en ratas, hemos mostrado que aspirin (ASA) - lesión inducida a la mucosa gástrica nos reducimos marcado o nos suprimimos totalmente si el ASA químicamente se asocia al fosfolípido, fosfatidilcolina (PC). También hemos mostrado que el efecto protector de la PC no influencia la capacidad del ASA de inhibir actividad de la mucosa del cyclooxygenase ($COX) en el estómago y otros tejidos. Por lo tanto intentamos evaluar el efecto de ASA PC-asociado (ASA/PC) sobre la mucosa gástrica de voluntarios normales y comparar los resultados con el uso del ASA solamente.

MÉTODOS: Dieciséis temas sanos normales eran ASA administrado o ASA/PC en haber seleccionado al azar, de doble anonimato, estudio de la cruce. Los temas recibieron el ASA en una dosis del magnesio 650 tres veces al día por 3 días o una dosis equivalente del ASA químicamente se asoció a PC. La endoscopia fue realizada en la línea de fondo y otra vez la mañana del día 4, después de que los temas hubieran tomado la dosis final de la droga de la prueba. En ambas ocasiones, los especímenes antral de la biopsia fueron obtenidos para la evaluación de la actividad de $COX y de la concentración de la mucosa de la prostaglandina.

RESULTADOS: El número (SD malo) de erosiones gástricas consideradas con la formulación de ASA/PC era perceptiblemente menos que cuando el ASA fue utilizado solamente (8,7 10,7 contra 2,9 4,3; p < 0,025). Una tendencia similar fue considerada en el duodeno pero la diferencia no era estadístico significativa. La actividad de la mucosa antral de $COX, así como el nivel de la prostaglandina 6 keto PGF1alpha, fueron reducidos perceptiblemente (80-88%) y a un grado similar por el ASA y ASA/PC.

CONCLUSIONES: El actual estudio muestra que el daño aspirin-inducido agudo a la mucosa gástrica puede ser reducido químicamente asociando el ASA a PC. El mecanismo de la protección de la mucosa proporcionado por este compuesto no se relaciona con ninguna alteración en la capacidad del ASA de inhibir la actividad de la mucosa de $COX. Creemos que esta protección es atribuible al mantenimiento de la barrera hidrofóbica defensiva de la mucosa gástrica.

Insuficiencia renal aguda debido a la ingestión del acetaminophen: un informe del caso y un comentario de la literatura.

Blakely P; División del BR de McDonald de nefrología y de hipertensión, centro médico del UCSD, La Jolla, CA

J Soc Nephrol el 1995 de julio; 6(1): 48-53

El Acetaminophen es la sobredosis de droga lo más comúnmente posible divulgada de los Estados Unidos. La insuficiencia renal aguda ocurre en menos el de 2% de todos los envenenamientos del acetaminophen y el 10% de pacientes seriamente envenenados. En las dosificaciones terapéuticas, el acetaminophen puede ser tóxico a los riñones en los pacientes que son glutatión agotado (ingestión, hambre, o ayuno crónica del alcohol) o que toman las drogas que estimulan las enzimas microsomales de la oxidasis P-450 (anticonvulsivos). La insuficiencia renal aguda debido al acetaminophen manifiesta como necrosis tubular aguda (ATN). ATN puede ocurrir solamente o conjuntamente con necrosis hepática. El azotemia de la toxicidad del acetaminophen es típicamente reversible, aunque pueda empeorar durante 7 a 10 días antes de que ocurre la recuperación de la función renal. En sobredosis severas, la insuficiencia renal coincide con encefalopatía hepática y la diálisis puede ser requerida.

Toxicidad hepática y renal aguda de dosis bajas del acetaminophen en ausencia del abuso de alcohol o de la desnutrición: pruebas de la susceptibilidad creciente a la toxicidad de la droga debido a la escasez cardiopulmonar y renal.

HL de Bonkovsky; Kane CON REFERENCIA A; DP de Jones; Galinsky CON REFERENCIA A; Departamento de la bandera B de la medicina, universidad de la Facultad de Medicina de Massachusetts

Hepatology 1994 mayo; 19(5): 1141-8

Un hombre de 67 años con enfermedad cardiopulmonar crónica exhibió lesión renal hepática y moderado severa severa después de la ingestión a corto plazo de dosis terapéuticas de gm/day del acetaminophen (1 a 3 por 3 días). Drogue el metabolismo y otro estudia, realizado 5 MESes después de que recuperación del insulto agudo, indicado que el paciente había disminuido índices de metabolismo hepático del acetaminophen a sus metabilitos primarios, no tóxicos y función disminuida del riñón que fue comprometida más lejos por la ingestión del acetaminophen. Él también tenía concentraciones anormalmente bajas de hepático y el plasma redujo el glutatión. El abuso de alcohol y la desnutrición no se podían implicar en la patogenesia de lesión; aparecía bastante que la edad de avance con la escasez renal, cardiaca y pulmonar crónica contribuyó a la toxicidad del acetaminophen en este paciente.

Recomendaciones para el tratamiento del envenenamiento del paracetamol. Sociedad médica danesa, estudio del hígado

Clemmesen J.O.; Ott P.; Dalhoff K.P.; Astrup L.B.; Tage-Jensen U.; Poulsen H.E. Medicinsk Afdeling A-2101, Rigshospitalet, DK-2100 Copenhague O Dinamarca

Ugeskr Laeger (Dinamarca) 25 de noviembre de 1996, 158 (48) p6892-5

De acuerdo con informes recientes referentes a la eficacia de la N-acetilcisteína (NAC) en el envenenamiento del paracetamol (acetaminophen), las instrucciones para el tratamiento y el control de estos pacientes son revisados por un grupo de estudio bajo asociación danesa para el estudio del hígado. Se recomienda que el NAC-tratamiento está iniciado inmediatamente después de la remisión y continuado por 36 horas en todos los casos. El NAC-tratamiento adicional no debe ser interrumpido antes de que una disminución de la INR se haya observado.

Actividad protectora del silipide en daño hepático en roedores.

Conti M, Malandrino S, Magistretti MJ. Laboratorios de la investigación y desarrollo de Beffa del della de Inverni, Milán, Italia.

Jpn J Pharmacol DEC 1992; 60(4): 315-21

La actividad del silipide, un complejo de la silybin-fosfatidilcolina (BID 1016), fue probada en diversos modelos del daño hepático en roedores. Después de la administración oral, el silipide exhibió un efecto protector significativo y relativo a la dosis contra el hepatotoxicity inducido por CCl4, el praseodimio, el etanol y la galactosamina. Los valores ED50 para la inhibición de la subida de los niveles del ASAT y de ALAT causados por CCl4 y el praseodimio y para el antagonismo del aumento en los triglicéridos del hígado causados por el etanol se extendieron a partir del 93 a 156 mg/kg (como silybin). En una dosis de 400 mg/kg (como silybin), el silipide era también activo en la protección contra hepatotoxicity paracetamol-inducido. Silybin y la fosfatidilcolina en las dosis equivalentes a ésas contenidas en las dosis activas del silipide no pudieron mostrar ninguna actividad protectora significativa en estos modelos. El efecto protector del hígado del silipide se relaciona probablemente con sus actividades antioxidantes y con un efecto estimulante sobre la síntesis hepática del ARN y de las proteínas.

Metabolismo del glutatión y su papel en Hepatotoxicity

Deleve, Laurie y Kaplowitz, Neil University de California meridional, división de gastroenterología y de enfermedades del higado, 1975 avenida zonal, Los Ángeles, CA 90033, los E.E.U.U.

Therapy farmacológica, 1991; 52:287-305

El glutatión es importante en la desintoxicación de radicales libres y de los radicales tóxicos del oxígeno, del intercambio del tiol-disulfuro, y del almacenamiento de la cisteína transferida. Aparece ser especialmente importante en órganos con la exposición a las toxinas exógenas tales como el hígado, el riñón, el pulmón y los intestinos. El glutatión mitocondrial celular es la defensa principal contra la tensión oxidativa fisiológica generada por la respiración celular. Se observa que muchas drogas son desintoxicadas por el glutatión. Un ejemplo de un uso terapéutico con el glutatión es el uso de la N-acetilcisteína, que es un antídoto para la toxicidad del acetaminophen. N- la acetilcisteína tiene la capacidad de aumentar el glutatión hepático bajo condiciones agotadas, aunque en condiciones normales la N-acetilcisteína no aumentará el glutatión total. Aparece ser un sistema de control de la reacción. La disponibilidad del glutatión en los diversos tejidos es determinada por el hígado y el riñón que sintetizan y lanzan el glutatión y precursores del glutatión en el plasma.

Acetaminophen y cáncer renal y de vejiga.

Derby LE, programa colaborativo de la vigilancia de la droga de Jick H. Boston, centro médico de la universidad de Boston, Lexington, mA, los E.E.U.U.

Epidemiología el 1996 de julio; 7(4): 358-62

El Acetaminophen es un metabilito del phenacetin, una droga que se ha implicado como agente causal en el desarrollo del cáncer renal y de vejiga. Condujimos estudios hechos juego del caso-control para estimar el riesgo de cáncer renal y de vejiga entre usuarios pesados del acetaminophen, usando datos de la cooperativa de la salud del grupo de Puget Sound. Para el estudio renal del cáncer, identificamos 222 casos del incidente diagnosticados en los años 1980-1991 y 885 controles. Para el cáncer de vejiga, identificamos 504 casos y 2.009 controles. La exposición fue definida según el número de prescripciones para el acetaminophen y las drogas el acetaminophen-contener llenadas en la farmacia de la cooperativa de la salud del grupo. La estimación relativa del riesgo para el cáncer renal para los temas que llenaron 40 o más prescripciones eran 2,6 [los límites de confianza del 95% (CL) = 1,1, 6,0], comparado con el riesgo para los temas que no llenaron ninguna prescripciones para el acetaminophen. Encontramos solamente un pequeño riesgo creciente de cáncer de vejiga entre temas con la exposición pesada del acetaminophen (ratio de las probabilidades = 1,3; CL del 95% = 0,6, 2,8).

Capacidad de Gastroprotective de la fosfatidilcolina exógena en úlceras gástricas crónicas experimental inducidas en ratas.

Dunjic BS, Axelson J, Ar'Rajab A, Larsson K, departamento de la cirugía, universidad de Lund, Suecia de Bengmark S.

Scand J Gastroenterol el 1993 de enero; 28(1): 89-94

La fosfatidilcolina (PC) es un componente principal de la barrera de la mucosa gástrica hidrofóbica. Exógeno administrado, previene lesiones agudas. Evaluamos la capacidad gastroprotective de la PC exógena en lesiones (indometacina-inducidas) agudas (el etanol e indometacina-indujo) y crónicas en ratas. La PC poliinsaturada (PPC) o hidrogenada en diversas concentraciones fue dada intragastrically, antes o después de que el factor de lesión, en dosis solas o repetidas. Las lesiones de la mucosa fueron reducidas perceptiblemente por un de dósis simple del PPC, dado antes o después del factor de lesión, en ambos modelos agudos. En el modelo crónico un de dósis simple del PPC o de la PC hidrogenada redujo perceptiblemente lesiones evaluó 6 h después de la inducción de la úlcera, mientras que después de 72 h no se notó ningún efecto protector. Las dosis repetidas de la PC eran ineficaces. En conclusión, en modelos agudos la PC exógena reduce lesiones de una manera dosis-dependiente y contribuye a la defensa de la mucosa. En modelos crónicos una protección incompleta y temporal pudo ser debido a la patogenesia compleja que requiere la activación de todos los niveles en la defensa de la mucosa. La consolidación de solamente un nivel era escasa para restringir lesión.

El uso regular de analgesias es un factor de riesgo para el carcinoma renal de la célula.

Gago-Domínguez M, Yuan JM, Castelao JE, Ross RK, Yu bujía métrica. Departamento de la medicina preventiva, USC/Norris Comprehensive Cancer Center, Universidad de California del Sur, Los Ángeles 90033-0800, los E.E.U.U.

Cáncer el 1999 del Br J de oct; 81(3): 542-8

las analgesias Phenacetin-basadas se han ligado al desarrollo del cáncer y del carcinoma renal de la célula (RCC) de la pelvis renal. La relación entre los tipos no--phenacetin de analgesias y el cáncer del riñón está menos clara, aunque las pruebas del laboratorio sugieran que estas drogas posean poder carcinogénico. Un estudio sobre la base de la población del caso-control que implicaba a 1204 pacientes no-asiáticos de RCC envejecidos 25-74 y un mismo número los controles raza-hechos juego del sexo, de la edad y de la vecindad fue conducido en Los Ángeles, California, para investigar la relación entre el uso continuo de analgesias y el riesgo de RCC según categorías importantes de la formulación. La información detallada sobre historias médicas y de medicación, y otros factores de la forma de vida fueron recogidos con personalmente entrevistas. El uso regular de analgesias era un factor de riesgo significativo para RCC en los hombres y las mujeres (ratio de las probabilidades (O) de = el intervalo de confianza 1,6, del 95% (ci) = 1.4-1.9 para ambos sexos combinados). Los riesgos fueron elevados a través de las cuatro clases importantes de analgesias (aspirin, agentes antiinflamatorios no-esteroidales con excepción de aspirin, acetaminophen y phenacetin). Dentro de cada clase de analgesias, había estadístico riesgo cada vez mayor significativo con el aumento del nivel de exposición. Aunque hubiera una cierta variabilidad de menor importancia al lado de la clase importante de formulación, en individuos generales en las categorías más altas de la exposición exhibió aumento de aproximadamente 2,5 dobleces en usuarios no- del riesgo o irregulares en relación con de analgesias. Los temas que tardaron a una regular-fuerza (es decir 325 magnesio) aspirin al día o menos para la prevención de la enfermedad cardiovascular no estaban en un riesgo creciente de RCC (O = 0,9, el 95% ci = 0.6-1.4).

Sobredosis de Acetaminophen del Extendido-lanzamiento

Graudins A, Aaron CK, tilo CH Andis Graudins, M.B., B.S., universidad Massachusetts N Inglés J MED 1995 del 20 de julio; 333(3): 196

Éste es un informe del caso de una hembra de 13 años sana que fue vista en un hospital que 19 horas después de injerir 2 puñados de Tylenol ampliaron el alivio (productos farmacéuticos de McNeil) que es una formulación que contiene el magnesio 650 del acetaminophen por la tableta en una manera del tiempo-lanzamiento. El paciente recibió una dosis oral del magnesio 140 de la acetilcisteína por el kilogramo de peso corporal seguido por 6 dosis del magnesio 70 por el kilogramo y 11 dosis del magnesio 100 por el kilogramo. El nivel de la aminotransferasa de la alanina que estaba sobre 7.000 y el ratio normalizado internacional de 4,2 enarbolaron 59 horas después de la ingestión del acetaminophen. El paciente seguía siendo clínico bien y fue enviado a casa el día 4 con valores de resolución de la función hepática. Había una disminución linear en acetaminophen serial - medidas. Tylenol amplió alivio se diseña mantener los efectos analgésicos por hasta 8 horas. No hay datos publicados con su sobredosis. Los estudios animales muestran que la dosis de la acetilcisteína necesaria para prevenir hepatotoxicity es proporcional a la dosis del acetaminophen injerida.

Disposición y hepatoprotection por los liposomas fosfatidiles de la colina en hígado del ratón.

Jaeschke H, Werner C, Wendel A. Physiologisch-Chemisches Institut, Tubinga, F.R.G.

Los Biol de Chem obran recíprocamente 1987; 64 (1-2): 127-37

Los pequeños liposomas unilamellar con un diámetro medio de 80 nanómetro fueron preparados de la colina fosfatidil de diversas fuentes usando el método de la diálisis con el cholate como detergente. Cuando los liposomas de la soja 14C-labeled fueron inyectados intravenoso en los ratones masculinos de NMRI, el hasta 10% de la etiqueta total fueron encontrados en el lípido del hígado. La absorción era dosis-dependiente y alcanzó una saturación evidente 4 h después de la inyección. El hígado mantuvo una radiactividad constante correspondiente a 1,9 +/- 0,13 hígados del magnesio phospholipid/g hasta diez horas después de que la inyección del magnesio 850 etiquetó peso del cuerpo fosfatidil de choline/kg. Poca radiactividad fue tomada por el bazo. Las dosis análogas de liposomas se prepararon de la colina fosfatidil de la yema de huevo llevada a una radiactividad correspondiente a 1,3 +/- 0,4 hígados 4 h del magnesio lipid/g después de la inyección. Los liposomas con un tamaño similar fueron preparados de hidratado, es decir, la colina fosfatidil saturada. Después de la administración intravenosa de estos liposomas, una cantidad de 5,3 +/- 0,5 lípidos etiquetados magnesio fue encontrada por el hígado de g después de 4 H. En contraste con los liposomas no saturados, 5,8 +/- 0,8 lípidos del magnesio por bazo del gramo fueron atrapados por el bazo. El efecto farmacodinámico de estos diversos liposomas fue estudiado en [a] los ratones pireno-pretratados benzo intoxicados con 400 mg/kg del paracetamol. Los animales que recibieron el paracetamol exhibieron actividades de la aminotransferasa de la alanina de suero de 4220 +/- 1140 units/l después de 4 h y exhalaron el etano kg-1 h-1 del nmol 120 +/- 19. Cuando está pretratado con 850 peso del cuerpo fosfatidil de la soja choline/kg del magnesio. (i.v.) 2 h antes del paracetamol, el aumento en actividad de la aminotransferasa del suero fueron reducidos a 117 +/- 104 units/l y la exhalación del etano ascendió 18 +/- 8 al nmol kg-1 h-1. En cambio, el tratamiento previo similar con colina fosfatidil de la yema de huevo o colina fosfatidil hidratada no pudo proteger contra hepatotoxicity paracetamol-inducido. Los diversos efectos farmacodinámicos de las dos colinas fosfatidiles del origen del planta o animal no se pueden explicar en base de su diversa farmacinética. En el caso de los liposomas fosfatidiles de la colina de la soja, la cantidad de lípido radiactivo encontrada en el hígado correlacionó con la potencia hepatoprotective.

Mecanismo de la acción y valor de la N-acetilcisteína en el tratamiento del envenenamiento temprano y último del acetaminophen: un comentario crítico.

Jones AL Scottish Poisons Information Bureau, enfermería real de Edimburgo, Escocia. SPIB@compuserve.com

J Toxicol Clin Toxicol (Estados Unidos) 1998, 36 (4) p277-85

INTRODUCCIÓN: El mecanismo de la acción de la N-acetilcisteína en el envenenamiento temprano del acetaminophen se entiende bien, pero mucho queda aprender del mecanismo de su ventaja posible en el envenenamiento del acetaminophen que presenta más allá de 15 horas.

MÉTODOS: Comentario selectivo de la literatura médica. la N-acetilcisteína se debe utilizar en todos los casos del envenenamiento temprano del acetaminophen donde la concentración del acetaminophen del plasma miente “sobre la línea; ” que la línea se elige depende de preferencia individual y si la inducción enzimática está sospechada. El cuidado particular se debe tomar con el uso del ábaco para los pacientes con exceso de la ingestión crónica del acetaminophen o para los que han tomado formulaciones del lento-lanzamiento.

CONCLUSIONES: Mientras que hay una tendencia que sugiere un efecto beneficioso de la N-acetilcisteína en algunos pacientes que presentan más allá de 15 horas, la investigación adicional es necesaria establecer apenas cómo es la N-acetilcisteína eficaz, particularmente en los pacientes que presentan con fracaso hepático fulminante. Los mecanismos del candidato para un efecto beneficioso incluyen la mejora del flujo de sangre del hígado, el relleno del glutatión, la modificación de la producción del cytokine, y el barrido del radical libre o del oxígeno. Los parámetros hemodinámicos y del oxígeno de la entrega y de la utilización se deben supervisar cuidadosamente durante el tratamiento retrasado de la N-acetilcisteína de pacientes con fracaso hepático fulminante, pues la vasodilatación indeseada puede ser perjudicial al mantenimiento de la presión arterial arterial mala. (75 Refs.)

Acetaminophen y el riesgo de cáncer renal y de vejiga en la base de datos de la investigación de la práctica general.

Kaye JA, Myers MW, programa colaborativo de la vigilancia de la droga de Jick H. Boston, Facultad de Medicina de la universidad de Boston, Lexington, mA 02421, los E.E.U.U.

Epidemiología el 2001 de nov; 12(6): 690-4

Condujimos un estudio jerarquizado, hecho juego del caso-control en la base de datos de la investigación de la práctica general (GPRD) a evaluar si el uso del acetaminophen está asociado al cáncer renal o de vejiga. Hicimos juego 109 casos de cáncer renal y 189 casos de cáncer de vejiga con hasta 4 controles cada uno por edad, el sexo, la práctica general, la duración de la historia de droga en el GPRD, y la fecha del índice. Encontramos que el uso del acetaminophen a partir de la 1 a 5 años antes de la fecha del índice fue asociado a un riesgo creciente de cáncer renal, con una relación directa entre el riesgo y número de prescripciones y un ratio ajustado de las probabilidades de 2,3 (ci 1.0-5.3 del 95%) para los temas con 20 o más prescripciones. No había pruebas de un aumento en el riesgo de cáncer de vejiga con uso del acetaminophen. No encontramos ninguna asociación entre el uso de drogas antiinflamatorias no-esteroidales y cáncer renal o de vejiga. Estos resultados apoyan hallazgos anteriores de nuestro grupo y son constantes con un aumento leve en el riesgo de cáncer renal, pero no de cáncer de vejiga, con uso pesado del acetaminophen.

caso Clínico-toxicológico (1). Dosificación de la N-acetilcisteína en el envenenamiento agudo del paracetamol

B bueno; Krahenbuhl S; PA de Wyss; Meier-Abt PJ Schweizerisches Toxikologisches Informationszentrum (STIZ), departamento Innere Medizin, Universitatsspital Zurich.

Schweiz Rundsch Med Prax (Suiza) 2 de agosto de 1996, 85 (31-32) p935-8

Hay actualmente tres protocolos usados para la administración de la N-acetilcisteína en el tratamiento del envenenamiento agudo del paracetamol. En los E.E.U.U. solamente el protocolo oral es aprobado, mientras que en Europa se utiliza un protocolo intravenoso. Si el tratamiento se comienza dentro de 10 H. después de la ingestión del paracetamol, los tres protocolos aparecen ser igualmente eficaces. Si el tratamiento se comienza 10 a 24 H. después de la ingestión, el protocolo oral y el protocolo de Smilkstein aparecen ser superiores al protocolo del Prescott. la N-acetilcisteína es eficaz también cuando está comenzada más de 15 h después de la ingestión. Pacientes que presentan con la insuficiencia hepática después de que el envenenamiento del paracetamol se deba tratar con un curso prolongado de la N-acetilcisteína.

Papel de la tensión oxidativa y de la terapia antioxidante en enfermedades del higado alcohólicas y sin alcohol.

Facultad de Medicina del monte Sinaí del CS de Lieber (CUNY), investigación y centro del tratamiento, Bronx, los E.E.U.U. del alcohol.

Adv Pharmacol (Estados Unidos) 1997, 38 p601-28

El camino principal para la oxidación hepática de etanol al acetaldehído procede vía el alimentador de originales y se asocia a la reducción del NAD al NADH; este último produce un cambio llamativo de los redox con diversos desordenes metabólicos asociados. El NADH también inhibe actividad de la deshidrogenasa de la xantina, dando por resultado un cambio de la oxidación de la purina a la oxidasis de la xantina, de tal modo promoviendo la generación de especie radical libre de oxígeno. El NADH también apoya oxidaciones microsomales, incluyendo el del etanol, en parte vía el transhydrogenation a NADPH. Además del camino clásico de la deshidrogenasa del alcohol, el etanol se puede también reducir por un sistema ethanoloxidizing microsomal accesorio pero inducible. Esta inducción se asocia a la proliferación del retículo endoplásmico, en animales de experimento y en seres humanos, y es acompañada por la oxidación creciente de NADPH con la generación resultante H2O2. Hay también 4 concomitantes - a la inducción de diez veces del citocromo P4502E1 (2E1) en ratas y en seres humanos, con preponderancia perivenular hepática. Esta inducción 2E1 contribuye al lípido la peroxidación bien conocida asociada a lesión del higado alcohólica, según lo demostrado por índices crecientes de producción radical del superóxido y de peroxidación del lípido que correlacionan con la cantidad de 2E1 en preparaciones microsomales del hígado y la inhibición de la peroxidación del lípido en microsomas del hígado por los anticuerpos contra 2E1 en control y ratas etanol-alimentadas. De hecho, 2E1 es bastante sus de la operación resultados “permeables” y en un lanzamiento significativo de radicales libres. Además, la inducción de este sistema microsomal da lugar a la producción aumentada del acetaldehído, que a su vez empeora sistemas de defensa contra la tensión oxidativa. Por ejemplo, disminuye GSH por los diversos mecanismos, incluyendo atar a la cisteína o provocando su salida fuera de las mitocondrias y de la célula. Agotamiento hepático de GSH después de que el consumo crónico del alcohol fuera mostrado en animales de experimento y en seres humanos. el volumen de ventas creciente Alcohol-inducido de GSH fue demostrado indirectamente por una subida del ácido alfa-amino-n-butírico en ratas y babuinos y en los voluntarios dados el alcohol. El último precursor de la cisteína (uno de los tres aminoácidos de GSH) es metionina. La metionina, sin embargo, se debe primero activar a S-adenosylmethionine por una enzima que sea presionada por enfermedad del higado alcohólica. Este bloque se puede puentear por la misma administración que los restablecimientos hepáticos mismos niveles y atenúan parámetros de la lesión del higado etanol-inducida perceptiblemente por ejemplo el aumento en aminotransferasas de circulación, lesiones mitocondriales, y la salida de las enzimas mitocondriales (e.g., deshidrogenasa glutámica) en la circulación sanguínea. Lo mismo también contribuye a la metilación del phosphatidylethanolamine a la fosfatidilcolina. El methyltransferase implicado es presionado llamativo por el consumo del alcohol, pero esto se puede ser corregida, y los niveles hepáticos de la fosfatidilcolina restaurar, por la administración de una mezcla de fosfolípidos poliinsaturados (polyenylphosphatidylcholine). Además, el PPC proporcionó la protección total contra fibrosis septal alcohol-inducida y la cirrosis en el babuino y ella suprimió una subida doble asociada de F2-isoprostanes hepático, un producto de la peroxidación del lípido. Un efecto similar fue observado en las ratas dadas CCl4. Así, el PPC previno CCl4- y alcohol-indujo la peroxidación del lípido en ratas y babuinos, respectivamente, mientras que atenuó la lesión del higado asociada. Los estudios similares están en curso en seres humanos. (188 Refs.)

ALCOHOL: su metabolismo e interacción con los alimentos.

CS de Lieber. Facultad de Medicina del monte Sinaí y centro de la investigación y del tratamiento del alcohol, sección de la enfermedad del higado y nutrición, centro médico de los asuntos de los veteranos de Bronx, Bronx, Nueva York 10468, los E.E.U.U. liebercs@aol.com

Annu Rev Nutr 2000; 20:395-430

En el pasado, la enfermedad del higado alcohólica fue atribuida exclusivamente a las deficiencias dietéticas, pero los estudios clínicos experimentales y juiciosos ahora han establecido el hepatotoxicity del alcohol. A pesar de una dieta adecuada, puede contribuir al espectro entero de las enfermedades del higado, principalmente generando la tensión oxidativa a través de su metabolismo microsomal vía el citocromo P4502E1 (CYP2E1). También interfiere con la activación nutritiva, dando por resultado cambios en requisitos alimenticios. Esto es ejemplificada por la metionina, uno de los aminoácidos esenciales para los seres humanos, que necesita ser activado a S-adenosylmethionine (lo mismo), un proceso empeorado por enfermedad del higado. Así, lo mismo bastante que la metionina es el compuesto que se debe complementar en presencia de enfermedad del higado significativa. En babuinos, mismas lesiones mitocondriales atenuadas y el glutatión llenado; también redujo perceptiblemente mortalidad en pacientes con cirrosis del niño A o de B. Semejantemente, la actividad disminuida del methyltransferase del phosphatidylethanolamine se asocia a enfermedad del higado alcohólica, dando por resultado el agotamiento de la fosfatidilcolina y consecuencias serias para la integridad de membranas. Esto se puede compensar por el polyenylphosphatidylcholine (PPC), una mezcla de fosfatidilcolinas poliinsaturadas que comprenden el dilinoleoylphosphatidylcholine (DLPC), que tiene alta biodisponibilidad. El PPC (y DLPC) se opone a efectos tóxicos importantes del alcohol, con la abajo-regulación de CYP2E1 y reducción de la tensión oxidativa, desactivación de células radiadas hepáticas, y la actividad creciente de la colagenasa, que en babuinos, da lugar a la prevención de la fibrosis y de la cirrosis septales etanol-inducidas. Los ensayos clínicos correspondientes están en curso.

Relación del uso analgésico al cáncer renal: hallazgos sobre la base de la población.

McLaughlin JK; Mancha blanca /negra WJ; Mehl ES; JR de Fraumeni JF

Cáncer nacional Inst Monogr DEC 1985; 69:217-22

Un estudio sobre la base de la población del caso-control del cáncer renal (495 casos de cáncer renal de la célula, 74 casos de cáncer de la pelvis renal, y 697 controles) fue conducido en el Minneapolis-St. Zona metropolitana del condado de Paul 7. La información fue obtenida en un gran número de variables, incluyendo el uso de drogas analgésicas. El uso a largo plazo (mayor de 36 MESes) de productos phenacetin-que contenían fue asociado en ambos sexos a un riesgo creciente doble para el cáncer renal de la célula. El uso a largo plazo de los productos del phenacetin- y el acetaminophen-contener fue asociado a riesgos elevados de casi triple a multiplicado por ocho para el cáncer de la pelvis renal. Los efectos separados de estas analgesias no podrían ser evaluados adecuadamente porque la mayoría de los usuarios a largo plazo tomaron ambos productos.

La droga sin receta es tratamiento para Alzheimer.

Mitchell, T., Needham, A.

Life Extension el 2000 de nov; 7(10): 50-55. http://www.lef.org/magazine/mag2000/nov2000_report_otc.html

Envenenamiento fatal del acetaminophen con pruebas de la necrosis subendocárdica del corazón.

Precio LM; Poklis A; Johnson DE Department de la patología, universidad médica de Virginia, Richmond.

J Sci forense 1991 mayo; 36(3): 930-5

Los autores describen una caja de sobredosis fatal del acetaminophen que ocurrió en una hembra de 16 años. Su postingestion 11,5 de la concentración h del acetaminophen del suero era 154 mg/l. La terapia alexifármaca era fracasada, y después de 9 días ella murió. Los hallazgos de la autopsia incluyeron necrosis zonal centrilobular del hígado, necrosis tubular renal próxima aguda, y daño pulmonar alveolar difuso. Su corazón fue trasplantado en una mujer joven con enfermedad cardíaca congénita. El beneficiario expiró 14 días después del trasplante como resultado de la sepsia que complicaba isquemia del intestino. El corazón trasplantado mostró la necrosis subendocárdica extensa del miocito relacionada con la toxicidad y no el rechazo del acetaminophen.

agotamiento Acetaminophen-inducido del glutatión y de la cisteína en el riñón del ratón del envejecimiento.

JR de Richie JP; Lang CA; Fundación americana de la salud de los TS de Chen, Valhalla, NY 10595

Bioquímica Pharmacol 1992 7 de julio; 44(1): 129-35

El glutatión (GSH) desempeña un papel esencial en la desintoxicación del acetaminophen (APAP) y la prevención de la toxicidad APAP-inducida en el riñón. Nuestros resultados anteriores demostraron que una deficiencia de GSH es una propiedad general de los tejidos del envejecimiento, incluyendo el riñón, sugiriendo una hipótesis que los organismos senescentes estén en mayor riesgo al daño renal APAP-inducido. Para probar esto, los ratones de C57BL/6NIA de diversas edades a través de la vida fueron inyectados con las diversas dosis de APAP, y el grado de GSH y agotamiento y recuperación de la cisteína (Cys) era resuelto. En los intervalos de tiempo hasta 24 horas, las muestras de la corteza del riñón fueron obtenidas, procesadas y analizadas para la situación del glutatión, a saber GSH, disulfuro del glutatión (GSSG), Cys y cistina, usando un método de la CLAR con la detección electroquímica dual. En los controles uninjected, las concentraciones de GSH y de Cys disminuidas cerca del 30% en el ratón del envejecimiento, pero los niveles de GSSG y del cistina eran sin cambios durante la vida.

Cholestyramine como antídoto contra hepato- y nephrotoxicity paracetamol-inducidos en la rata.

Siegers CP; Instituto de la toxicología, universidad médica de Moller-Hartmann W de Lubeck, F.R.G.

Toxicol Lett 1989 mayo; 47(2): 179-84

Además de hepatotoxicity, el paracetamol puede ejercer efectos nefrotóxicos en animales de experimento y hombre. El actual estudio en ratas muestra que el cholestyramine dado 4 y 24 h después de paracetamol proporcionó la protección contra hepato- y nephrotoxicity; esto fue evidenciada por incrementos reducidos en las actividades enzimáticas del plasma (SADO, GPT), indicando daño hepático, y disminuyó la retención del plasma y de la creatinina, indicando la insuficiencia renal. La recuperación del paracetamol y de sus conjugaciones en orina fue reducida marcado por cholestyramine en 24-48 h después del tratamiento. Los efectos protectores del cholestyramine son explicados por la adsorción del paracetamol y de las conjugaciones en el intestino que experimenta la excreción biliar y la circulación enterohepática.

Aumento del glutatión en diversos órganos del ratón y protección por el éster del isopropyl del glutatión contra lesión del higado.

Uhlig S; Wendel una facultad de biología, universidad de Constanza, República Federal de Alemania.

Bioquímica Pharmacol 15 de junio 1990; 39(12): 1877-81

La administración intraperitoneal del éster del isopropyl del glutatión a la dosis ayunada, masculina de los ratones de NMRI dependiente aumentó la concentración del glutatión en diversos órganos. La administración de 1 g/kg del glutatión del éster del isopropyl llevó a los aumentos siguientes: hígado 166%; pulmón 164%; corazón 121% después de 4 horas; y cerebro 133% después de 6 horas. El glutatión del bazo, del riñón, del músculo, del suero y del glóbulo no fue afectado por el tratamiento. El tratamiento previo con el éster del isopropyl del glutatión fue encontrado para proteger contra el paracetamol (acetaminophen) o el alílico alcohol-indujo daño hepático. El tratamiento de siguiente con el éster una correlación significativa entre la protección contra daño hepático y el aumento del contenido del glutatión del hígado fue obtenido. La dependencia de la dosis de esta protección fue estudiada.

Absorción hepática y propiedades antihepatotoxic de la vitamina E y de liposomas en el ratón.

Werner C, Wendel A. University de Constanza, facultad de biología, farmacología bioquímica, F.R.G.

Los Biol de Chem obran recíprocamente 1990; 75(1): 83-92

La administración intravenosa de los liposomas de la fosfatidilcolina de la soja que contienen diversas cantidades de acetato del tocoferol lleva a una dosis y a un aumento dependiente del tiempo del contenido del tocoferol del hígado del ratón, que no fue observado cuando la preparación era determinada oral. Cuando [a] los ratones pretratados el pireno benzo intoxicados con 400 mg/kg AAP fueron pretratados 2 h antes con los liposomas de 1 fosfatidilcolina del g/kg que contenían 4 mg/kg del acetato de la vitamina E, estos animales fueron protegidos contra daño hepático. La vitamina E solamente o los liposomas que carecían la vitamina E no mostró ninguna protección. En un modelo inflamatorio de la enfermedad del higado, es decir hepatitis fulminante inducida por la administración intraperitoneal de 700 mg/kg de la galactosamina y de liposomas de 1 de microgram/kg fosfatidilcolina del lipopolysaccharide protegidos en una dosis de 1 g/kg i.v. En este caso, sin embargo, la protección no era debido a la presencia de la vitamina E. Estos hallazgos demuestran la utilidad de la fosfatidilcolina para la protección del hígado y muestran que el espectro protector está mejorado cuando contienen la vitamina E. Los datos sugieren que la fosfatidilcolina sea un portador excelente para la entrega de la vitamina E al hígado.

Distribución del silibinin, el componente activo principal del tejido del silymarin, en ratones y su asociación con el aumento de las enzimas de la fase II: implicaciones en el chemoprevention del cáncer.

Zhao J, Agarwal R. Center para la causalidad y la prevención del cáncer, centro de investigación de cáncer de AMC, Denver, CO 80214 y universidad del centro del cáncer de Colorado, universidad del centro de las ciencias de la salud de Colorado, Denver, CO 80262, los E.E.U.U.

Carcinogénesis el 1999 de nov; 20(11): 2101-8

Los antioxidantes polifenólicos se están identificando como agentes del preservativo del cáncer. Los estudios recientes en nuestro laboratorio han identificado y han definido el potencial preventivo y anticarcinogenic de un antioxidante flavonoide polifenólico, silymarin del cáncer (aislado de cardo de leche). Estudios más recientes de nosotros encontraron que estos efectos del silymarin son debido al componente activo principal, silibinin, presentan en esto. Aquí, los estudios se hacen en ratones para determinar la distribución y la formación conyugal de silibinin sistémico administrado en hígado, pulmón, estómago, piel, próstata y páncreas. Los estudios adicionales entonces fueron realizados para evaluar el efecto del silibinin oral administrado sobre actividad enzimática de la fase II en hígado, pulmón, estómago, piel y pequeño intestino. Para el tejido la distribución estudia, los ratones de SENCAR era hambrienta para 24 h, fue alimentada oral con el silibinin (dosis de 50 mg/kg) y matado después de 0,5, de 1, de 2, de 3, de 4 y de 8 H. Los tejidos deseados fueron recogidos, homogeneizado y las partes de los homogenados fueron extraídas con butanol: metanol seguido por análisis de la CLAR. Los eluídos de la columna fueron detectados por ULTRAVIOLETA seguida por la detección electroquímica. Los homogenados restantes fueron digeridos con el sulfatase y beta-glucuronidase seguidos por el análisis y la cuantificación. Los niveles máximos de silibinin libre fueron observados en 0,5 h después de la administración en el hígado, el pulmón, el estómago y el páncreas, explicando 8,8 +/- 1,6, 4. 3 +/- 0,8, 123 +/- 21 y 5,8 +/- 1,1 (medio +/- SD) tejido del microg silibinin/g, respectivamente. En el caso de piel y próstata, los niveles máximos de silibinin eran 1,4 +/- 0,5 y 2,5 +/- 0,4, respectivamente, y fueron alcanzados 1 h después de la administración. Con respecto al sulfato y a las conjugaciones beta-glucuronidate del silibinin, con excepción del pulmón y del estómago que mostraban niveles máximos en 0,5 h, el resto de los tejidos mostraron niveles máximos en 1 h después de la administración del silibinin. Los niveles de liberan y conjugaron el silibinin disminuido después de 0,5 o 1 h en una moda exponencial con una semivida de la eliminación (t ((el 1/2))) minuto 57-127 del minuto gratis y 45-94 para el silibinin conjugado en diversos tejidos. En los estudios que examinaban el efecto del silibinin sobre las enzimas de la fase II, la alimentación oral del silibinin en las dosis de 100 y 200 mg/kg/día mostró a un moderado (P < 0.1-0.001, la t-prueba del estudiante) al aumento altamente significativo en actividades de la reductasa de la S-transferasa y de la quinona del glutatión en hígado, pulmón, estómago, piel y pequeño intestino en una manera de la dosis y dependiente del tiempo. Tomados juntos, los resultados del actual estudio demuestran claramente la biodisponibilidad de y la inducción enzimática de la fase II por el silibinin sistémico administrado en diversos tejidos, incluyendo la piel, donde el silymarin se ha mostrado para ser un agente chemopreventive del cáncer fuerte, y sugieren otros estudios para evaluar los efectos preventivos y anticarcinogenic del cáncer del silibinin en diversos modelos del cáncer.

LECTURA SUGERIDA

Refinar el nivel para el hepatotoxicity anticipado en el envenenamiento del acetaminophen

Brandwene E.L.; Williams S.R.; Tunget-Johnson C.; Turchen S.G.; Manoguerra A.S.; Centro médico 92103-8676, los E.E.U.U. de Clark R.F. UCSD.

Diario de la medicina de la emergencia (los E.E.U.U.), 1996, 14/6 (691-695)

El tratamiento de una sobredosis del acetaminophen con cisteína del N-acetilo se basa generalmente en la posición del nivel del acetaminophen de 4 h (APAP) respecto al homogram de Rumack- Matthew; sin embargo, hay desacuerdo sobre el nivel en el cual el hepatotoxicity relevante ocurre clínico. Un comentario retrospectivo de todas las exposiciones adultas agudas de la formulación APAP divulgadas a nuestro centro de veneno entre 1986 y 1993 fue realizado y los casos correspondiente del “a la gama posible riesgo o de la toxicidad” en el ábaco fueron identificados. Nuestro protocolo actual del centro de veneno para el envenenamiento de APAP no recomienda el tratamiento con la acetilcisteína de la n (NAC) en pacientes poco arriesgados si 4 el nivel del suero APAP de h o el equivalente extrapolado cae dentro de la gama posible de la toxicidad en el ábaco. Diecisiete casos cumplieron los criterios de la inclusión para el estudio y no recibieron ningún NAC; seis pacientes adicionales cumplieron criterios de la inclusión pero recibidos uno o dos dosis de NAC antes de que la terapia fuera interrumpida. Ningunos pacientes en cualquier grupo demostraron pruebas clínicas del hepatotoxicity. Este estudio experimental sugiere que los pacientes sin factores de riesgo y los niveles de APAP en la gama del “riesgo posible” puedan no requerir terapia del NAC.

El isopropylester de la cisteína protege contra toxicidad paracetamol-inducida.

Butterworth M; Upshall DG; Smith LL; Unidad de la toxicología del GM de Cohen, escuela de la farmacia, Universidad de Londres, Reino Unido.

Bioquímica Pharmacol 1992 4 de febrero; 43(3): 483-8

El isopropylester de la cisteína (CIPE), un éster nuevo de la cisteína, se ha sintetizado para evaluar su potencial como chemoprotectant. El lipophilicity creciente de la cisteína en relación con del éster debe facilitar su entrada en las células donde, después de hidrólisis, debe actuar como fuente intracelular de cisteína o ser utilizado para la síntesis del glutatión así que de proteger la célula contra diversos tipos de insulto químico. En este estudio, evaluamos la capacidad de CIPE de proteger contra hepatotoxicity paracetamol-inducido en ratones. Cuando estaba administrado a los ratones, CIPE produjo una elevación rápida pero transitoria de los niveles de los sulphydryls sin proteínas (NPSH) en hígado, pulmón, riñón y bazo. El aumento más grande de NPSH fue considerado del pulmón, pero después del minuto 60 todos los valores de NPSH habían vuelto a los niveles de control, demostrando la capacidad del ratón de metabolizar rápidamente CIPE y la cisteína. En los ratones pretratados con benzo(a)pireno, CIPE protegido contra toxicidad paracetamol-inducida.

Descompone en factores responsable de continuar morbosidad después del envenenamiento del paracetamol en pacientes chinos en Hong Kong.

Chan TY; Chan AY; Departamento de Critchley JA de la farmacología clínica, universidad china de Hong Kong, hospital del Príncipe de Gales, Shatin, nuevos territorios, Hong Kong.

Singapur MED J (Singapur) junio de 1996, 37 (3) p275-7

Para determinar esos factores responsables de continuar el predominio del daño hepático después del envenenamiento del paracetamol, estudiaron a 222 pacientes chinos que presentaban al hospital del Príncipe de Gales, Hong Kong a partir de 1988 a 1993. De los 27 pacientes con concentraciones del paracetamol del plasma sobre la “línea recomendada del tratamiento”, 13 desarrollaron daño hepático. El tiempo transcurrió entre la ingestión y el tratamiento con la N-acetilcisteína intravenosa (NAC) era el factor pronóstico más importante. El fracaso para dar el NAC apropiadamente (el 50%) y la última presentación (el 23%) eran las razones principales de la morbosidad de continuación. El daño hepático en algunos de los pacientes restantes (el 30%) habría podido ser prevenido si el NAC fue comenzado en el departamento de emergencia en el plazo de 8-15 horas de ingestión. Daño hepático después de que el envenenamiento del paracetamol siga siendo común (5,9%) en Hong Kong debido al fracaso para dar el NAC apropiadamente o la última presentación. Esperamos mejorar a la gestión paciente en varias ocasiones acentuando la importancia de la adherencia a los protocolos estándar y haciendo los resultados tóxicos del nivel del plasma llamar por teléfono directamente a los secretarios del deber.

Tratamiento de la N-acetilcisteína del paciente no internado para el envenenamiento del acetaminophen: ¿Un dilema ético o un nuevo mandato financiero?

Decano B.S.; Bricker J.D.; Krenzelok E.P. Pittsburgh Poison Center, el hospital de niños de Pittsburgh, Quinta Avenida 3705 en la calle de DeSoto, Pittsburgh, PA 15213 los E.E.U.U.

Toxicología veterinaria y humana (los E.E.U.U.), 1996, 38/3 (222-224)

El apoyo principal del tratamiento para el hepatotoxicity acetaminophen-inducido, producido por la acumulación del acetylbenzoquinoneimine tóxico del metabilito n, es un curso enteral de 18 dosis de la N-acetilcisteína (NAC). Sin embargo, la ausencia de sintomatología característica es una razón frecuente del cese prematuro del NAC y de la descarga temprana del paciente envenenado acetaminophen tóxico. Divulgamos una serie de envenenamientos confirmados del acetaminophen que fueron descargados temprano con el NAC e instrucciones uno mismo-de administrar. Todos los casos del envenenamiento agudo del acetaminophen sin las drogas concomitantes, divulgados a un centro de información regional certificado del veneno por un periodo de tiempo de 3 MESes, fueron revisados. Los criterios de la inclusión incluyeron a los pacientes que fueron descargados con órdenes para terminar el curso del NAC fuera de un hospital, a pesar de concentraciones tóxicas del acetaminophen del suero. Los parámetros de los datos evaluaron edad incluida, la cantidad tomada, síntomas, resultados del laboratorio, el tratamiento, y el resultado médico. 131 casos de envenenamiento tóxico confirmado del acetaminophen rindieron a 6 pacientes que recibieron 4 a 6 dosis de NAC durante la hospitalización, pero fueron descargados para dirigirse con las 11-13 dosis restantes. Las edades de los pacientes se extendieron a partir de la 16-28 y (medio y) 20,0. Las concentraciones del acetaminophen del suero medidas en la posts-ingestión de 4 h se extendieron a partir de 171-198 mcg/ml (medio 182 mcg/ml). Siga por el centro de información regional certificado del veneno en la conformidad de dosificación determinada posts-descarga de 1-3 w para ser el 83%. Los 6 pacientes seguían siendo asintomáticos con la prueba de función hepática normal. Puesto que la reforma de la atención sanitaria anima a médicos a reconsiderar acercamientos establecidos a la entrega de la atención sanitaria, el servicio a domicilio quizás del NAC no sólo sería preferido clínico al cese prematuro del antídoto, pero también ofrece ahorro en costes. La autoadministración del NAC en el ajuste casero puede ser representante de una nueva era en el sistema de envío de la atención sanitaria de América.

Una comparación de los efectos protectores de la N-acetilo-cisteína y de S-carboxymethylcysteine contra el paracetamol (acetaminophen) - hepatotoxicity inducido.

Ioannides C; Pasillo DE; Mulder DE; Steele cm; Spickett J; Delaforge M; Parke DV

Toxicología. El 1983 de nov; 28(4): 313-21.

El efecto protector de la N-acetilo-cisteína y del S-carboxymethylcysteine con azufre de los aminoácidos contra hepatotoxicity paracetamol-inducido fue evaluado en el hámster por métodos bioquímicos e histológicos. De los animales que recibían el paracetamol solamente el 25% murieron dentro de 24 h después de la administración. Todos los animales de la supervivencia mostraron lesión hepatocelular aguda y marcaron la pérdida del citocromo P-450 y de actividades de funciones mixtas hepáticas de la oxidasis. La administración simultánea de la N-acetilcisteína disminuyó la tasa de mortalidad, previno en parte el daño hepático paracetamol-inducido y restauró en parte actividades enzimáticas. La administración simultánea de S-carboxymethylcysteine con paracetamol no permitió ninguna protección. Los riñones de todos los animales eran histológico normales. Los microsomas humanos del hígado y los microsomas del hígado a partir del 3 metilcolantreno-pretrataron el paracetamol metabolished los hámsteres a los intermedios que atan covalente a las proteínas microsomales. El índice de atascamiento covalente fue inhibido marcado por la N-acetilcisteína y el o un poco grado por S-carboxylmethylcysteine.

Perlas, trampas, y actualizaciones en toxicología

Kirk M.; Establezca el paso del Dr. M. Kirk, Indiana Poison Center, caja 1367, 1-65 del S. en la 21ra calle, Indianapolis, EN los 46206 E.E.U.U.

Clínicas de la medicina de la emergencia de Norteamérica (los E.E.U.U.), 1997, 15/2 (427-450)

Las perlas, las trampas, y las actualizaciones en toxicología proporcionan la información pratical para la práctica clínica de la medicina de la emergencia. Las perlas clínicas en toxicología incluyen usando pruebas de diagnóstico para detectar la toxicidad del fin-órgano, aplicando principios fisiológicos a la gestión de pacientes envenenados hemodynamically inestables, y ocupándose de lesiones sicológicas de incidentes de los materiales peligrosos. El reconocimiento de complicaciones serias del envenenamiento y de efectos de la droga adversos, incluyendo el síndrome de la serotonina, se ofrece como trampas. Las nuevas terapias para la toxicología clínica y los productos farmacéuticos con nuevos desafíos toxicológicos se están convirtiendo rápidamente. Por lo tanto, las actualizaciones en el papel de desarrollo de la N-acetilcisteína como antídoto para el envenenamiento del acetaminophen, las nuevas medicaciones psicotrópicas, y los nuevos antídotos son incluidas.

Gestión de la toxicidad del acetaminophen

Larsen L.C.; S.H. Department más lleno de la medicina de familia, Carolina Univ del este. Sch. de la medicina, Greenville, NC 27858-4354 los E.E.U.U.

Médico de cabecera americano (los E.E.U.U.), 1996, 53/1 (185-190)

El envenenamiento del Acetaminophen es un problema médico significativo en los Estados Unidos y es manejado con frecuencia por los médicos de cabecera. El efecto clínico primario del envenenamiento del acetaminophen es el hepatotoxicity que ocurre después de la ingestión de solas dosis grandes del acetaminophen o después de la ingestión de dosis más pequeñas en pacientes con el metabolismo hepático que es alterado por las drogas o las dolencias concurrentes. El daño hepatocelular es causado probablemente por la acumulación del benzoquinoneimine intermedio tóxico del N-acetilo-p del metabilito cuando se agotan las tiendas hepáticas del glutatión. El tratamiento del envenenamiento del acetaminophen consiste en el prevenir de la absorción gastrointestinal de la droga, del uso de la N-acetilcisteína del antídoto y del cuidado de apoyo.

Los inductores del citocromo P450 2E1 aumentan hepatocytoxicity methotrexate-inducido.

Neuman MG, Cameron RG, Haber JA, GG de Katz, Malkiewicz IM, esquileo NH. División de farmacología clínica, de Sunnybrook y del centro de las ciencias de la salud de la universidad de las mujeres, Toronto, Ontario, Canadá. manuela@srcl.sunnybrook.utoronto.ca

Bioquímica el 1999 de Clin de oct; 32(7): 519-36

OBJETIVOS: Para estudiar el efecto del citocromo P450 2E1-inducers sobre el methotrexate (MTX) - citotoxicidad inducida en hepatocitos humanos, e investigar el papel del silymarin en la prevención de esta toxicidad.

DISEÑO Y MÉTODOS: Las células fueron expuestas a MTX en presencia del etanol (EtOH) o del acetaminophen (APAP), o cualquiera combinó con el silymarin (s). El Apoptosis y la necrosis fueron medidos analizando 6000 células/muestra usando microscopia electrónica de transmisión, mientras que el lanzamiento y el apoptosis del cytokine fueron cuantificados por ELISA. La expresión del Cytokine fue medida por RT-PCR. El contenido de Gluthatione (GSH) fue determinado en (c) cytosolic y (m) fracciones mitocondriales.

RESULTADOS: MTX+EtOH y MTX+APAP aumentaron el doblez de la citotoxicidad 2,9 de MTX y 1,9 doblan, respectivamente. S suprimió esta toxicidad. MTX + EtOH aumentaron el lanzamiento de la alfa de IL 6, de IL 8 y de TNF en 1,0, 1,2, y 1,1 veces, respectivamente. La expresión del Cytokine upregulated contra el control para la alfa de IL 6 (el 22%), de IL 8 (el 38%), y de TNF (el 29%). La adición de 0,5 mmol/L S downregulated la expresión alfa de TNF y redujo el lanzamiento del cytokine. La alfa de TNF aumentó citotoxicidad en el 22%, mientras que el anticuerpo anti-TNFalpha lo suprimió. MTX+EtOH agotó el mGSH del 45% (0 < 0,001) mientras que S lo llenó hasta el 87% (p < 0,001), cuando ambos fueron comparados a los niveles de control.

CONCLUSIONES: El citocromo P450 2E1-inducers contribuye para aumentar la tensión oxidativa en células MTX-expuestas aumentando alfa de TNF y agotando el cGSH y el mGSH. Esto aumenta MTX-citotoxicidad y promueve apoptosis.

Eficacia de oral contra la N-acetilcisteína intravenosa en sobredosis del acetaminophen: Resultados de una abierto-etiqueta, ensayo clínico

Perry H.E.; Shannon M.W. Dr. H.E. Perry, división de medicina de la emergencia, centro médico del hospital de niños, avenida de 3333 Burnet., Cincinnati, OH 45229-3039 Estados Unidos

Diario de la pediatría (Estados Unidos), 1998, 132/1 (149-152)

Comparamos el curso clínico de pacientes pediátricos (n = 25) con el envenenamiento del acetaminophen tratados con una preparación intravenosa de investigación de la N-acetilcisteína (IV-NAC) con el de los temas históricos del control (n = 29) tratados con terapia oral convencional del NAC (O-NAC). Los pacientes recibieron IV-NAC por 52 horas; los temas históricos del control recibieron O-NAC (72 horas). No había diferencias significativas del intergroup entre los grupos del tratamiento en la edad (15,5 contra 15,9 años), el género (el 88% contra hembra del 90%) o la distribución de las categorías del riesgo (riesgo probable, 12 contra 15; de alto riesgo; 13 contra 14). El tiempo máximo de la protrombina era perceptiblemente más alto en el grupo de IV-NAC (14,2 contra 13,6 segundos; p = 0,048). El retraso malo del tratamiento era perceptiblemente más largo en el grupo de IV-NAC (14,4 contra 10,4 horas; p = 0,001). La hepatoxicidad fue observada en dos (8,0%) pacientes en el grupo del tratamiento de IV-NAC y dos (6,9%) pacientes en el grupo de O-NAC. Todos los pacientes recuperados. Nuestros resultados indican que 52 horas de NAC intravenoso son tan eficaces como 72 horas de NAC oral.

Hepatotoxicity del Acetaminophen. Un mecanismo alternativo.

GM de Rosen; JR de Singletary WV; Rauckman EJ; PÁGINA de Killenberg

Bioquímica Pharmacol (Inglaterra) 1 de julio de 1983, 32 (13) p2053-9

los hámsteres Alcohol-alimentados fueron utilizados para estudiar el mecanismo por el cual el acetaminophen inicia hepatotoxicity. Animales mantenidos en una dieta etanol-que contiene (el grupo B) exhibió una tasa de mortalidad creciente después de la administración del acetaminophen (400 mg/kg) con respecto a los hámsteres del control (grupo A). Sin embargo, en esos animales en los cuales la dieta etanol-que contenía había sido substituida por la dieta del control 24 horas antes de recibir acetaminophen (el grupo C), protección significativa contra toxicidad del acetaminophen fue observado con respecto a los animales de control (grupo A). Esta observación correlaciona con el hallazgo que agrupen hámsteres de C tenían niveles más altos de glutatión y de catalasa que fue encontrada bien en animales del grupo A o del grupo B. También fue demostrado que el acetaminophen fue oxidado por el citocromo P-450, produciendo el radical libre del acetaminophen y el peróxido de hidrógeno. El radical libre en presencia del oxígeno fue encontrado para generar el imina del superóxido y probablemente de la N-acetilo-p-benzoquinona.

Efecto protector de la acetilcisteína oral contra la toxicidad hepatorrenal del tetracloruro de carbono reforzada por el alcohol etílico.

Simko V; Michael S; Katz J; Oberstein E; Popescu un centro médico de Brooklyn VA, NY 11209.

Alcohol Clin Exp Res el 1992 de agosto; 16(4): 795-9

En vista de la protección bien documentada de la acetilcisteína (CA) en el hepatotoxicity relacionado con el acetaminophen, estudiamos el potencial preventivo de la CA contra el hepatotoxicity suave de CCl4, reforzado con el alcohol etílico (ETH) y el papel del glutatión del tejido. Las ratas alimentaron una dieta líquida con el 30% de energía de ETH, CCl4 tener-intraperitoneal administrado en tres inyecciones, en los intervalos des siete días. La CA fue injerida en el nivel para la sobredosis del acetaminophen. ETH reforzó marcado lesión inducida por CCl4, según lo evidenciado por valores más altos de la aminotransferasa de la alanina de suero (ALT), de los ácidos de bilis urinarios (VAGOS), de la creatinina del suero, cuenta histológica de la necrosis de la célula de hígado, mortalidad y por los pesos corporales de parte inferior del cuerpo y un glutatión más bajo del hígado, en comparación con CCl4 solamente. El efecto protector de la CA consistió en una poca necrosis hepatocytic, mejores pesos corporales y glutatión de un hígado más alto. Concluimos, esa CA modifica favorable el daño hepático inducido por CCl4 y reforzado con ETH.

Susceptibilidad intrínseca del riñón a la toxicidad del acetaminophen en ratas de mediana edad.

Tarloff JB; Goldstein RS; CA de la plata; Hewitt WR; Departamento del gancho JB de toxicología investigador, de Smith Kline y de laboratorios franceses

Toxicol Lett 1990 junio; 52(1): 101-10

El Acetaminophen (APAP) - nephrotoxicity inducido es edad-dependiente en las ratas masculinas de Sprague-Dawley (SD): nephrotoxicity de mediana edad del objeto expuesto de las ratas (de 9-12 meses) en dosificaciones más bajas de APAP que los adultos jovenes (2-3 meses). El actual estudio fue diseñado para probar la hipótesis que la susceptibilidad intrínseca del tejido renal a la toxicidad de APAP está aumentada de ratas de mediana edad. La toxicidad de APAP fue evaluada en rebanadas renales de 3 ingenuos - y las ratas de 12 meses del SD del varón incubadas con 0-50 milímetros APAP para 2-8 H. El glutatión renal de la rebanada (GSH) y las concentraciones de APAP eran resueltos; la función renal fue evaluada por el anión orgánico (para-aminohippurate, PAH) y la acumulación del catión (tetrilamonio, TÉ); y la viabilidad de la célula fue evaluada por salida de la deshidrogenasa del lactato (LDH). En cada concentración de APAP probado, la acumulación de APAP por las rebanadas renales era similar en 3 - y 12 meses-olds. Toxicidad de APAP en rebanadas renales de ambos 3 - y las ratas de 12 meses fueron caracterizadas por aumentos dependientes de la concentración en salida de LDH.