VITAMINA D3



Contenido
imagen Efectos de los análogos potentes de la vitamina D3 sobre la proliferación clónica de las variedades de células humanas del cáncer de próstata
imagen acto ácido cis-retinóico D3 y 9 de 1,25-Dihydroxyvitamin sinérgico para inhibir la acumulación del growthcause de células en G1
imagen Efectos del dihydroxyvitamin 1,25 D3 y de sus análogos sobre la inducción del apoptosis en células del cáncer de seno
imagen La expresión del receptor de la vitamina D es requerida para la modulación del crecimiento por 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 en la variedad de células prostática humana ALVA-31 del carcinoma
imagen Inducción de la actividad factor-beta de transformación del autocrine del crecimiento por el ácido todo-transporte-retinóico y de 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 en células epiteliales prostáticas de la rata NRP-152
imagen Los 16 análogos ene de la vitamina D
imagen Control de la proliferación y de la diferenciación de LNCaP: Acciones e interacciones de andrógenos, del ácido retinoide 1alpha, 25-dihydroxycholecalciferol, todo-transporte, del ácido retinóico cis 9, y del phenylacetate
imagen 1,25-Dihydroxy-16-ene-23-yne-vitamin D3 y proliferación de célula cancerosa de la próstata in vivo
imagen Acciones de los análogos de la vitamina D3 en variedades de células humanas del cáncer de próstata: Comparación con el dihydroxyvitamin 1,25 D3
imagen Células cancerosas humanas de la próstata: Inhibición de la proliferación por análogos de la vitamina D
imagen Vitamina D y cáncer de próstata: Receptores 1,25 y acciones de Dihydroxyvitamin D3 en variedades de células humanas del cáncer de próstata
imagen Terapia combinada con la calcitonina de color salmón y las altas dosis de los metabilitos activos de la vitamina D3 en hyperparathyroidism urémico
imagen 24,25 la suplementación del dihydroxyvitamin D corrige hyperparathyroidism y mejora anormalidades esqueléticas en el raquitismo hypophosphatemic X-ligado - un estudio clínico del centro de investigación
imagen el tratamiento de 1-alpha-hydroxyvitamin D3 disminuye volumen de ventas del hueso y modula las hormonas de calcio-regulación en mujeres posmenopáusicas tempranas
imagen ¿Vitamina oral D o carbonato de calcio en la prevención de la enfermedad renal del hueso?
imagen 24,25 la suplementación del dihydroxyvitamin D corrige balanzas del calcio de Intradialytic con diversos niveles del dializado del calcio. Efectos sobre la función cardiovascular de la estabilidad y de las paratiroides
imagen Efectos bioquímicos de la suplementación del calcio y de la vitamina D en mayor, institucionalizados, pacientes D-deficientes de la vitamina
imagen Calcio, fosfato, vitamina D, y las paratiroides
imagen Determinantes para el dihydroxycholecalciferol 1,25 del suero en hyperparathyroidism primario
imagen Tratamiento con la vitamina activa D (alphacalcidol) en pacientes con hyperparathyroidism primario suave
imagen El efecto de 1,25 (OH) 2 vitaminas D3 sobre subconjuntos de CD4+/CD8+ de linfocitos de T en mujeres posmenopáusicas
imagen el tratamiento de 1-alpha-hydroxyvitamin D3 disminuye volumen de ventas del hueso y modula las hormonas de calcio-regulación en mujeres posmenopáusicas tempranas
imagen Mejoramiento del osteopenia hemiplegia-asociado más de 4 años después del movimiento por 1alpha-hydroxyvitamin D3 y la suplementación del calcio
imagen Efecto de 1,25 (OH) 2 vitaminas D3 sobre la circulación insulina-como factor-Yo del crecimiento y el microglobulin beta2 en pacientes con osteoporosis
imagen Catabolismo creciente 25 del hydroxyvitamin D en pacientes con gastrectomy parcial y los niveles elevados 1,25 del dihydroxyvitamin D. Implicaciones para la enfermedad metabólica del hueso
imagen El efecto de la estación y de la latitud sobre la formación in vitro de la vitamina D por luz del sol en Suráfrica
imagen Efectos del tratamiento de 2 años de la osteoporosis con 1alpha-hydroxy la vitamina D3 sobre densidad mineral del hueso y de la incidencia de la fractura: Un estudio anticipado placebo-controlado, de doble anonimato
imagen 1,25-Dihydroxyvitamin D3 aumenta la actividad y la expresión enzimáticas del ácido ribonucleico del mensajero para el citocromo P450 del aromatase sinérgico con dexamethasone dependiendo del nivel del receptor de la vitamina D en osteoblasts humanos cultivados
imagen 1,25-dihydroxyvitamin D3 bloquea reversible la progresión de la encefalomielitis de recaída, un modelo de la esclerosis múltiple
imagen el Todo-transporte y el ácido retinóico cis 9 aumentan la diferenciación monocytic 1,25 del dihydroxyvitamin D3-induced de las células U937.
imagen La expresión de la alfa retinoide del receptor de X se aumenta sobre la diferenciación de célula monocytic.
imagen Combinación 20 de un análogo potente de la epi-vitamina D3 (KH 1060) con 9 - el ácido cis-retinóico irreversible inhibe crecimiento clónico, disminuye la expresión bcl-2, e induce apoptosis en las células leucémicas HL-60
imagen La diferenciación de Monocytic modula respuesta apoptotic a la alfa anti-Fas citotóxica del factor del anticuerpo y de necrosis de tumor en células humanas del monoblast U937
imagen Detención de crecimiento de la célula del mieloma, apoptosis, y modulación del receptor interleukin-6 inducida por EB1089, un derivado de la vitamina D3, solamente o en asociación con dexamethasone
imagen Mutación en el ámbito ligand-obligatorio de la alfa ácida retinóica del receptor en las células leucémicas HL-60 resistentes al ácido retinóico y con sensibilidad creciente a los análogos de la vitamina D3
imagen 1,25-dihydroxyvitamin D3 prepara las células promyelocytic agudas para la diferenciación monocytic TPA-inducida a través de PKC y de las cascadas de la fosforilación de la tirosina.
imagen [Síntesis de retinoids con un grupo polar modificado y su actividad antitumores. Divulgue I]
imagen Inducción de la diferenciación en células murine del erythroleukemia por 1 alfa, 25-dihydroxy vitamina D3.
imagen La diferenciación sinérgica de las células U937 por el ácido retinóico todo-transporte y 1 alfa, 25 dihydroxyvitamin D3 se asocia a la expresión de la alfa retinoide del receptor de X.
imagen 1,25 (OH) 2-16ene-vitamin D3 son un agente antileukemic potente con potencial bajo para causar hypercalcemia.
imagen Inhibición del crecimiento de la célula del cáncer de seno por el tratamiento combinado con análogos y tamoxifen de la vitamina D3.
imagen El efecto antiproliferativo de los análogos de la vitamina D3 no es mediado por la inhibición del camino AP-1, sino se puede relacionar con la selectividad del promotor.
imagen 1,25 (OH) 2 vitaminas D3, y ácido retinóico ponen la hipertrofia en contra endothelin-estimulada de los miocitos cardiacos de la rata neonatal.
imagen Efecto inhibitorio de 220 oxa-1,25-dihydroxyvitamin D3 sobre la proliferación de las variedades de células del cáncer pancreático.
imagen Las respuestas antiproliferativas a dos variedades de células humanas del cáncer de colon a la vitamina D3 son modificadas diferentemente por el ácido cis-retinóico 9.
imagen Vitamina D: un modulador de la proliferación y de la diferenciación de célula
imagen Los análogos de la vitamina D3 inhiben crecimiento e inducen la diferenciación en células humanas del neuroblastoma LA-N-5

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Catabolismo creciente 25 del hydroxyvitamin D en pacientes con gastrectomy parcial y los niveles elevados 1,25 del dihydroxyvitamin D. Implicaciones para la enfermedad metabólica del hueso

Diario de la endocrinología y del metabolismo clínicos (los E.E.U.U.), 1997, 82/1 (209-212)

Los metabilitos de la vitamina D del suero y PTH fueron medidos en siete temas con una historia del gastrectomy parcial anterior (PGX) y de la enfermedad metabólica del hueso. El tono-cuarto de la eliminación (3H) de 25-hydroxyvitamin D3 ((3H) 25OHD3) en suero fue evaluado después de una dosis del pulso del intravenoso del microCi 5 (26,27-3H) 25OHD3. El suero mediano 25OHD3 era 37,5 (27.5-101.3) nmol/L, (la gama normal (NR) 10.8-58.5 nmol/L), dihydroxyvitamin malo 1,25 del suero D (1,25- (OH) 2D3) fue aumentado en 175 + o - 72 pmol/L, (NR 48-120 pmol/L) y PTH malo eran también altos, 67 + o - 27 ng/L, (NR 10 - 60 ng/L). El tono-cuarto del suero (3H) 25OHD3 se extendió a partir de 10.9-21.2 días. Una correlación negativa fuerte existió entre el tono-cuarto (3H) 25OHD3 y el suero 1,25 - (OH) 2D3 (coeficiente de la correlación espeso del lancero (r = -0,82, P = 0,002)) y PTH) Coeficiente de la correlación espeso del lancero (r = -0,81, P = 0,001)). Valoraron de nuevo a cuatro temas que tenían altas concentraciones de la inicial PTH (60-115 ng/L) y elevado 1,25- (OH) 2.os niveles (162300 pmol/L) después de la suplementación del calcio para suprimir el hyperparathyroidism secundario (2degreeHPT). En este subgrupo, el tratamiento posoperatorio PTH bajó a partir del 82 + o - 24 a 52 + o B 24 ng/L (medio más/menos el SD), no significativo; 1,25- (OH) 2.os bajaron a partir del 210 más/menos 61 a 116 más/menos 28 pmol/L, P = 0,015; y el tono-cuarto (3H) 25OHD3 aumentó a partir de 13,2 + o - 1,9 a 18,9 más/menos 3,1 días, P = 0,012. Los pacientes con PGX y pruebas de 2degreeHPT con elevado 1,25 (OH) 2.os tienen un tono-cuarto reducido (3H) 25OHD3, y éste puede explicar la susceptibilidad creciente de los temas a la osteomalacia. La suplementación del calcio suprime 2degreeHPT, aumenta el tono-cuarto (3H) 25OHD3 y puede proteger contra osteoporosis y osteomalacia de PGX.



El efecto de la estación y de la latitud sobre la formación in vitro de la vitamina D por luz del sol en Suráfrica

Diario médico surafricano (Suráfrica), 1996, 86/10 (1270-1272)

Objetivos. Para evaluar el efecto de la estación y de la latitud sobre la formación in vitro del previtamin D3 y de la vitamina D3 a partir del dehydrochloresterol el 7 (7-DHC) por luz del sol en dos ciudades en Suráfrica, Cape Town y Johannesburg. Métodos. Un estudio in vitro que utiliza los frascos que contienen 7-DHC, que fueron expuestos a la luz del sol por un período de 1 hora entre el 8:00 y el 17:00 en 1 día al mes por un año. Previtamin D3 y vitamina D3 fue separado de 7-DHC por cromatografía líquida de alto rendimiento, y las cantidades formadas eran calculadas con el uso de estándares externos. La variación estacional marcada Results.A en la producción de la vitamina D3 fue observada en Cape Town, con muy pequeño que era formado durante los meses de invierno del abril a septiembre. En Johannesburg, la formación in vitro cambió poco a lo largo del año, y era similar a ésa encontrada en Cape Town durante el verano. Durante horas iluminadas por el sol, la producción de la vitamina D3 era máxima en el mediodía y las pequeñas cantidades todavía eran formadas entre el 8:00 y el 9:00, y entre el 16:00 y el 17:00 durante el verano. Durante invierno en Cape Town, la formación máxima en el mediodía era menos de una mitad de eso en Johannesburg, y las cantidades insignificantes fueron formadas antes de 10:00 y después de 15:00. Conclusiones. La variación estacional previamente documentada en el hydroxyvitamin D del suero 25 registrado en pacientes en Johannesburg es probablemente una consecuencia de la ropa creciente llevada y del tiempo disminuido pasado fuera de puertas durante invierno, bastante que la radiación ultravioleta disminuida que alcanza la tierra. La formación in vitro limitada de la vitamina D3, durante invierno en Cape Town puede tener implicaciones clínicas en cuanto la gestión de las enfermedades metabólicas del hueso como raquitismo y osteoporosis se refiere. Los niños criados al pecho residentes en el área son probables sufrir de raquitismo de la deficiencia de la vitamina D a menos que se proporcionen los suplementos de la vitamina D, o animan a las madres a sacar a sus niños de puertas.



Efectos del tratamiento de 2 años de la osteoporosis con 1alpha-hydroxy la vitamina D3 sobre densidad mineral del hueso y de la incidencia de la fractura: Un estudio anticipado placebo-controlado, de doble anonimato

Diario endocrino (Japón), 1996, 43/2 (211-220)

Un estudio de doble anonimato de dos años supervisó y evaluó los efectos 1alpha- de la vitamina hidroxi D3 (1alpha (OH) D3) sobre las densidades minerales del hueso lumbar (L2-4BMD) y de cuerpo entero (TBBMD) y el acontecimiento de la fractura en 113 pacientes osteoporotic femeninos que recibían 0,75 microg/días de 1alpha (OH) D3 (n=57) o un placebo (n=56) con la suplementación del calcio en ambos grupos. L2-4BMD aumentó 1,81% y 2,32% después de un y 2 años en D3 el grupo 1alpha (OH), pero disminuyó 1,89% (P&lt0.05) y 0,28% en el grupo del placebo. Una diferencia significativa (P&lt0.01) existió entre los dos grupos después de un año. TBBMD disminuyó perceptiblemente en el grupo del placebo por 3,34% (P&lt0.01) y 3,52% después de un y 2 años. Seis nuevas fracturas ocurrieron en el grupo de control, pero solamente dos en D3 el grupo 1alpha (OH) (ratio=0.343 impar, gama de la confianza del 95%; 0.0648-1.815). Había efectos nocivos no serios D3 del tratamiento 1alpha (OH). Fue concluido que el tratamiento de dos años con 1alpha (OH) D3 aumentó el BMD lumbar e inhibió la disminución de TBBMD. Aunque no fuera significativo, el nuevo acontecimiento de la fractura en D3 el grupo 1alpha (OH) era alrededor 1/3 de eso en el grupo de control.



1,25-Dihydroxyvitamin D3 aumenta la actividad y la expresión enzimáticas del ácido ribonucleico del mensajero para el citocromo P450 del aromatase sinérgico con dexamethasone dependiendo del nivel del receptor de la vitamina D en osteoblasts humanos cultivados

Endocrinología (los E.E.U.U.), 1996, 137/5 (1860-1869)

No cada mujer posmenopáusica con un bajo del estrógeno sufre de osteoporosis, y de ninguna correlación de la densidad del hueso con el nivel del estrógeno del suero, pero una correlación significativa con los andrógenos suprarrenales, se observa a menudo. La vitamina D3 se ha divulgado para ser in vitro osteoclastic, mientras que la eficacia de la vitamina D3 para el tratamiento de la osteoporosis es clínico relevante. Para estudiar el papeles de estos factores en el desarrollo de la osteoporosis, caracterizamos la actividad del aromatase que convertía los andrógenos a los estrógenos en osteoblasts humanos, porque las mujeres posmenopáusicas mantienen los considerables niveles de andrógenos suprarrenales. Glucocorticoids en 10-9-10-7 M indujo transitorio la expresión y la actividad enzimática del citocromo P450 (P450 (AROM) del aromatase) en los osteoblasts cultivados primarios, y la K (m) el valor para la androstenediona (4,7 + o -2,9 nanómetro) era más bajo que ése en tejido adiposo y piel. Los osteoblasts humanos mostraron una especificidad del promotor diferente de ésa encontrada en otros tejidos. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25- (OH) 2D3) solamente no indujo actividad del aromatase, sino la expresión génica glucocorticoide-inducida aumentada y mantenida P450 (AROM). Este efecto sinérgico no fue observado por otros esteroides del sexo o ácidos retinóicos. El aumento de la actividad P450 (AROM) antes de 1,25 (OH) 2D3 variados a partir de 0,94 dobleces (ningún aumento) al doblez 2,40 (aumento máximo) entre los osteoblasts humanos individuales examinados, solamente la magnitud del aumento fue correlacionado perceptiblemente con el nivel de ARN de mensajero del receptor de la vitamina D (P < 0,05). La cicloheximida no suprimió el efecto sinérgico de 1,25 (OH) 2D3, sugiriendo que la síntesis levantada de la proteína no está requerida para la sinergia con 1,25- (OH) 2D3. Estos resultados sugieren que el tejido del hueso pueda sintetizar el estrógeno de los andrógenos suprarrenales por una actividad única del aromatase dependiendo del nivel de receptor de la vitamina D expresado.



1,25-dihydroxyvitamin D3 bloquea reversible la progresión de la encefalomielitis de recaída, un modelo de la esclerosis múltiple

Procedimientos de la National Academy of Sciences de los Estados Unidos de América (los E.E.U.U.), 1996, 93/15 (7861-7864)

La encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) es una enfermedad autoinmune creída para ser un modelo para la esclerosis múltiple de la enfermedad humana (ms). Inducido inmunizando ratones de B10.PL con la proteína básica del myelin (MBP). EAE fue prevenido totalmente por la administración del dihydroxyvitamin 1,25 D3 (1,25 - (OH) 2D3). 1,25- (OH) 2D3 podrían también prevenir la progresión de EAE cuando estaba administrado en el aspecto de los primeros síntomas de la incapacidad. El retiro de 1,25- (OH) 2D3 dio lugar a una reanudación de la progresión de EAE. Así, el bloque por 1,25- (OH) 2D3 es reversible. Una deficiencia de la vitamina D dio lugar a una susceptibilidad creciente a EAE. Así, 1,25- (OH) 2D3 o sus análogos son potencialmente importantes para el tratamiento del ms.



el Todo-transporte y el ácido retinóico cis 9 aumentan la diferenciación monocytic 1,25 del dihydroxyvitamin D3-induced de las células U937.

Leuk Res (INGLATERRA) agosto de 1996, 20 (8) p665-76

El ácido retinóico (RA) y el dihydroxyvitamin 1,25 D3 (D3) son bien sabido para inducir la diferenciación en muchas variedades de células leucémicas. Los caminos de señalización nucleares del RA y de D3 se median a través de sus receptores cognados, del receptor ácido retinóico (RAR) y del receptor de la vitamina D3 (VDR), respectivamente. El receptor retinoide de X (RXR) es un factor auxiliar que forma un heterodimer con RAR y VDR, permitiendo su activación transcriptiva eficiente. 9-cis RA, un ligand de la alto-afinidad para RXR, expresión grandemente aumentada de D3-induced CD14 en las células U937, mientras que el RA solamente no indujo la expresión CD14. el RA 9-cis también dio lugar a cambios morfológicos de las células U937 macrófago-como a las células cuando estaba combinado con D3, mientras que el RA solamente resultó adentro granulocyte-como las células. El RA y D3 juntos aumentaron c-fms la expresión, actividad fagocitaria, y actuado sinérgico para promover actividad de la reducción del tetrazolium del nitroblue y para inhibir la proliferación. El análisis septentrional mostró que las células U937 constitutivo expresaron RAR-alfa, VDR y mRNAs de la RXR-alfa. El RA o D3 solamente o en la combinación no afectó a RAR-alfa y a la expresión de VDR, mientras que el RA cis 9 el RA cis y 9 más el RA todo-transporte redujo perceptiblemente la expresión de la RXR-alfa. Interesante, D3 podía restaurar la abajo-regulación de la RXR-alfa mRNA por el RA cis 9. Estos hallazgos sugieren que haya cruce de los caminos de señalización nucleares del RA y de D3. Esto puede tener implicaciones clínicas en ese RA y D3 se puede utilizar en la combinación para la terapia de diferenciación-inducción en leucemia mielógena aguda y síndrome myelodysplastic.



La expresión de la alfa retinoide del receptor de X se aumenta sobre la diferenciación de célula monocytic.

Bioquímica Biophys Res Commun (ESTADOS UNIDOS) 18 de marzo de 1996, 220 (2) p315-22

1 alfa, 25-Dihydroxyvitamin D3 (VD) es un inductor potente de la diferenciación monocytic de células normales y leucémicas. Sus efectos son mediados por su receptor nuclear (VDR). La activación eficiente del gen requiere el heterodimerization de VDR con los receptores retinoides de X (RXR). En el actual estudio usando los anticuerpos específicos, analizábamos la expresión de la proteína alfa de RXR en células mononucleares de la sangre de los pacientes mieloides agudos (AML) (10 casos) y de las variedades de células myelomonocytic arrestadas en diversas etapas de la diferenciación. Observamos que la expresión alfa de RXR aumentó durante la diferenciación myelomonocytic, puesto que los niveles más altos fueron encontrados en muestras de AML y en las variedades de células myelomonocytic que tenían las cantidades más altas de precursores monocytic. También demostramos que las células leucémicas frescas, sea cual sea su etapa de la diferenciación, así como las variedades de células myelomonocytic, responde a VD por un aumento en niveles de la alfa de RXR. Las combinaciones del ácido retinóico todo-transporte (RA) y de VD, aumentaron en algunos casos este efecto. Esta respuesta sugiere la implicación de la alfa de RXR en la diferenciación monocytic sobre el tratamiento de VD.



Combinación 20 de un análogo potente de la epi-vitamina D3 (KH 1060) con 9 - el ácido cis-retinóico irreversible inhibe crecimiento clónico, disminuye la expresión bcl-2, e induce apoptosis en las células leucémicas HL-60

Investigación de cáncer (los E.E.U.U.), 1996, 56/15 (3570-3576)

el ácido retinóico Todo-transporte (RA) es el primer agente de diferenciación-inducción altamente eficaz para la inducción de la remisión en pacientes con leucemia promyelocytic aguda. Sin embargo, las remisiones son efímeras porque el tratamiento no puede inducir la diferenciación completa y no puede suprimir la copia mala. Para eliminar rápidamente la copia mala, en analogía con quimioterapia agresiva, la combinación de diferenciación potente y de drogas de la apoptosis-inducción que trabajan con diversos receptores y los caminos de la señal puede ser útil. La forma activa de la vitamina D3 (1,25-dihydroxyvitamin D3; 1,25 (OH) 2D3) inhiben la proliferación e inducen la diferenciación de células leucémicas mieloides. El cis-RA 9, a diferencia del todo-transporte-RA que ata solamente los receptores ácidos retinóicos, es un alto ligand de la afinidad para los receptores ácidos retinóicos y los receptores retinoides de X. El objetivo de este estudio era evaluar el potencial terapéutico de combinar un análogo de la vitamina D3, 20 epi-22-oxa- 24a, 26a, 27a-tri-homo-1alpha, 25 (OH) 2D3 (KH 1060), que pertenece a la familia de los 20 2D3 análogos potentes epi-1,25 (OH), con el cis-RA 9 evaluando sus efectos sobre la proliferación, la diferenciación, y el apoptosis de la variedad de células humana HL-60 de la leucemia in vitro. Nuestros datos muestran que KH 1060 solamente es un inhibidor muy potente de la proliferación clónica de HL-60, pero este efecto es reversible, y que el cis-RA 9 solamente es un inhibidor débil de la proliferación clónica de las células HL-60. En cambio, la combinación de KH 1060 y 9 - cis-RA sinérgico e irreversible inhibido la proliferación clónica de las células HL-60 y del apoptosis inducido, según lo detectado por los cambios morfológicos y la fragmentación de la DNA. Esta combinación también afectó a la expresión de genes apoptosis-relacionados. La proteína bcl-2 se convirtió en casi imperceptible, y expresión de la proteína del bax creciente levemente (el bax: el ratio bcl-2 era el doblez 14 más arriba que en células no tratadas). La diferenciación de las células tratadas HL-60 fue evaluada por su capacidad de producir superóxido, según lo medido por la reducción del tetrazolium azul nitro, la coloración positiva para la esterasa del acetato de la alfa-naftílico, la fagocitosis, la morfología, y el análisis de los marcadores de la diferenciación del membrana-límite con inmunofluorescencia bicolor. El tratamiento con la combinación de KH EL CIS-RA 1060 y 9 era un inductor potente de la diferenciación de HL-60, con las células desarrollando un fenotipo myelomonocytic. En resumen, nuestros datos demuestran que la combinación de KH EL CIS-RA 1060 y 9 crecimiento clónico irreversible y sinérgico concomitante inhibido, la diferenciación inducida y el apoptosis de las células HL-60 con una expresión disminuida muy marcada de bcl-2, y aumentado el bax: ratio bcl-2. Esta combinación de la droga puede tener significación terapéutica importante.



La diferenciación de Monocytic modula respuesta apoptotic a la alfa anti-Fas citotóxica del factor del anticuerpo y de necrosis de tumor en células humanas del monoblast U937

Diario de la biología del leucocito (los E.E.U.U.), 1996, 60/6 (778-783)

la Interferón-gamma (IFN-gamma), la vitamina D3 (VD), y el ácido retinóico (RA) inducen la diferenciación de las células monoblastic humanas de la leucemia U937 macrófago-como a las células con actividad de anión-generación del superóxido potencial sobre el estímulo adicional. Aquí divulgamos que demostración así distinguida de las células U937 las diversas respuestas a la inducción apoptotic con un factor anti-Fas citotóxico del anticuerpo y de necrosis de tumor (TNF). VD-o las células RA-tratadas U937 adquirieron resistencia contra el receptor Fas- o de TNF (TNFR) - apoptosis mediado, mientras que la muerte celular apoptotic fue acelerada en células IFN-gamma-tratadas. Por análisis cytometric del flujo, no se observó ninguna disminución de la expresión de la superficie del antígeno Fas o p55 TNFR en las células distinguidas U937. La expresión superficial de la célula de CD11b fue considerada solamente cuando la diferenciación fue inducida con VD o RA pero no con IFN-gamma. El crecimiento de las células de VD- o RA-tratado fue retrasado pero las células IFN-gamma-tratadas eran prolíficas. Estos hallazgos sugieren que el estado de la diferenciación diferencie con el inductor y que la respuesta celular a la inducción apoptotic está estrechamente vinculada al estado incluyendo el ciclo celular.



Detención de crecimiento de la célula del mieloma, apoptosis, y modulación del receptor interleukin-6 inducida por EB1089, un derivado de la vitamina D3, solamente o en asociación con dexamethasone

Sangre (los E.E.U.U.), 1996, 88/12 (4659-4666)

Hemos mostrado previamente que las células de plasma malas expresaron el receptor específico para el dihydroxyvitamin 1,25 D3 y que este derivado podría inhibir perceptiblemente la proliferación de tales células malas. Más recientemente, los nuevos derivados de la vitamina D3 se han generado con efectos inhibitorios extraordinario potentes sobre crecimiento leucémico de la célula in vitro. Estos nuevos datos nos incitaron (con referencia a) investigan la capacidad de tales nuevos derivados de la vitamina D3 de inhibir el crecimiento en comparación con el del dexamethasone, un agente antitumoral potente de la célula del mieloma en mieloma múltiple. En el estudio actual, mostramos que EB1089, un nuevo derivado de la vitamina D3, (1) induce la detención de crecimiento G1 de las células humanas del mieloma, que es invertida solamente parcialmente por interleukin-6 (IL-6); (2) induce apoptosis en sinergia con dexamethasone, IL-6, factor leucemia-inhibitorio, y Oncostatin M, con un anticuerpo monoclonal anti agonístico gp130 no pudiendo prevenir este apoptosis; (3) downregulates ambos los gp80 (IE, la cadena alfa del receptor IL-6 (IL 6Ralpha)) la expresión en las células de plasma malas y la producción de IL soluble 6Ralpha, y finalmente (4) inhibe el upregulation perjudicial de la expresión gp80 inducido por dexamethasone mientras que limita el upregulation dexamethasone-inducido de la expresión gp130. Considerando que estos efectos ines vitro de EB1089 se han observado en las dosis obtenibles in vivo (sin efectos hypercalcemic), nuestros actuales datos sugieren fuertemente que EB1089 podría tener un interés verdadero en el tratamiento del mieloma múltiple, especialmente en asociación con dexamethasone.



Mutación en el ámbito ligand-obligatorio de la alfa ácida retinóica del receptor en las células leucémicas HL-60 resistentes al ácido retinóico y con sensibilidad creciente a los análogos de la vitamina D3

Investigación de la leucemia (Reino Unido), 1996, 20/9 (761-769)

Aunque el ácido retinóico puede inducir remisiones completas en pacientes con leucemia promyelocytic aguda, la duración de la respuesta es corta y la terapia adicional con este agente es menos eficaz, sugiriendo el desarrollo de la resistencia a los medicamentos. Una manera posible de superar este problema es utilizar el ácido retinóico conjuntamente con otro agente que pueda inducir la diferenciación, tal como vitamina D3 o sus análogos. Para entender el mecanismo de la resistencia a los medicamentos al ácido retinóico, hemos aislado una copia de las células leucémicas mieloides humanas HL-60 que es resistente al ácido retinóico todo-transporte por la exposición continua a este agente. Hemos observado que la variedad de células resistente era también resistente al ácido cis-retinóico 9 y más sensible a la acción antileukemic del análogo de la vitamina D3, 1,25 dihydroxy-16-ene-23-yne-26,27-F6-cholecalciferol. Además, esta combinación mostró la acción antileukemic sinérgica contra el tipo salvaje células del mic del leuke de HL-60. El análisis de la secuencia de la DNA reveló una mutación en la región obligatoria del ligand de alfa ácida retinóica del receptor en las células de HL-60/RA en las cuales una glicocola fue substituida por un ácido aspártico. Usando análisis del retraso del gel, observamos una reducción grande en la formación de heterodimers de RXR-RAR en la variedad de células de HL-60/RA con respecto a la variedad de células parental. Esta mutación en la alfa ácida retinóica del receptor de las células de HL-60/RA puede ser responsable de resistencia a los medicamentos a ATRA y al ácido cis-retinóico 9 y de sensibilidad creciente a los análogos de la vitamina D3.



1,25-dihydroxyvitamin D3 prepara las células promyelocytic agudas para la diferenciación monocytic TPA-inducida a través de PKC y de las cascadas de la fosforilación de la tirosina.

Célula Res del Exp. 10 de enero 1996. 222(1). P 61-9

Las células NB4 son las único modelos in vitro de la diferenciación en la leucemia promyelocytic aguda (APL). Aunque estas células respondan al ácido todo-transporte-retinóico a los neutrófilos de la forma, nuestro grupo ha mostrado recientemente que estas células son capaces de la diferenciación monocytic terminal en respuesta al tratamiento combinado con 1,25 el dihydroxyvitamin D3 (1,25 D3) y 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA). Mostramos aquí que los agentes no necesitan estar presentes simultáneamente, pero podemos ser añadidos secuencialmente. El tratamiento de TPA antes de 1,25 D3 llevó al aspecto de células adherentes; sin embargo, cuando 1,25 células precedidas tratamiento del tratamiento de D3 TPA expresaron a todos los marcadores de la diferenciación reflexivos de la diferenciación terminal. Este efecto del oscurecimiento de 1,25 D3 era dosis y dependiente del tiempo. El aumento del intervalo entre 1,25 D3 y el tratamiento de TPA causó una disminución de este potencial del oscurecimiento indicativo del compromiso limitado que inducía la capacidad de 1,25 D3. Para caracterizar el mecanismo de la acción de 1,25 D3 y TPA, los inhibidores químicos de la fosforilación fueron utilizados. El tratamiento de Staurosporine y del bisindolymaleimide GF 109203X antes y durante del tratamiento 1,25 D3 o del tratamiento de TPA causó la atenuación de la respuesta de la diferenciación. Los experimentos que utilizaban los inhibidores de la cinasa y de la fosfatasa de la tirosina apoyaron la hipótesis que la señalización 1,25 D3 fue mediada por las cascadas de la fosforilación de la serina/de la treonina y de la tirosina. Los resultados de este estudio proporcionan pruebas para apoyar la hipótesis que la señalización 1,25 D3 ocurre vía los mecanismos nongenomic que cuando están combinados con los efectos de la señalización de TPA, permiten para la diferenciación terminal de las células del APL. Este modelo se debe utilizar para desarrollar las nuevas terapias de la diferenciación para el APL y otras leucemias.



[Síntesis de retinoids con un grupo polar modificado y su actividad antitumores. Divulgue I]

Bioorg Khim. El 1995 de diciembre 21(12). P 941-9

Los retinoids de ISeveral con el grupo polar modificado fueron sintetizados. La investigación biológica usando las células de la leucemia del promyelocyte HL-60 mostró que el carboxilo libre en las moléculas retinoides no es el único grupo responsable de exhibir la actividad diferenciadora.



Inducción de la diferenciación en células murine del erythroleukemia por 1 alfa, 25-dihydroxy vitamina D3.

Cáncer Lett. 14 de abril 1995. 90(2). P 225-30

Las células murine del erythroleukemia del amigo (MELIO) se pueden estimular para distinguir en respuesta a una variedad de sustancia química que induce agentes. En el actual estudio, el efecto de 1 alfa, 25-dihydroxyvitamin D3 en la diferenciación de las células de los MELIOS fue investigado. Diferenciación inducida D3 de la vitamina de las células de los MELIOS en cultura como resuelto por el contenido elevado de la hemoglobina, una subida del número de células bencidina-positivas y aumento en actividad de la esterasa de la acetilcolina. La concentración óptima de la vitamina requerida para inducir la diferenciación de las células de los MELIOS fue encontrada para ser 750 nanómetro. El modelo de la inducción de la diferenciación era similar a ése observado con DMSO y la inducción de la diferenciación por la vitamina D3 fue inhibida por dexamethasone.



La diferenciación sinérgica de las células U937 por el ácido retinóico todo-transporte y 1 alfa, 25 dihydroxyvitamin D3 se asocia a la expresión de la alfa retinoide del receptor de X.

Bioquímica Biophys Res Commun. 30 de agosto 1994. 203(1). P 272-80

Entre los receptores nucleares de la hormona, los receptores retinoides de X (RXRs) desempeñan un papel fundamental con su capacidad de heterodimerize con otros miembros de esta familia de factores de la transcripción, incluyendo los receptores retinóicos del ácido (RA) y de la vitamina D (VD3). Hemos encontrado previamente ese ácido retinóico todo-transporte y 1 alfa, 25 dihydroxyvitamin D3 coopera para inducir la diferenciación monocytic de las células leucémicas humanas U937. Aquí la expresión de la proteína alfa de RXR en células myelomonocytic fue estudiada por el immunodetection usando los anticuerpos policlonales. La alfa de RXR fue detectada sobre la exposición de células a VD3 y niveles más altos fueron encontrados en las células tratadas por combinaciones de RA y de VD3 bajo condiciones donde ambos agentes sinergizaron para inducir propiedades monocytic.



1,25 (OH) 2-16ene-vitamin D3 son un agente antileukemic potente con potencial bajo para causar hypercalcemia.

Leuk Res (el 1994 de junio) 18(6): 453-63

Los compuestos que inducen a las células cancerosas que distingan son clínico eficaces para varios tipos de malignidades. El 1,25 - dihydroxyvitamin D3 [1,25 (OH) 2D3 (C)] inducen a las células leucémicas, incluyendo HL-60, que distingan y/o proliferen no más, pero él causan hypercalcemia. El desarrollo de los análogos de la vitamina D que son más potentes en sus capacidades de afectar a las células leucémicas sin causar mayor hypercalcemia, puede ser útil terapéutico. Un análogo nuevo [1,25 (OH) 2-16ene-D3 (HM)] tiene un enlace doble entre C-16 y el C-17; aparece ser un agente antileukemic extremadamente eficaz con lo mismo o menos efectos sobre calciums del suero. Definimos la potencia de este compuesto y la comparamos con siete, análogos previamente divulgados, potentes de 1,25 (OH) 2D3. El HM inhibió el crecimiento clónico de las células HL-60 por el 50% en 1,5 x 10 (- 11) M. Esto era alrededor de equipotente a 1,25 (OH) 2-16ene- 23yne-D3 (V), más potente alrededor de cien veces que muchos de los otros análogos, y 1000 dobla más potente de 1,25 (OH) 2D3. La orden espesa de la actividad inhibitoria leucémica era: 1,25 (OH) 2-16ene-D3 (HM) > o = 1,25 (OH) 2 - 16ene-23yne-D3 (V) > 1,25 (OH) 2-23ene-D3 (EX) = 1,24 (OH) 2 - = 22 oxa- 22ene-24-cyclopropyl-D3 (BT) 1,25 (OH) 2D3 (UE) = 1,25 (OH) 2-24- homo-D3 (ER) > 1,25 (OH) 2D3 (C) > 1,25 (OH) 2-24- dihomo-D3. La orden espesa de sus efectos sobre la inducción de la diferenciación de las células HL-60, según lo medido por la producción del superóxido y la actividad no específica de la esterasa, era similar a sus actividades antiproliferativas. En cambio, cada análogo estimuló levemente la proliferación del crecimiento clónico mieloide humano normal. Los niveles del calcio del suero eran lo mismo o levemente menos cuando o 1,25 (OH) 2-16ene-D3 (HM) o 1,25 (OH) 2D3 (0,0625, 0,125, o 0,25 microgramas) fueron dados intraperitoneal a los ratones por 5 semanas. Límite del HM a 1,25 (OH) receptores 2D3 cerca del doblez 1,5 más ávidamente de 1,25 (OH) 2D3. De hecho, esta vitamina D3 aparece ser la carpeta más ávida a 1,25 (OH) receptores 2D3 que se ha identificado hasta la fecha. En cambio, el HM tenía una afinidad más baja de mayor de 50 dobleces para las proteínas D-obligatorias con respecto a 1,25 (OH) 2D3, así aumentando la disponibilidad del compuesto para los tejidos de la blanco. Experimentos más futuros de la diferenciación mostraron que el HM era más potente de 1,25 (OH) 2D3 en presencia del suero, pero eran equipotentes en condiciones sin suero. Tomados juntos, nuestros experimentos sugieren que 1,25 (OH) 2-16ene-D3 (HM) pueden ser más potentes de 1,25 (OH) 2D3 (C) debido a su afinidad más alta a los 1,25 (OH) receptores 2D3 y su afinidad baja a la proteína D-obligatoria presente en suero. El HM es un compuesto ideal para los estudios clínicos incluyendo pacientes con el preleukemia y la otra neoplasia, así como varios pelan desordenes, tales como psoriasis.



Inhibición del crecimiento de la célula del cáncer de seno por el tratamiento combinado con análogos y tamoxifen de la vitamina D3.

Cáncer Res (ESTADOS UNIDOS) 1 de noviembre de 1994, 54 (21) p5711-7

El dihydroxyvitamin 1,25 de la hormona esteroide D3 [1,25- (OH) 2D3] tiene potencial para ser utilizado como agente antitumores, pero su uso clínico es restringido por la actividad calcemic fuerte. Por lo tanto, los nuevos análogos de la vitamina D3 se desarrollan con actividad calcemic inhibitoria y reducida creciente del crecimiento. En el actual estudio, hemos examinado los efectos antiproliferativos de cuatro análogos nuevos de la vitamina D3 (CB966, EB1089, KH1060, y oxa-calcitriol 22) sobre las células del cáncer de seno, solamente o conjuntamente con el tamoxifen del antiestrogen. Los ZR-75-1 estrógeno-dependientes y las variedades de células estrógeno-responsivas MCF-7 fueron utilizados como modelo. Fue mostrado que, con EB1089 y KH1060, el mismo efecto inhibitorio del crecimiento que 1,25- (OH) 2D3 se podría alcanzar en hasta las concentraciones más bajas de cien veces, mientras que CD966 y el oxa-calcitriol 22 eran casi equipotentes con 1,25- (OH) 2D3. La inhibición del crecimiento por los compuestos de la vitamina D3 se podía aumentar por el tratamiento combinado con tamoxifen. En las concentraciones eficaces máximas de los compuestos de la vitamina D3, el efecto del tratamiento combinado era adictivo (las células MCF-7) o menos que el añadido (células ZR-75-1). El Tamoxifen aumentó la sensibilidad de las células a los compuestos 2 de la vitamina D3 - al doblez 4000, que fue expresado por un cambio a valores eficaces medianos más bajos de la concentración. De tal modo, los compuestos de la vitamina D3 se pueden utilizar en incluso dosificaciones más bajas en terapia de la combinación con tamoxifen. Un problema grave de la terapia del tamoxifen es el desarrollo de la resistencia del tamoxifen. Hemos observado que las copias tamoxifen-resistentes de las células ZR-75-1 conservan su respuesta a los compuestos de la vitamina D3. La regulación del c-myc crecimiento-relacionado del oncogene (nivel del mRNA) y el receptor del estrógeno (proteína llana) fueron estudiados pero aparecidos para no ser relacionados con la acción antiproliferativa de los compuestos de la vitamina D3. Junto, nuestro punto de referencias a una ventaja potencial de la terapia de la combinación con 1,25- (OH) análogos de 2D3 o de la vitamina D3 y del tamoxifen para el tratamiento del cáncer de seno.



El efecto antiproliferativo de los análogos de la vitamina D3 no es mediado por la inhibición del camino AP-1, sino se puede relacionar con la selectividad del promotor.

Oncogene (INGLATERRA) 2 de noviembre de 1995

El dihydroxyvitamin 1,25 de la hormona D3 (VD) puede inducir la diferenciación celular e inhibir la proliferación celular, que provee de ella un potencial terapéutico interesante en cáncer. Sin embargo, efectos secundarios de VD sobre homeostasis (eg. hypercalcemia) tenido hecho la necesidad del desarrollo de los análogos de VD con efecto calcemic bajo. En la variedad de células humana MCF-7 del cáncer de seno obtuvimos con el VD EB1089 análogo un efecto antiproliferativo más alto alrededor de cien veces que con VD. Encontramos que esta diferencia en actividad biológica ni está relacionada con la afinidad funcional creciente al receptor de VD ni a la represión de la actividad AP-1. El complejo fisiológico más prominente del receptor de VD es un heterodimer con el receptor retinoide de X que ata elementos de la respuesta de VD formó dos adornos obligatorios de la base hexameric que son arreglados como repeticiones directas espaciadas por 3 nucleótidos (DR3s) o como palíndromos invertidos espaciados por 9 nucleótidos (IP9s). Observamos que EB1089 estimula la activación transcriptiva de elementos de IP9-type en concentraciones claramente más bajas que de elementos de DR3-type. Es posible que los elementos de la respuesta de IP9-type desempeñan un papel importante adentro o contribuyen al control de la proliferación de célula, de modo que la promotor-selectividad pueda explicar el alto efecto antiproliferativo de EB1089.



1,25 (OH) 2 vitaminas D3, y ácido retinóico ponen la hipertrofia en contra endothelin-estimulada de los miocitos cardiacos de la rata neonatal.

J Clin invierte el 1 de abril de 1996 (de ESTADOS UNIDOS), 97 (7) p1577-88

1,25 (OH) 2 vitaminas D3 (VD3) y función ácida retinóica (del RA) como los ligands para los receptores nucleares que regulan la transcripción. Aunque el sistema cardiovascular no se piensa para representar una blanco clásica para estos ligands, está claro que los miocitos cardiacos y las células musculares lisas vasculares responden a estos agentes con los cambios en características y la expresión génica del crecimiento. En este estudio demostramos que cada uno de estos ligands suprime muchos de los correlativos fenotípicos de la hipertrofia endothelin-inducida en un modelo cardiaco cultivado del ventriculocyte de la rata neonatal. Cada uno de estos agentes reducidos endothelin-estimuló la secreción de ANP en una moda dosis-dependiente y los dos en la combinación demostrada ser más eficaz que o el agente utilizó solamente (VD3: 49%; RA: el 52%; VD3 + RA: inhibición del 80%). El RA, en las concentraciones sabidas para activar el receptor retinoide de X, y, en un grado inferior, VD3 efectuaron una reducción en péptido natriurético atrial, péptido natriurético del cerebro, y niveles alfa-esqueléticos del mRNA de la actinia. Inhibición similar (VD3: el 30%; RA: el 33%; VD3 + RA: la inhibición del 59%) fue demostrada cuando las células transfected con las construcciones del reportero que abrigaban las secuencias relevantes del promotor fueron tratadas con VD3 y/o el RA para 48 H. Estos efectos no fueron acompañados por alteraciones en el c-fos, c-junio, o la expresión génica endothelin-inducido del c-myc, sugiriendo cualquiera que mienta el lugar geométrico inhibitorio responsable de la reducción en los niveles del mRNA distal a la activación de la respuesta temprana inmediata del gen o que los dos mecánico no están juntados. VD3 y el RA también redujeron la incorporación de la leucina [3H] (VD3: el 30%; RA: el 33%; VD3 + RA: la inhibición del 45%) en ventriculocytes endothelin-estimulados y, de nuevo, la combinación de los dos era más eficaz que cualquier agente usado en el aislamiento. Finalmente, 1,25 (OH) 2 vitaminas D3 abrogaron el aumento de tamaño de célula visto después del tratamiento del endothelin. Estos hallazgos sugieren que la vitamina liganded D y los receptores retinoides sean capaces de modular el in vitro de proceso hipertrófico y que los agentes que actúan con estos o los caminos similares de la señalización pueden estar de valor en sondar los mecanismos moleculares que son la base de la hipertrofia.



Efecto inhibitorio de 220 oxa-1,25-dihydroxyvitamin D3 sobre la proliferación de las variedades de células del cáncer pancreático.

Gastroenterología; 110(5):1605-13 1996

FONDO Y OBJETIVOS: La quimioterapia eficaz para el cáncer pancreático se necesita urgente. El objetivo de este estudio era comparar la actividad antiproliferativa de un nuevo análogo de la vitamina D3, 22 oxa-1,25-dihydroxyvitamin D3 (22-oxa-calcitriol), en líneas pancreáticas de las células cancerosas con la del dihydroxyvitamin 1,25 D3 (calcitriol) con el análisis de la situación del receptor de la vitamina D. MÉTODOS: Los efectos antiproliferativos de ambos agentes fueron comparados usando los 3 (4,5-dimethylthiazol-2-yl) - método del bromuro 2,5-diphenyltetrazolium y midiendo el tamaño de tumor del xenograft inoculado en ratones athymic. El contenido del receptor de la vitamina D por el análisis de Scatchard y el análisis mutacional de la DNA complementaria del receptor fue realizado. RESULTADOS: In vitro, el oxa-calcitriol 22 y el calcitriol inhibieron marcado la proliferación (3 de 9 variedades de células) y causaron una detención del ciclo celular de la fase G1 por el aspecto de bóvedas numerosas. In vivo, el oxa-calcitriol 22 inhibió el crecimiento de los xenografts BxPC-3 más perceptiblemente que calcitriol sin incluir hypercalcemia. El Hs 766T, no mostrando ninguna respuesta a cualquier agente, tenía el segundo contenido más alto del receptor sin anormalidades en su estructura primaria deducida por la DNA complementaria del receptor. CONCLUSIONES: 22-oxa-calcitriol puede proporcionar una herramienta más útil para la quimioterapia del cáncer pancreático que calcitriol. También, la susceptibilidad de las variedades de células a ambos agentes no es resuelta bien evaluando el contenido o la mutación del receptor de la vitamina D.



Las respuestas antiproliferativas a dos variedades de células humanas del cáncer de colon a la vitamina D3 son modificadas diferentemente por el ácido cis-retinóico 9.

Cáncer Res; 56(3):623-32 1996

1 alfa, 25-Dihydroxyvitamin D3 [1,25 (OH) 2D3] ejerce acciones antiproliferativas en cáncer colorrectal, pero sus mecanismos moleculares que son la base no se ha determinado. 1,25 (OH) 2D3 regulan la transcripción del gen de la blanco vía un receptor nuclear específico de la vitamina D (VDR), que media la acción de la hormona preferencial como heterodimer con 9 receptores ácidos cis-retinóicos (RXRs). Investigamos las acciones de 1,25 (OH) 2D3 y el ácido cis-retinóico 9 (RA) en dos variedades de células humanas del cáncer de colon, HT-29 y Caco-2. Ambos mRNAs expresados que codificaban alfa de VDR, de RXR, y gamma de RXR, y VDR fueron regulados posttranscriptionally en las células Caco-2. Había una respuesta antiproliferativa de ambas variedades de células a 1,25 (OH) 2D3. el cis-RA 9 ejerció efectos antiproliferativos sobre las células Caco-2 pero bloqueó 1,25 (OH) acciones 2D3 en las células HT-29. Las 1,25 (OH) 2D3-responsive hidroxilasas del hydroxyvitamin D3 24 del gen 25 fueron inducidas en ambas variedades de células b 1,25 (OH) 2D3 pero en solamente las células HT-29 por el cis-RA 9. 1,25 (OH) 2D3 y cotreatment del cis-RA 9 aumentaron 24 expresiones de la hidroxilasa en las células HT-29 solamente. Las 24 enzimas de la hidroxilasa se saben para dar lugar al catabolismo de 1,25 (OH) 2D3 y a la atenuación de sus acciones. Aumentado 24 actividades de la hidroxilasa en las células HT-29, pero no en las células Caco-2, en respuesta al cis-RA 9 puede explicar algunas de las respuestas célula-específicas complejas demostradas en estos estudios.



Vitamina D: un modulador de la proliferación y de la diferenciación de célula

Bioquímica Mol Biol del esteroide de J; 37(6):873-6 1990

1,25-Dihydroxyvitamin D3, [1,25 (OH) 2D3], el metabilito biológico más activo de la vitamina D3, está implicado en la regulación del metabolismo del homeostasis y del hueso del calcio. Recientemente, los receptores para 1,25 (OH) 2D3 también se han mostrado en las células y los tejidos relacionados no no directamente con el homeostasis del calcio. Los datos experimentales obtenidos con variedades de células leucémicas y del cáncer, in vitro y in vivo, mostraron los efectos de 1,25 (OH) 2D3 sobre la diferenciación y la proliferación de célula. Sin embargo, las altas dosis del esterol tienen que ser utilizadas para observar estos efectos. Los estudios adicionales son necesarios establecer si 1,25 (OH) 2D3 o los análogos convenientes tienen un potencial terapéutico en enfermedades malas sin toxicidad inaceptable como el desarrollo del hypercalcemia.



Los análogos de la vitamina D3 inhiben crecimiento e inducen la diferenciación en células humanas del neuroblastoma LA-N-5

Metástasis clínica y experimental (Reino Unido), 1996, 14/3 (239-245)

El metabilito fisiológico activo del dihydroxycholecalciferol D3, 1,25 de la vitamina (D3), de juegos un papel importante en el desarrollo embrionario y de la diferenciación de célula. Previamente, hemos demostrado que D3 induce perceptiblemente la diferenciación e inhibe el crecimiento de las células humanas del neuroblastoma LA-N-5 en las concentraciones de 24 nanómetros y más arriba. En este estudio, comparamos dos análogos D3, 20 epi-22oxa-25a, 26a, dihydroxy-22,24-diene de 27a-tri-homo-1,25-D 3 (KH 1060) y 1,25, trihomo 24,26,27 (EB 1089), con D3 en cuanto a sus efectos sobre la inhibición de la diferenciación y del crecimiento. Divulgamos una inhibición del crecimiento por 45-55% en las células tratadas con 0,24 nanómetros EB 1089 y 0,24 nanómetros KH 1060, de similar a ése visto en las células tratadas con 24 nanómetros D3. En estas concentraciones, el EB 1089 y KH 1060 estimulan la diferenciación de las células del neuroblastoma LA-N-5 como se muestra por consecuencia creciente del neurite, la expresión disminuida de N-myc y la invasividad disminuida in vitro. Un aumento en actividad del acetylcholinesterase, una medida funcional de diferenciación, también fue exhibido. Los informes anteriores han mostrado que el tratamiento dosifica necesario para alcanzar 24 concentraciones del suero del nanómetro de D3 en pacientes daría lugar a hypercalcemia. El EB 1089 y KH 1060 pueden causar los mismos efectos ines vitro sobre las células humanas del neuroblastoma LA-N-5 en 1/100 de la concentración requerida de D3. Estos datos sugieren una eficacia clínica potencial de EB 1089 y de KH 1060 como modificantes biológicos de la respuesta.