MELATONIN



Contenido
imagen Melatonin y la inhibición de fibroblastos
imagen Entrega transdérmica del Melatonin
imagen La secreción del Melatonin se relacionó con los efectos secundarios de betabloqueadores del sistema nervioso central
imagen El daño oxidativo causado por los radicales libres produjo durante la autoxidación de la catecolamina: Efectos protectores de la O-metilación y del melatonin
imagen Efecto protector del melatonin contra el daño hippocampal de la DNA inducido por el intraperitonealadministration del kainate a las ratas
imagen Neuroprotection por el melatonin del excitotoxicity kainate-inducido en ratas
imagen El efecto hipotérmico del melatonin sobre temperatura del cuerpo de la base: ¿Es mejor?
imagen La piscina del cinc está implicada en el efecto de reconstitución inmune del melatonin en ratones pinealectomized
imagen Melatonin y el papel endocrino del órgano pineal
imagen Breve informe: Melatonin circadiano, hormona tiroides-estimulante, prolactina, y niveles del cortisol en el suero de adultos jovenes con autismo
imagen Efectos del reemplazo del melatonin y de la tiroxina sobre tirotropina, la hormona luteinizing, y la prolactina en los hámsteres hipotiroideos masculinos
imagen Supresión del eritema Ultravioleta-inducido por el tratamiento tópico con el melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine). Un estudio de la reacción a cierta dosis
imagen El Melatonin reduce mortalidad de la enfermedad Aleutian en el visión (vison del Mustela).
imagen La actividad de Gastroprotective del melatonin y de su precursor, L-triptófano, contra lesiones tensión-inducidas e isquemia-inducidas se media cerca limpia de radicales del oxígeno.
imagen Melatonin: ¿medios bombo o brecha terapéutica?
imagen Prevención de la hipotensión cytokine-inducida en enfermos de cáncer por el melatonin pineal de la hormona.
imagen Mecanismos de la acción de ECT en la enfermedad de Parkinson: papel posible del melatonin pineal.
imagen Funciones pineales del melatonin: importancia posible a la enfermedad de Parkinson.
imagen Interacciones Coeruleus-pineales del melatonin del lugar geométrico y la patogenesia del fenómeno “encendido-apagado” asociado a los cambios del humor y a los síntomas sensoriales en la enfermedad de Parkinson.
imagen Melatonin pineal y síntomas sensoriales en la enfermedad de Parkinson.
imagen [Aspectos neuroendocrinos y psychopharmacologic de la función pineal. Melatonin y desordenes psiquiátricos]
imagen Estudios en las acciones antiinflamatorias, inmunoreguladores, y analgésicas del melatonin
imagen Efectos del Melatonin sobre comportamiento: Mediación posible por el sistema central de GABAergic
imagen Perfil del melatonin del plasma y cinética nocturnos del melatonin durante la infusión en migrainosus de la situación
imagen La excreción nocturna del melatonin se disminuye en pacientes con jaqueca sin los ataques de la aureola asociados a los menses
imagen Excreción urinaria del melatonin en el ciclo ovárico en jaqueca menstrually relacionada
imagen Niveles nocturnos del melatonin del plasma en jaqueca: Un informe preliminar
imagen La influencia de la glándula pineal en dolores de cabeza de la jaqueca y de racimo y efectos del tratamiento con campos magnéticos del picoTesla.
imagen ¿Es la jaqueca debido a una deficiencia del melatonin pineal?
imagen Melatonin en los seres humanos fisiológicos y los estudios clínicos.
imagen Tratamiento de los desordenes del ritmo circadiano - Melatonin
imagen El gen del receptor del melatonin de los melios (1a) se expresa en núcleos suprachiasmatic humanos
imagen Desordenes circadianos de la sueño-estela
imagen Melatonin y jet lag
imagen Eficacia del Melatonin en las misiones de la aviación que requieren el despliegue y operaciones de noche rápidos
imagen Melatonin: Entre los hechos y la fantasía
imagen Melatonin: Una hormona principal y un candidato a panacea universal
imagen Uso del melatonin en desordenes del ritmo circadiano y después de defasajes
imagen Adaptándose a los defasajes, II. Efectos del melatonin y del tratamiento ligero en conflicto
imagen Chronobiotics - drogas que desplazan ritmos
imagen Defasador el reloj circadiano humano usando el melatonin
imagen Un ensayo de doble anonimato del MELATONIN como tratamiento para el jet lag en equipo internacional de la cabina.
imagen MELATONIN y jet lag: resultado confirmativo usando un protocolo simplificado
imagen Papel del reloj biológico en patología humana
imagen El Melatonin marca la posición circadiana de la fase y reajusta los marcapasos circadianos endógenos en seres humanos.
imagen El papel de la glándula pineal en los ritmos circadianos de regla.
imagen Luz, melatonin y el ciclo de la sueño-estela.
imagen Ritmos circadianos, jet lag, y chronobiotics: una descripción.
imagen [Trastornos del sueño cronobiológicos y sus posibilidades del tratamiento]
imagen Acciones de Chronopharmacological de la glándula pineal.
imagen Algunos efectos del MELATONIN y el control de su secreción en seres humanos.
imagen La toma diaria del melatonin reajusta ritmos circadianos de un hombre visto con el síndrome de la sueño-estela de non-24-hour que carece la subida nocturna del melatonin
imagen Un hombre visto con síndrome de la sueño-estela de non-24-hour muestra ritmo humedecido del melatonin del plasma
imagen Estudio de caso: El uso del melatonin en un muchacho con desorden bipolar refractario
imagen Revocación rápida de la tolerancia a las personas hipnotizadas de la benzodiacepina por el tratamiento con melatonin oral: Un informe del caso
imagen Mejora de la calidad del sueño por el melatonin del controlado-lanzamiento en insomniacs mayores benzodiacepina-tratados
imagen Melatonin - una hormona chronobiotic y soporífera
imagen Evaluación de la actividad antioxidante del melatonin in vitro
imagen Secreción y sueño nocturnos del melatonin después de la administración del doxepin en insomnio primario crónico
imagen Melatonin: ¿De la hormona a la droga?
imagen Inhibición del inicio de la secreción del melatonin por los niveles de la iluminación bajos
imagen El reemplazo del Melatonin corrige disturbios del sueño en un niño con el tumor pineal
imagen Terapia del reemplazo del Melatonin de insomniacs mayores
imagen Mejora de la igualdad del sueño en personas mayores por el melatonin del controlado-lanzamiento
imagen Sueño-induciendo efectos de las dosis bajas del melatonin injeridas por la tarde
imagen Ritmos del Melatonin en empleados de turno de la noche
imagen Efecto del reemplazo del melatonin sobre ritmos de la hormona del suero en un paciente que carece el melatonin endógeno
imagen La administración del Melatonin en insomnio
imagen Efectos inmunes de la inmunoterapia preoperativa con la alto-dosis interleukin-2 subcutáneo contra neuroimmunotherapy con la bajo-dosis interleukin-2 más el melatonin del neurohormone en pacientes del tumor del aparato gastrointestinal.
imagen El papel del immunoneuroendocrine del melatonin.
imagen El Melatonin reduce la severidad de la colitis dextrano-inducida en ratones.
imagen El Melatonin afecta a la expresión génica del proopiomelanocortin en los órganos inmunes de la rata.
imagen Trasplantes seriales de tumores mamarios DMBA-inducidos en las ratas de Fischer como sistema modelo para el cáncer de seno humano. IV. Los cambios del paralelo del biopterin y del melatonin indican interacciones entre la glándula pineal y la inmunidad celular en malignidad.
imagen Efecto inhibitorio del melatonin sobre la producción de gamma de IFN o de alfa de TNF en las células mononucleares de la sangre periférica de algunos donantes de sangre.
imagen Atascamiento específico 2 del iodomelatonin [125I] por los splenocytes de la rata: caracterización y su papel en la regulación de la producción cíclica del amperio.
imagen interacciones del sistema del Pineal-opiáceo en el control de respuestas immunoinflammatory.
imagen Pruebas de una acción directa del melatonin en el sistema inmune.
imagen El efecto de inmuno-reconstitución del melatonin o injerto pineal y su relación para cubrir con cinc la piscina en ratones del envejecimiento.
imagen Esclerosis múltiple: el papel de la pubertad y la glándula pineal en su patogenesia.
imagen Modulación de la actividad limfoblastoide humana del interferón por el melatonin en carcinoma renal metastático de la célula. Un estudio de la fase II.
imagen La modulación de 2 puntos de enlace del iodomelatonin [125I] en el bazo del conejillo de Indias por la inyección del melatonin es dependiente en la dosis y el período pero no el tiempo.
imagen El atar de [125I] - iodomelatonin etiquetado en el timo del pato.
imagen Características de 2 puntos de enlace del iodomelatonin [125I] en el bazo de la paloma y la modulación de atar por los nucleótidos de la guanina.
imagen Pinealectomy mejora artritis Ii-inducida colágeno en ratones.
imagen 2 puntos de enlace del iodomelatonin [125I] en bazos de conejillos de Indias.
imagen Melatonin: ¿un chronobiotic con las propiedades antienvejecedoras?
imagen Efecto de la dosis y época de las inyecciones del melatonin en el ritmo diurnal de la inmunidad en pollo.
imagen El melatonin pineal del neurohormone estimula CD4+ activado, células de Thy-1+ para lanzar los agonistas del opiáceo con las propiedades immunoenhancing y antiesfuerzas.
imagen Alteraciones de la glándula pineal y de los subconjuntos del linfocito de T en enfermos de cáncer metastáticos: resultados preliminares.
imagen Efectos endocrinos e inmunes de la terapia del melatonin en enfermos de cáncer metastáticos.
imagen Modulación del Melatonin de proteínas estrógeno-reguladas, de factores de crecimiento, y de proto-oncogenes en cáncer de seno humano.
imagen Inhibición del Melatonin del crecimiento humano de las células del pecho-cáncer MCF-7: influencia de la tarifa de la proliferación de célula.
imagen Modulación de la terapia endocrina del cáncer por el melatonin: un estudio de la fase II del tamoxifen más el melatonin en los pacientes metastáticos del cáncer de seno que progresan debajo del tamoxifen solamente.
imagen Modulación de la expresión del mRNA del receptor del estrógeno por el melatonin en células humanas del cáncer de seno MCF-7.
imagen El Melatonin modula actividad del factor de crecimiento en células humanas del cáncer de seno MCF-7.
imagen Papel de la glándula pineal en etiología y tratamiento del cáncer de seno.
imagen Un comentario del papel del melatonin favorable de las pruebas como antioxidante.
imagen El tratamiento del cáncer quimioterapia-indujo toxicidad con el melatonin pineal de la hormona.
imagen Tratamiento de la trombocitopenia cáncer-relacionada por la bajo-dosis Interleukin-2 subcutáneo más el melatonin pineal de la hormona: Un estudio biológico de la fase II
imagen Tipo - 2 células del Th como blanco de la señal circadiana del melatonin: Importancia en inmunidad local
imagen Rescate hematopoyético vía el factor colonia-estimulante del macrófago T-célula-dependiente, endógeno del granulocyte inducido por el melatonin pineal del neurohormone en ratones del tumor-transporte
imagen Estudio seleccionado al azar con el melatonin pineal de la hormona contra cuidado de apoyo solamente en el cáncer de pulmón avanzado de la célula del nonsmall resistente a una quimioterapia de primera línea que contiene cisplatin
imagen Aumento del Melatonin como calculador para la respuesta objetiva del tumor a la quimioterapia en enfermos de cáncer avanzados
imagen Modulación de la longitud del ciclo celular de las células humanas del cáncer de seno MCF-7 por el melatonin
imagen El Melatonin bloquea los efectos estimulantes de la prolactina sobre crecimiento humano de la célula del cáncer de seno en cultura.
imagen Diferencias entre la exposición pulsátil o continua al melatonin en la proliferación de célula humana del cáncer de seno MCF-7.
imagen Efectos del melatonin sobre cáncer: estudios en las células humanas del cáncer de seno MCF-7 en cultura.
imagen Neuroimmunotherapy de neoplasmas sólidos avanzados con la inyección subcutánea de la sola tarde de la bajo-dosis interleukin-2 y del melatonin: resultados preliminares.
imagen Los cambios del tejido en la peroxidación del metabolismo y del lípido del glutatión inducida nadando son prevenidos parcialmente por el melatonin
imagen Modulación de la toxicidad de la factor-alfa de la necrosis del tumor (TNF-alfa) por el melatonin pineal de la hormona (MLT) en pacientes sólidos metastáticos del tumor
imagen Un estudio biológico en la eficacia de la bajo-dosis interleukin-2 subcutáneo más el melatonin en el tratamiento de la trombocitopenia cáncer-relacionada.
imagen El Melatonin previene la muerte de las células del neuroblastoma expuestas al péptido del amiloide de Alzheimer.
imagen Ritmo diario del melatonin del suero en pacientes con la demencia del tipo degenerado.
imagen El misterio de la enfermedad de Alzheimer y de su prevención por el melatonin.
imagen Aspectos chrono-neuroendocrinological del envejecimiento fisiológico y de la demencia senil.
imagen Un estudio de la fase II del tamoxifen más el melatonin en pacientes sólidos metastáticos del tumor

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Efectos inmunes de la inmunoterapia preoperativa con la alto-dosis interleukin-2 subcutáneo contra neuroimmunotherapy con la bajo-dosis interleukin-2 más el melatonin del neurohormone en pacientes del tumor del aparato gastrointestinal.

Agentes del Biol Regul Homeost de J (ITALIA) enero-marzo de 1995, 9 (1) p31-3

la immunosupresión Cirugía-inducida podía influenciar interacciones del tumor/del anfitrión en enfermos de cáncer quirúrgico tratados. Los estudios anteriores han mostrado que la terapia preoperativa de la alto-dosis IL-2 puede neutralizar lymphocytopenia cirugía-inducido. Por otra parte, los estudios experimentales han demostrado que el melatonin inmunomodulador del neurohormone (MLT) puede amplificar la actividad IL-2 y reducir su dosis requerida para activar el sistema inmune. Sobre esta base, hemos comparado los efectos inmunes de la terapia prequirúrgica con la alto-dosis IL-2 en cuanto a ésos obtenidos con la bajo-dosis que consistía en neuroimmunotherapy preoperativa IL-2 más MLT. El estudio incluyó 30 pacientes con los tumores del aparato gastrointestinal, que fueron seleccionados al azar para experimentar cirugía solamente, o cirugía más un biotherapy preoperativo con la alto-dosis IL-2 (18 millones de IU/day subcutáneo por 3 días) o la bajo-dosis IL-2 (6 millones de IU/day subcutáneo por 5 días) más MLT (40 mg/día oral). Los pacientes experimentaron cirugía en el plazo de 36 horas de la interrupción IL-2. Ambos IL-2 más MLT podían prevenir lymphocytopenia cirugía-inducido. Sin embargo, el número malo linfocitos, linfocitos de T y de linfocitos del ayudante de T observados el día 1 de período postoperatorio era perceptiblemente más alto en los pacientes tratados con IL-2 más MLT que en ésos que recibían IL-2 solamente. Por otra parte, la toxicidad estaba menos en los pacientes tratados con IL-2 y MLT. Este estudio biológico muestra que la inmunoterapia con la alto-dosis IL-2 o neuroimmunotherapy con la bajo-dosis IL-2 más MLT preoperatively es biotherapies tolerados, capaz de neutralizar lymphocytopenia cirugía-inducido en enfermos de cáncer. Por otra parte, el estudio sugeriría que el neuroimmunotherapy pueda inducir un efecto más rápido sobre cambios inmunes postoperatorios en cuanto a IL-2 solamente.



El papel del immunoneuroendocrine del melatonin.

J Res (DINAMARCA) enero de 1993 pineal, 14 (1) p1-10

Un vínculo apretado, fisiológico entre la glándula pineal y el sistema inmune está emergiendo de una serie de estudios experimentales. Este vínculo pudo reflejar la conexión evolutiva entre el uno mismo-reconocimiento y la reproducción. Pinealectomy u otros métodos experimentales que inhiben síntesis y la secreción del melatonin induce un estado del immunodepression que es contrarrestado por el melatonin. El melatonin parece generalmente tener un efecto immunoenhancing que sea particularmente evidente en estados immunodepressive. El efecto negativo de la tensión aguda o los tratamientos farmacológicos inmunosupresivos en diversos parámetros inmunes es contrarrestado por el melatonin. Parece importante observar que una de las blancos principales del melatonin es el timo, es decir, el órgano central del sistema inmune. El uso clínico del melatonin como agente immunotherapeutic parece prometedor en inmunodeficiencias primarias y secundarias así como en inmunoterapia del cáncer. La acción immunoenhancing del melatonin parece ser mediada por los péptidos célula-derivados T-ayudante del opiáceo así como por lymphokines y, quizás, por las hormonas pituitarias. los Melatonin-inducir-inmuno-opiáceos (MIIO) y los lymphokines implican la presencia de puntos de enlace o de receptores específicos del melatonin en las células del sistema inmune. Por otra parte, los lymphokines tales como gamma-interferón e interleukin-2 así como las hormonas tímicas pueden modular la síntesis del melatonin en la glándula pineal. La glándula pineal se pudo ver así como el quid de una red sofisticada del immunoneuroendocrine que funciona como un órgano sensorial inconsciente, difuso.



El Melatonin reduce la severidad de la colitis dextrano-inducida en ratones.

J Res (DINAMARCA) agosto de 1995 pineal, 19 (1) p31-9

La administración del Melatonin reduce la severidad del sulfato de sodio del dextrano (DSS) - colitis inducida en ratones. Después de 7 semanas de la administración intraperitoneal diaria del melatonin (150 micrograms/kg), la sangría rectal y la sangre oculta fueron eliminadas en todos los ratones en los cuales la colitis fue inducida por el DSS. Además la frecuencia y la severidad de lesiones focales en la mucosa fueron reducidas dramáticamente. Además, la pérdida de peso y un consumo de alimentos más alto observados en ratones DSS-tratados fueron invertidos en los ratones DSS-tratados inyectados con melatonin. Todos los grupos tratados exhibieron alteraciones significativas en la distribución de la célula de cubilete como resultado del DSS o de la administración del melatonin. Asombrosamente, los niveles del melatonin del suero eran más de 10 veces más arriba en los ratones que recibieron el DSS con respecto a controles. La mejora significativa en las condiciones de ratones melatonin-tratados pudo ser debido a su efecto sobre los músculos lisos de los dos puntos, de la fuente de sangre en la mucosa, de su capacidad como un antioxidante y limpiador de radicales libres, o de su efecto sobre el sistema inmune de la tripa. Los niveles más altos del plasma de melatonin en ratones DSS-tratados pudieron ser debido a un aumento tensión-inducido en la producción de melatonin gastrointestinal (de GIT).



El Melatonin afecta a la expresión génica del proopiomelanocortin en los órganos inmunes de la rata.

EUR J Endocrinol (NORUEGA) diciembre de 1995, 133 (6) p754-60

La inducción de los péptidos del opiáceo derivados de las células del sistema inmune se postula para ser el mecanismo principal implicado en el papel inmunomodulador del melatonin. En este estudio, se ha demostrado por primera vez que el melatonin puede actuar en el nivel de expresión génica del proopiomelanocortin (POMC). El efecto de la hormona pineal, administrado en inyecciones subcutáneas de la última hora de la tarde, fue estudiado en los órganos inmunes de las ratas de Wistar del varón adulto mediante un método reverso altamente sensible de la reacción en cadena de polimerasa de la transcripción (RT-PCR), seguidos por electroforesis del gel de poliacrilamida y el análisis densitométrico de las bandas. Fue demostrado que el melatonin estimula la expresión del 3ro exón del gen de POMC en los ganglios linfáticos y en médula. No se observó ningunos efectos significativos de la hormona pineal en el bazo y el timo. El estudio establece que la formación de transcripciones cortas de POMC en la médula y de ganglios linfáticos se puede upregulated por el melatonin. Por otra parte, la hormona pineal ejerce su efecto sin el estímulo antigénico.



Trasplantes seriales de tumores mamarios DMBA-inducidos en las ratas de Fischer como sistema modelo para el cáncer de seno humano. IV. Los cambios del paralelo del biopterin y del melatonin indican interacciones entre la glándula pineal y la inmunidad celular en malignidad.

Oncología (SUIZA) julio-agosto de 1995, 52 (4) p278-83

Nocturno (h) melatonin urinario 23.00-07.00 y biopterin total (tBI; después de la oxidación ácida de biopterins reducidos) eran analizados durante el crecimiento de dos pasos de una línea mamaria del tumor en ratas femeninas de F344 Fischer. Además, nocturno (02.00-03.00 h) concentraciones máximas de melatonin pineal en plasma eran analizadas cuando los tumores habían alcanzado volúmenes medios comparables del tumor de 25-30 cm3. Puesto que el tetrahydrobiopterin (BH4) es producido por los macrófagos murine en respuesta a la interferón-gamma lanzada por los linfocitos activados de T, las medidas del tBI pueden servir estimar el estado de la inmunidad celular. En el paso 2, un carcinosarcoma localizado de crecimiento lento, tBI mostró un aumento de progreso durante el crecimiento del tumor que alcanzaba más de 200% (p < 0.05-0.005) de controles para el final del experimento. El melatonin urinario y del plasma fue elevado por 30-50% (p < 0,05) y el 42% respectivamente. En el paso 12, un sarcoma que se extendía por metástasis de rápido crecimiento, una depresión de cerca de 20-30% fue encontrado para el tBI (p < 0,05) y el melatonin urinario (p < 0,025); el melatonin del plasma fue agotado por el 70% (p < 0,005). Los cambios del paralelo de ambos parámetros en cada paso del tumor indican un vínculo cercano entre el melatonin pineal de la hormona y la inmunidad celular. Las tendencias opuestas observadas en los dos pasos indican un estímulo claro del sistema inmune y de la glándula pineal en temprano pero la inhibición en las etapas avanzadas del cáncer.



Efecto inhibitorio del melatonin sobre la producción de gamma de IFN o de alfa de TNF en las células mononucleares de la sangre periférica de algunos donantes de sangre.

J Res (DINAMARCA) noviembre de 1994 pineal, 17 (4) p164-9

El Melatonin, la hormona pineal principal, se ha mostrado para influenciar muchas funciones biológicas, incluyendo el crecimiento de la inmunorespuesta y del cáncer. El propósito de este estudio era examinar el efecto del melatonin sobre la producción de gamma del interferón (gamma de IFN) y de alfa del factor de necrosis de tumor (alfa de TNF) por las células mononucleares de la sangre periférica (PBMC) en cultura. El Melatonin en las concentraciones fisiológicas no puede inducir la producción de IFN o de TNF por PBMC en cultura sino causa una inhibición relativa a la dosis de la producción de ambos cytokines si los PBMC se estimulan con el phytohaemagglutinin. Este efecto inhibitorio ocurre en el solamente 22% de casos (melatonin-sensibles) pero desaparece cuando las células se almacenan en 4 grados de C por 4 días. El efecto del melatonin aparece no ser mediado por los nacróticos ni no ser correlacionado con la edad, el sexo, o el grupo sanguíneo de donantes, pero parece ser influenciado por la época estacional de la colección de la sangre. Estos resultados proporcionan otras pruebas para una interacción entre el melatonin y el sistema inmune y sugieren que el efecto del melatonin sobre la producción de IFN y de TNF se puede mediar por los diversos factores entendidos no todavía completamente.



Atascamiento específico 2 del iodomelatonin [125I] por los splenocytes de la rata: caracterización y su papel en la regulación de la producción cíclica del amperio.

J Neuroimmunol (PAÍSES BAJOS) marzo de 1995, 57 (1-2) p171-8

En el documento mostramos que el melatonin pineal de la hormona obra recíprocamente con los splenocytes de la rata a través de puntos de enlace de la alto-afinidad. El atar 2 del iodomelatonin [125I] (los MELIOS [125I]) por los splenocytes satisface todos los criterios para atar a un sitio del receptor. Propiedades exhibidas obligatorias tales como dependencia el tiempo y temperatura así como reversibilidad, saturability, alta afinidad, especificidad, y aumentado bajo exposición luminosa constante. Los resultados sugieren el atar a una sola clase de puntos de enlace sin interacciones cooperativas. La disociación constante (Kd) para el solo sitio era 0,34 nanómetros con una capacidad de enlace de 2,25 células de fmol/10(7). Estos datos están en el acuerdo cercano con los datos obtenidos de los estudios cinéticos, en los cuales el valor cinético derivado del constante de la disociación era 0,20 nanómetros. La afinidad de estos puntos de enlace sugiere que puedan reconocer las concentraciones fisiológicas de melatonin en suero. Por otra parte, las dosis farmacológicas del melatonin también inhibieron la producción cíclica estimulada por forskolin, un activador potente del amperio del sistema de la ciclasa del adenilato. La demostración de los puntos de enlace de los MELIOS [125I] en el bazo, además de ésos descritos en células y timo mononucleares de la sangre, proporciona pruebas para apoyar un mecanismo directo de la acción del melatonin en sistema inmune.



interacciones del sistema del Pineal-opiáceo en el control de respuestas immunoinflammatory.

Ana N Y Acad Sci (ESTADOS UNIDOS) 25 de noviembre de 1994, 741 p191-6

Varios estudios han demostrado la implicación de la glándula pineal en la regulación de la secreción y de la actividad del neuropeptide. Particularmente, la existencia de vínculos entre la glándula pineal y el sistema del opiáceo del cerebro se ha documentado. Los péptidos del opiáceo y el melatonin (MLT), la hormona pineal investigada, desempeñan un papel importante en el neuromodulation de la inmunidad. Por otra parte, los efectos inmunes de MLT son mediados por los péptidos endógenos del opiáceo, que se pueden producir por el sistema endocrino y las células inmunes. Además, las disfunciones inmunes que caracterizan algunas enfermedades humanas, tales como cáncer, dependen no sólo del sistema inmune por sí mismo, pero también por lo menos en parte, en la secreción alterada de neurohormones inmunomoduladores, incluyendo MLT y los péptidos del opiáceo. Por lo tanto, la administración exógena de neurohormones podía potencialmente mejorar la situación inmune en seres humanos. El actual estudio evalúa los efectos de MLT sobre cambios en el número de linfocitos de T, de células de asesino naturales, y de eosinófilos inducidos por la administración exógena de interleukin-2 (IL-2). La actividad del macrófago también fue evaluada determinando niveles del suero de su marcador específico, neopterin. El estudio fue realizado en 90 pacientes con los neoplasmas sólidos avanzados, que recibieron IL-2 en una dosis de 3 millones de IU/day subcutáneo por 6 días a la semana por 4 semanas más MLT en una dosis diaria del magnesio 40. Ambas drogas fueron dadas por la tarde. Los resultados fueron comparados a ésos en 40 enfermos de cáncer tratados con IL-2 solo. El aumento malo en linfocitos de T, células de asesino naturales, y eosinófilos era perceptiblemente más alto en los pacientes tratados con IL-2 más MLT que en los que recibieron IL-2 solamente. (EXTRACTO TRUNCADO EN 250 PALABRAS)



Pruebas de una acción directa del melatonin en el sistema inmune.

El Biol señala (SUIZA) marzo-abril de 1994, 3 (2) p107-17

El melatonin pineal modula el sistema inmune mamífero. In vivo los estudios mostraron que el melatonin aumentó la inmunidad natural y adquirida mientras que los estudios ines vitro demostraron su influencia inhibitoria. El mecanismo de la acción del melatonin en el sistema inmune sigue siendo desconocido. Las acciones a través de lymphokines o del lanzamiento del opiáceo o vía otros cambios endocrinos se han propuesto. En este papel, una acción directa del melatonin en el tejido linfoide se presume. 2 [125I] puntos de enlace de Iodomelatonin se han identificado en los homogenados de la membrana del timo, de Bursa de Fabricius y de los bazos de varios pájaros y mamíferos. Los atascamientos eran estables, saturables, reversibles, específico y de la alta afinidad. El Bmax se extendió a partir de la 0,6 a la proteína de 3,9 fmol/mg. El Kd estaba en la gama fisiológica de los niveles de circulación del melatonin, cerca de 30-70 pmol/l. Los puntos de enlace en los órganos linfoides primarios demostraron la variación diurnal en densidad, con niveles más altos encontrados en el centro del período ligero. Sin embargo, ésos en el bazo no variaron con la época del día. Una disminución edad-dependiente de la densidad también fue encontrada del pollo Bursa de Fabricius. Además, cuando la secreción nocturna del melatonin fue suprimida por la exposición luminosa constante, la densidad de los puntos de enlace aumentó del bazo del conejillo de Indias. La immunosupresión con la inyección del cortisol en patos jovenes disminuyó la densidad de los puntos de enlace del melatonin en el timo. La regulación de las características de enlace por la variación fisiológica en niveles del melatonin y/o la situación inmunológica de los animales proporcionan pruebas que estos 2 puntos de enlace del iodomelatonin [125I] en los tejidos linfoides pueden ser fisiológico significativos y representar los receptores verdaderos del melatonin. Los receptores del melatonin en los órganos linfoides se pueden juntar a una proteína de G como guanosina 5' - 0 (3-thiotriphosphate inhibió 2 el iodomelatonin [125I] que ataba en el bazo aumentando el Kd y disminuyendo el Bmax. (87 Refs.)



El efecto de inmuno-reconstitución del melatonin o injerto pineal y su relación para cubrir con cinc la piscina en ratones del envejecimiento.

J Neuroimmunol (PAÍSES BAJOS) septiembre de 1994, 53 (2) p189-201

Se ha demostrado que melatonin, la neuro-hormona principal de la glándula pineal, las funciones tímicas de las influencias y la regulación del sistema inmune. Además, las pruebas experimentales indican que el melatonin puede modular volumen de ventas del cinc. El conocimiento que con plasma de avance del melatonin y del cinc de la edad nivela la disminución, y que cubre con cinc suplementación en ratones viejos puede restaurar las funciones inmunológicas reducidas, ha incitado investigaciones en el efecto del tratamiento crónico del melatonin o el injerto pineal en ratones viejos en la disminución relativa a la edad de la actividad endocrina tímica, de funciones inmunes periféricas y del volumen de ventas del cinc. El tratamiento del melatonin en ratones viejos y el injerto pineal en el timo de ratones viejos corrigen la actividad endocrina tímica reducida y aumentan el peso del timo y de su celularidad. Una restauración del volumen tímico cortical, según lo detectado por el porcentaje del tejido en la proliferación activa, también se observa en ratones viejos después de ambos tratamientos. La expresión CD del fenotipo de Thymocyte también se restaura a los valores jovenes. En el nivel periférico, la recuperación del número periférico del linfocito de la sangre y de los subconjuntos de la célula del bazo, con sensibilidad creciente del mitógeno también ocurre. El tratamiento del Melatonin o el injerto pineal induce también una restauración del volumen de ventas alterado del cinc en ratones envejecidos con un incremento del equilibrio crudo del cinc de negativo (- 1,6 microgramas/día/ratón) al valor positivo (+1,2 microgramas/día/ratón), similar aquél de los ratones jovenes (+1,4 microgramas/día/ratón). El nivel reducido del plasma del cinc se restaura a los valores normales. Estos hallazgos apoyan la idea que el efecto del melatonin sobre actividad endocrina tímica y funciones inmunes periféricas se puede mediar por la piscina del cinc.



Esclerosis múltiple: el papel de la pubertad y la glándula pineal en su patogenesia.

Internacional J Neurosci (INGLATERRA) febrero de 1993, 68 (3-4) p209-25

Los estudios epidemiológicos demuestran que la incidencia de la esclerosis múltiple (ms) es el ser edad-dependiente rara antes de la edad 10, inusual antes de la edad 15, con un pico en el mediados de 20s. Se ha sugerido que la manifestación del ms es dependiente sobre el paso con el período puberal. En la actual comunicación, propongo que los cambios críticos en la secreción pineal del melatonin, que ocurren en la relación temporal al inicio de la pubertad, estén relacionados íntimo con la sincronización del inicio de las manifestaciones clínicas del ms. Específicamente, se sugiere que la caída en la secreción del melatonin durante el período prepubertal, que puede interrumpir el immunomodulation pineal-mediado, puede estimular la reactivación del agente contagioso o aumentar la susceptibilidad a la infección durante el período puberal. Semejantemente, la caída rápida en la secreción del melatonin apenas antes de la entrega puede explicar el acontecimiento frecuente de la recaída en pacientes del ms durante el período postparto. En cambio, el embarazo, que se asocia a altas concentraciones del melatonin, es acompañado a menudo por la remisión de síntomas. Así, la presencia de altos niveles del melatonin puede proporcionar un efecto protector, mientras que una disminución en la secreción del melatonin puede aumentar el riesgo para el desarrollo y la exacerbación de la enfermedad. La hipótesis del melatonin del ms puede explicar otros fenómenos epidemiológicos y clínicos asociados a la enfermedad tal como la incidencia baja del ms en las poblaciones del africano negro y del americano, la correlación inversa con la luz del sol y la exposición geomagnética del campo, el acontecimiento de recaídas en relación con cambios estacionales y de fluctuaciones en humor, y la asociación del ms con enfermedad afectiva y enfermedad mala. Terapéutico, esta hipótesis implica que el uso de la terapia ligera brillante o del uso de otros sincronizadores importantes de ritmos circadianos tales como privación del sueño o uso de campos magnéticos débiles externos puede ser beneficioso en el tratamiento y/o la profilaxis de recaídas en la enfermedad. (174 Refs.)



Modulación de la actividad limfoblastoide humana del interferón por el melatonin en carcinoma renal metastático de la célula. Un estudio de la fase II.

Cáncer (ESTADOS UNIDOS) 15 de junio de 1994, 73 (12) p3015-9

FONDO. Las tentativas numerosas de identificar los agentes citotóxicos activos para el tratamiento del carcinoma renal metastático de la célula (RCC) han probado decepcionar. Sin embargo, varios recientes desarrollos en terapia biológica de la enfermedad neoplástica han mejorado substancialmente las perspectivas del tratamiento de RCC avanzado. El Melatonin (MLT), una hormona regulada por la glándula pineal, ha sido mostrado al acto en el sistema inmune causando el lanzamiento de cytokines de las poblaciones activadas del linfocito T. MÉTODOS. Una serie de 22 pacientes con RCC de progreso documentado incorporó un ensayo en el cual los autores estudiaron el efecto de un régimen a largo plazo (12 meses) con el interferón limfoblastoide humano (IFN), 3 unidades mega (MU) intramuscular 3 veces por semana, y MLT, magnesio 10 oral cada día. RESULTADOS. Veintiuno pacientes eran evaluable para la respuesta y la toxicidad. Había siete remisiones (el 33%): tres completos, implicando el pulmón y tejido suave y cuatro parciales, con una duración mediana a la hora de esta escritura de 16 meses. Nueve pacientes alcanzaron enfermedad estable, y cinco progresaron. La toxicidad general era suave. La fiebre, las frialdades, las artralgias, y los myalgias ocurrieron raramente. La leucopenia y la elevación hepática de la enzima eran modestas y siempre reversibles. CONCLUSIONES. Tasa de respuesta y efectos tóxicos observados durante estudios seleccionados al azar adicionales de esta autorización del estudio para definir el papel de la administración concomitante de MLT en la respuesta clínica a IFN en RCC metastático.



La modulación de 2 puntos de enlace del iodomelatonin [125I] en el bazo del conejillo de Indias por la inyección del melatonin es dependiente en la dosis y el período pero no el tiempo.

Vida Sci (INGLATERRA) 1994, 54 (19) p1441-8

Los efectos de la dosis, de la época y del período de inyección del melatonin sobre 2 puntos de enlace del iodomelatonin [125I] en el bazo del conejillo de Indias fueron estudiados. Los conejillos de Indias (Dunkin-hartley), guardados bajo oscuridad de 12h light/12 h, fueron dados inyecciones intraperitoneales diarias del vehículo o de 0,01, 0,1 o 1 peso corporal del magnesio melatonin/kg en el período ligero temprano (1 hora después del inicio del período ligero) o último (1 hora antes de la compensación del período ligero) por 2 o 7 días. Para estudiar el efecto del antagonista del opiáceo sobre el atascamiento, las inyecciones intraperitoneales de 2 o 20 peso corporal del magnesio naltrexone/kg solamente o así como 0,1 pesos corporales del magnesio melatonin/kg fueron dadas diariamente en el último período ligero por 2 días. 2 [125I] análisis obligatorios de Iodomelatonin fueron realizados en preparaciones de la membrana del bazo y los radioinmunoanálisis de los niveles del melatonin fueron realizados en el suero y las glándulas pineales recogidos durante mediados de-luz. La alta dosis (1 mg/kg del peso corporal) de la inyección del melatonin elevó los niveles del melatonin del suero de la mediados de-luz sin afectar a niveles pineales del melatonin. El grupo ligero temprano de la inyección tenía un nivel más alto del melatonin del suero de la mediados de-luz. La inyección del Melatonin por 2 días en cualquier puntos del tiempo causó una disminución dosis-dependiente de Bmax y aumento en Kd de 2 puntos de enlace del iodomelatonin [125I] en el bazo. La respuesta era independiente de la época de la inyección. Una mayor supresión de atar fue alcanzada inyectando el melatonin por 7 días. Naltrexone no afectó al solo obligatorio y no podía invertir la supresión melatonin-inducida de atar en el bazo. La modulación de los 2 puntos de enlace esplénicos del iodomelatonin [125I] por el melatonin exógeno sugiere que el melatonin pueda actuar directamente en el sistema inmune para afectar a su función.



El atar de [125I] - iodomelatonin etiquetado en el timo del pato.

El Biol señala (SUIZA) septiembre-octubre de 1992, 1 (5) p250-6

[125I] - puntos de enlace etiquetados del iodomelatonin en preparaciones de la membrana del timo del pato fueron estudiados. El atascamiento específico de [125I] - iodomelatonin etiquetado en el timo del pato era estable, saturable, reversible y de la alta afinidad. El análisis de Scatchard del atascamiento de [125I] - iodomelatonin etiquetado en el timo del pato recogido en el midlight tenía un constante de la disociación del equilibrio (Kd) de 34,8 +/- 9,4 pmol/l y de un número máximo de puntos de enlace (Bmax) de 0,98 +/- 0,07 proteínas de fmol/mg. el estudio diurnal del Dos-punto demostró que el Bmax en las muestras recogidas en el midlight era 42,0% más altos (p < 0,05) que ése en el middark, solamente no había diferencia significativa (p > 0,05) entre el midlight y los valores de Kd del middark. Los estudios de la inhibición de la competencia mostraron que solamente el melatonin, el hydroxymelatonin 2 el iodomelatonin, 6 el chloromelatonin, 6, N-acetylserotonin, el ol de 5 methoxytryptoph, y el hydroxytryptamine 5 mostraron la inhibición significativa del iodomelatonin [125I] que ataba en preparaciones de la membrana del timo del pato, mientras que los otros compuestos no tenían ninguna inhibición significativa. Nuestros resultados sugirieron una acción directa del melatonin en el timo y, así, el sistema inmune celular.



Características de 2 puntos de enlace del iodomelatonin [125I] en el bazo de la paloma y la modulación de atar por los nucleótidos de la guanina.

J Res (DINAMARCA) mayo de 1993 pineal, 14 (4) p169-77

2 [125] puntos de enlace de Iodomelatonin en preparaciones de la membrana del bazo de la paloma se han caracterizado. El atascamiento era estable, saturable, reversible, y de alta afinidad. Los análisis de Rosenthal y de la colina mostraron que eso la interacción del radioligand-receptor implicó una sola clase de puntos de enlace. El análisis de los resultados obligatorios de los bazos recogidos durante mediados de-luz reveló un constante de la disociación del equilibrio (Kd) de 36,6 +/- 4,8 pmol/l (medio +/- sem, n = 10) y una densidad máxima (Bmax) de 2,3 +/- 0,2 proteínas de fmol/mg. No había diferencia significativa en el Kd (46,9 +/- 5,0 pmol/l) o la proteína de fmol/mg de los valores de Bmax (2,4 +/- 0,3) para los bazos recogió durante mediados de-oscuro (n = 9), aunque el suero mediados de-oscuro y los niveles pineales del melatonin fueran perceptiblemente más altos (P < 0,05) que los valores correspondientes de la mediados de-luz. El análisis cinético mostró un Kd de 8,6 +/- 2,0 pmol/l (n +/- 4), de común acuerdo con eso derivada de la saturación estudia. A excepción de la inhibición por el iodomelatonin 2, el melatonin, el hydroxymelatonin 6 el chloromelatonin, 6 y el N-acetylserotonin, los otros indoles o los neurotransmisores probados tienen poca inhibición en el atascamiento. Además, guanosina 5' - el o (3-thiophosphate) (gamma S), un análogo nonhydrolysable de GTP de GTP, fue encontrado para inhibir el atascamiento de una manera dosis-dependiente. Los estudios de la saturación revelaron que esto es debido a una disminución de la afinidad y de la densidad de los puntos de enlace. Estos datos sugieren que un tipo único de receptor del melatonin esté encontrado en el bazo de la paloma y que el sitio está juntado a una proteína obligatoria del nucleótido del guinine (G-proteína). Nuestros hallazgos apoyan una acción pineal directa del melatonin en el sistema inmune.



Pinealectomy mejora artritis Ii-inducida colágeno en ratones.

Clin Exp Immunol (INGLATERRA) junio de 1993, 92 (3) p432-6

Para ampliar nuestros hallazgos anteriores que la exposición a la oscuridad constante (estímulo del lanzamiento endógeno del melatonin) así como al tratamiento con melatonin exógeno magnifica la severidad de la artritis colágeno-inducida en ratones, hemos examinado los efectos de la reducción del melatonin quitando la glándula pineal. Dos tensiones de los ratones, DBA/1 y NFR/N, fueron sujetadas a pinealectomy quirúrgico. Los niveles del melatonin en sueros fueron reducidos por el aproximadamente 70% por el pinealectomy comparada con los controles impostor-actuados correspondientes. Después de 3-4 semanas de resto los ratones fueron inmunizados con el tipo colágeno de la rata de II para inducir artritis autoinmune, y los animales fueron mantenidos oscuridad constante durante los experimentos. En comparación con los controles, todos los grupos de ratones pinealectomized mostrados redujeron la severidad de la artritis mediante (i) un inicio más lento de la enfermedad, (ii) un curso menos severo de la enfermedad (cuentas clínicas reducidas), y (iii) los niveles reducidos del suero de anticuerpos del anti-colágeno II. Estos efectos no eran significativos en todos los experimentos, pero las tendencias eran siempre lo mismo. Así, el actual resultado consolida la hipótesis que los altos niveles fisiológicos de melatonin (que se pueden inducir por la exposición a la oscuridad) estimulan la exacerbación del sistema inmune y de la causa de la artritis autoinmune del colágeno II, mientras que la inhibición del lanzamiento del melatonin (pinealectomy o exposición a la luz) tiene un efecto beneficioso.



2 puntos de enlace del iodomelatonin [125I] en bazos de conejillos de Indias.

Vida Sci (INGLATERRA) 1992, 50 (22) p1719-26

2 [125I] Iodomelatonin fueron encontrados para atar específicamente a las preparaciones de la membrana de los bazos de conejillos de Indias con alta afinidad. El atascamiento era rápido, estable, saturable y reversible. El análisis de Scatchard de los análisis obligatorios reveló un constante de la disociación del equilibrio (Kd) de 49,8 +/- 4,12 pmol/l y de la densidad del punto de enlace (Bmax) de 0,69 +/- 0,082 proteínas de fmol/mg en la mediados de-luz (n = 10). No había cambio significativo en el Kd (41,8 +/- 3,16 pmol/l) o la proteína de fmol/mg de Bmax (0,58 +/- 0,070) en mediados de-oscuro (n = 10). El análisis cinético mostró un Kd de 23,13 +/- 4,81 pmol/l (el medio +/- el SE, n = 4), en el acuerdo a eso derivada de la saturación estudia. Los 2 puntos de enlace del iodomelatonin [125I] tienen la orden siguiente de la potencia: 2-iodomelatonin mayor que el mayor chloromelatonin de 6 del melatonin mucho mayor que N-acetylserotonin, 6 mayor de 5 methoxytryptamine del hydroxymelatonin, methoxytryptophol 5 mayor que la serotonina, hydroxytryptophol ácido de 5 methoxyindole-3-acetic mayor de 5, 3 acetylindole, 1 acetylindole-3-carboxyaldehyde, L-triptófano mayor que la triptamina, ácido de 5 hydroxyindole-3-acetic. Los estudios diferenciados de la centrifugación mostraron que los puntos de enlace están localizados principalmente en la fracción nuclear (65,5%), el resto se distribuyen en la fracción microsomal (17,4%), la fracción mitocondrial (14,7%) y la fracción cytosolic (0,3%). La demostración de 2 puntos de enlace del iodomelatonin [125I] en el bazo sugiere la presencia de receptores del melatonin y un mecanismo directo de la acción del melatonin en el sistema inmune.



Melatonin: ¿un chronobiotic con las propiedades antienvejecedoras?

Med Hypotheses (INGLATERRA) abril de 1991, 34 (4) p300-9

Recientemente, se ha divulgado que la administración del melatonin prolonga la vida útil de ratones, un hallazgo que apoye la investigación anterior sobre los efectos de la administración pinealectomy y pineal del extracto. La prolongación de la vida útil por el melatonin se ha interpretado a favor de un upregulation del sistema inmune así como debido a las propiedades antiesfuerzas del melatonin que actuaban vía el sistema del opiáceo del cerebro. En este papel ofrecemos una explicación alternativa del efecto antienvejecedor del melatonin: el sistema circadiano de los marcapasos tiene una amplitud disminuida con edad según lo puesto en un índice por una disminución de niveles de circulación del melatonin. La estabilidad del sistema circadiano correlaciona con su amplitud y la pérdida de amplitud circadiana produce la labilidad que, a su vez, lleva al desorden temporal interno. El desorden temporal interno puede ser un precursor de los estados de la enfermedad. El melatonin exógeno aumenta la amplitud del sistema circadiano de los marcapasos en la reacción sobre ese sistema. Los núcleos suprachiasmatic hipotalámicos son probablemente el reloj biológico mamífero en el cerebro y tienen altas concentraciones de receptores del melatonin. Por lo tanto, la administración del melatonin en dosis farmacológicas puede evitar el envejecimiento de síntomas actuando en el nivel de la amplitud de los marcapasos circadianos. (127 Refs.)



Efecto de la dosis y época de las inyecciones del melatonin en el ritmo diurnal de la inmunidad en pollo.

J Res (DINAMARCA) enero de 1991 pineal, 10 (1) p30-5

El efecto de las inyecciones diarias del melatonin sobre el ritmo diurnal de parámetros inmunes fue examinado en los pollos de la Leghorn blanca, mantenidos de la trama L: Condiciones del 12:12 de D. Las inyecciones subcutáneas del melatonin fueron hechas al principio de la oscuridad o de 4 h anteriores por cuatro semanas a partir de una semana de vida. La dosificación del melatonin en un grupo fue aumentada (10, 13, 16, y 20 ng por el pájaro diario, respectivamente) durante cuatro semanas consecutivas. Las dos otras dosis eran 10 y 500 veces más arriba y fueron aumentadas cada semana también. Controle los pájaros recibió inyecciones equivalentes del vehículo. los pollos Tres-semana-viejos eran IP inmunizado con los glóbulos rojos de las ovejas y reimmunized una semana más tarde. los pájaros Cinco-semana-viejos fueron sacrificados durante 24 períodos de h cada 4 H. La existencia del ritmo diurnal fue evaluada por análisis del cosinor. El ritmo diurnal de glóbulos y de aglutininas blancos totales del suero era más dependiente en la época de las inyecciones del melatonin que en la hormona usada. El efecto de las inyecciones del melatonin sobre el nivel de parámetros inmunes examinados era también dependiente en la época de la colección de la muestra. Los resultados obtenidos indican la participación de la glándula pineal en la regulación del ritmo diurnal de los índices examinados de la función de sistema inmune aviar que exhiben cambios diurnales en sensibilidad al melatonin exógeno.



El melatonin pineal del neurohormone estimula CD4+ activado, células de Thy-1+ para lanzar los agonistas del opiáceo con las propiedades immunoenhancing y antiesfuerzas.

J Neuroimmunol (PAÍSES BAJOS) julio de 1990, 28 (2) p167-76

En estudios anteriores mostramos que en ratones la glándula pineal modula la inmunorespuesta vía la síntesis y el lanzamiento circadianos del melatonin. El melatonin exógeno demostró también ejercer efectos immunoenhancing y contrarrestar totalmente el efecto inmunológico de la tensión aguda. El Melatonin era activo solamente in vivo, en los ratones preparados con los antígenos T-dependientes y sus efectos sobre la respuesta del anticuerpo y el peso primarios del timo fueron suprimidos por el naltrexone específico del antagonista del opiáceo. Aquí demostramos que las concentraciones fisiológicas de melatonin estimulan, las células ines vitro, activadas de L3T4+ (CD4+) para lanzar los agonistas del opiáceo que pueden reproducir in vivo los efectos immunoenhancing y antiesfuerzos sobre la celularidad del timo y la producción del anticuerpo de melatonin y competir con el atascamiento específico del naloxone [3H] a las membranas del cerebro del ratón. Los resultados similares fueron obtenidos cuando las células inmunocompetentes humanas mitógeno-activadas fueron incubadas con melatonin. En el modelo humano los resultados eran, sin embargo, menos constantes que ésos obtenidos con las células murine, en que solamente cuatro fuera de diez donantes de sangre proporcionaron las células que eran responsivas al melatonin. Este hallazgo aclara el mecanismo de una conexión nueva del inmuno-neuroendocrine con las implicaciones relevantes para nuestra comprensión de los factores neuroendocrinos que pueden influenciar la inmunorespuesta in vivo en situaciones normales y agotadoras. Además, abre nuevas perspectivas en una amplia gama de campos de la investigación.



Alteraciones de la glándula pineal y de los subconjuntos del linfocito de T en enfermos de cáncer metastáticos: resultados preliminares.

Agentes del Biol Regul Homeost de J (ESTADOS UNIDOS) octubre-diciembre de 1989, 3 (4) p181-3

El Melatonin (MLT), la hormona principal producida por la glándula pineal, ha sido visto para desempeñar un papel en actividad antineoplástica ejerciendo un efecto inhibitorio directo sobre crecimiento de la célula cancerosa, o estimulando el sistema inmune. Por otra parte, los niveles de sangre de MLT se han mostrado para ser aumentados a menudo de enfermos de cáncer. En base de estos datos, un estudio fue comenzado para evaluar qué relación existe entre los subconjuntos de los niveles de MLT y del linfocito de T en pacientes con neoplasma sólido metastático. El estudio incluyó a 28 pacientes (pecho: 10; no-pequeño pulmón de la célula: 18). No se trató ningunos de los pacientes previamente para su enfermedad metastática. Los niveles anormalmente altos y un ratio bajo del ayudante/supresor de T (CD4/CD8) de MLT fueron considerados en 10/28 y en 11/28 de los pacientes, respectivamente. Los niveles malos del suero de MLT eran perceptiblemente más altos en pacientes con el ratio bajo CD4/CD8 que en ésos con un ratio normal. Estos resultados sugerirían que las disfunciones inmunes puedan representar una señal para el lanzamiento de MLT del pineal en pacientes con neoplasma sólido metastático.



Efectos endocrinos e inmunes de la terapia del melatonin en enfermos de cáncer metastáticos.

EUR J cáncer Clin Oncol (INGLATERRA) mayo de 1989, 25 (5) p789-95

El Melatonin, la hormona más importante del indol producida por la glándula pineal, aparece inhibir crecimiento del tumor; por otra parte, la secreción alterada del melatonin se ha divulgado en enfermos de cáncer. A pesar de estos datos, sigue habiendo el uso posible del melatonin en neoplasmas humanos ser establecido. El objetivo de este ensayo clínico era evaluar los efectos terapéuticos, inmunológicos y endocrinos del melatonin en pacientes con el tumor sólido metastático, que no respondió a las terapias estándar. El estudio fue realizado en 14 enfermos de cáncer (dos puntos, seis; pulmón, tres; páncreas, dos; hígado, dos; estómago, uno). El Melatonin fue dado intramuscular en una dosis diaria del magnesio 20 en 3,00 P.M., seguida por un período del mantenimiento en una dosis oral del diario del magnesio 10 en los pacientes que tenían una remisión, una enfermedad estable o una mejora en el picosegundo. Antes y después de los primeros 2 meses de la terapia, el GH, el somatomedin-C, el beta-endorphin, los niveles de sangre del melatonin y las subpoblaciones del linfocito fueron evaluados. Una respuesta parcial fue alcanzada en un caso con el cáncer del páncreas, con una duración de los meses 18+; por otra parte, seis pacientes tenían enfermedad estable, mientras que progresaron los otros ocho. Una mejora evidente en el picosegundo fue obtenida en 8/14 de los pacientes. En los pacientes que no progresaron, el ratio malo T4/T8 era perceptiblemente más alto después de que antes de terapia del melatonin, mientras que disminuyó en los pacientes que progresaron. Por el contrario, los niveles hormonales no fueron afectados por la administración del melatonin. Este estudio sugeriría que el melatonin pueda estar de valor en enfermos de cáncer metastáticos intratables, particularmente en la mejora de su picosegundo y calidad de vida; por otra parte, sobre la base de sus efectos sobre el sistema inmune, el melatonin se podía probar en asociación con otros tratamientos antitumores.



Modulación del Melatonin de proteínas estrógeno-reguladas, de factores de crecimiento, y de proto-oncogenes en cáncer de seno humano.

J Res (DINAMARCA) marzo de 1995 pineal

Las acciones crecimiento-inhibitorias de la hormona pineal, del melatonin, en las células humanas del tumor del pecho y de la asociación posible entre esta inhibición y la abajo-regulación del melatonin de la expresión del receptor del estrógeno (ER) fueron examinadas en la variedad de células humana ER-positiva, estrógeno-responsiva del tumor del pecho MCF-7. Según lo divulgado previamente, el melatonin inhibe dramáticamente el crecimiento de estas células del tumor del pecho y abajo-regula niveles del ER en estas células, sugiriendo que la modulación del ER puede ser un mecanismo importante por el cual el melatonin inhibe crecimiento de la célula del cáncer de seno. En los actuales estudios, el análisis septentrional de la mancha blanca /negra fue utilizado para examinar la expresión de las transcripciones estrógeno-reguladas sabidas para estar implicado en las acciones mitogénicas del estrógeno. Melatonin, en una concentración fisiológica (10 (- 9) M), rápidamente, elevado perceptiblemente, y, en algunos casos, transitorio los niveles de estado estacionario del mRNA de productos estimulantes del crecimiento tales como alfa de TGF, c-myc, y pS2, que para arriba-se regulan normalmente en respuesta al estrógeno. Inversamente, el melatonin disminuyó la expresión de otros factores para arriba-regulados normalmente por el estrógeno, tal como receptor de la progesterona y c-fos. El estímulo significativo de la expresión del factor crecimiento-inhibitorio TGF beta fue considerado con el tratamiento del melatonin, potencialmente apoyando el concepto que la actividad crecimiento-inhibitoria del melatonin está mediada con el camino de la estrógeno-respuesta del pecho de las células del tumor. La regulación temprana de muchos de estos productos por el melatonin sugiere que los mecanismos más rápidos que la abajo-regulación del ER sean importantes en la modulación del melatonin de su expresión. Sin embargo, la modulación a largo plazo de estas transcripciones (12-48 hora) se puede influenciar pesadamente por la abajo-regulación del melatonin de la expresión del ER. Estos resultados definen claramente la necesidad de estudios profundizados adicionales de disecar los eventos celulares que llevan a la inhibición melatonin-inducida del crecimiento en células del tumor del pecho.



Inhibición del Melatonin del crecimiento humano de las células del pecho-cáncer MCF-7: influencia de la tarifa de la proliferación de célula.

Cáncer Lett (IRLANDA) 13 de julio de 1995

Hemos estudiado si la tarifa de la proliferación de célula modifica las acciones inhibitorias del melatonin en crecimiento de la célula MCF-7. El índice proliferativo de células fue alterado plateándolas en diversas densidades (5 x 10(4) a 100 x 10(4) las células/plato) en medios con concentraciones carbón de leña-peladas punto bajo del suero. De esta manera, el tiempo de duplicación de la población se extendió a partir del 33 h (para la densidad = 100 x 10(4) las células/plato) a 75 h (para la densidad = 5 x 10(4) las células/plato). Melatonin (10 (- 9) M) inhibieron solamente las células MCF-7 rápidamente de la proliferación, aumentando su tiempo de duplicación de la célula, y no modificaron perceptiblemente la longitud del tiempo de duplicación en las culturas con la tarifa baja de la proliferación, en la cual el tiempo de duplicación era ya largo. Estos datos muestran claramente que hay una relación directa entre el índice proliferativo de células y las acciones inhibitorias del melatonin en las células MCF-7.



Modulación de la terapia endocrina del cáncer por el melatonin: un estudio de la fase II del tamoxifen más el melatonin en los pacientes metastáticos del cáncer de seno que progresan debajo del tamoxifen solamente.

Br J cáncer (INGLATERRA) abril de 1995

Las observaciones recientes han mostrado que el melatonin pineal de la hormona (MLT) puede modular la expresión del receptor del estrógeno (ER) e inhibir crecimiento de la célula del cáncer de seno. Sobre esta base, hemos evaluado los efectos biológicos y clínicos de una terapia concomitante de MLT en mujeres con el cáncer de seno metastático que había progresado en respuesta al tamoxifen (TMX) solamente. El estudio incluyó a 14 pacientes con la metástasis que no respondió (n = 3) a la terapia con TMX solo o progresó después de la enfermedad estable inicial (SD) (n = 11). MLT fue dado oral en 20 el magnesio day-1 por la tarde, cada día que comenzaba 7 días antes de TMX, que fue dado oral en 20 el magnesio day-1 al mediodía. Una respuesta parcial fue alcanzada en 4/14 (28,5%) de los pacientes (duración mediana 8 meses). El tratamiento fue tolerado bien en todos los casos, y no se consideró ningún aumento MLT-inducido de la toxicidad de TMX; por el contrario, la mayoría de los pacientes experimentaron un alivio de la ansiedad. Los niveles malos del suero insulina-como del factor de crecimiento 1 (IGF-1), que es un factor de crecimiento para el cáncer de seno, disminuyeron perceptiblemente en terapia, y esta disminución era perceptiblemente más alta en respondedores que en pacientes con el SD o la progresión. Este estudio de la fase experimental II sugeriría que la administración concomitante de la hormona pineal MLT pueda inducir regresiones objetivas del tumor en los pacientes metastáticos del cáncer de seno refractarios a TMX solamente.



Modulación de la expresión del mRNA del receptor del estrógeno por el melatonin en células humanas del cáncer de seno MCF-7.

Mol Endocrinol (ESTADOS UNIDOS) diciembre de 1994

El Melatonin, el producto hormonal de la glándula pineal, ha sido mostrado para inhibir el desarrollo de tumores mamarios in vivo y la proliferación de las células humanas del cáncer de seno MCF-7 in vitro por los mecanismos no todavía identificados. Sin embargo, los estudios anteriores han demostrado que el melatonin disminuyó perceptiblemente actividad estrógeno-obligatoria y la expresión del receptor immunoreactive del estrógeno (ER) en células del cáncer de seno MCF-7. Para determinar los mecanismos por los cuales el melatonin regula la expresión del ER en las células MCF-7, la relación entre el nivel de ER de estado estacionario mRNA y el índice de transcripción del gen del ER fueron examinados en respuesta al melatonin. Las concentraciones fisiológicas de melatonin disminuyeron niveles de estado estacionario de expresión del ER mRNA de una manera de la dosis y tiempo-específica. Esta disminución no era dependiente sobre la presencia de estrógeno puesto que las disminuciones similares de niveles de estado estacionario del ER mRNA fueron consideradas de las células MCF-7 cultivadas de terminan y estrógeno-no agotó medios. La expresión disminuida de ER mRNA en respuesta al melatonin aparece ser relacionada directamente con la supresión de la transcripción del gen del ER. Esta regulación es independiente de la síntesis de nuevas proteínas, pues la cicloheximida no podía bloquear la disminución melatonin-inducida de los niveles de estado estacionario del ER mRNA. La abajo-regulación del ER por el melatonin aparece no ser mediada vía una interacción directa con el ER y obsevaciones subsiguientes sobre su propia expresión, puesto que el tratamiento del melatonin no alteró la capacidad reguladora transcriptiva del tipo salvaje completamente activado ER o de una variante ámbito-suprimida hormona-obligatoria constitutivo activa del ER. Además, la estabilidad de la transcripción del ER era inafectada por el melatonin. Así, aparece que las acciones antiproliferativas de este indoleamine pineal están mediadas, por lo menos en parte, con la supresión de la transcripción del gen del ER en células humanas del cáncer de seno MCF-7.



El Melatonin modula actividad del factor de crecimiento en células humanas del cáncer de seno MCF-7.

J Res (DINAMARCA) agosto de 1994 pineal

El Melatonin se ha mostrado para tener acciones oncostatic directas en estrógeno-responsivo, células humanas del cáncer de seno MCF-7 en cultura. En el actual estudio, examinamos si estas acciones inhibitorias en crecimiento de la célula se pueden mediar con acciones en actividad bioassayable del factor de crecimiento. Para probar esta hipótesis, estimábamos la actividad del factor de crecimiento del medio condicionado (cm) del estradiol (E2), o melatonin-tratamos las células, en la presencia o la ausencia de melatonin en crecimiento de la célula MCF-7. También determinamos si el melatonin inhibe la acción de la acción epidérmica del factor de crecimiento (EGF) en ausencia de E2. La adición del melatonin (10 (- 9) M) a las culturas de las células MCF-7 con el cm de E2 (10 (- 8) M) - células tratadas inhibió perceptiblemente la actividad estimulante del crecimiento del cm, sugiriendo que el melatonin inhibió la proliferación de célula bloqueando la acción de los factores estimulantes del crecimiento del autocrine de E2-induced. El medio condicionado de las células melatonin-tratadas inhibió perceptiblemente la proliferación de célula, mientras que una fuente adicional de melatonin a estas culturas tenía un efecto inhibitorio incluso mayor. El Melatonin era también activo en la ausencia completa de suero mientras el crecimiento de la célula fuera estimulado por EGF, un factor de crecimiento de E2-inducible. El efecto inhibitorio del melatonin creciente como la dosis de EGF creciente. Este efecto inhibitorio no--antiestrogenic del melatonin fue invertido por E2, pero no por EGF sí mismo, sugiriendo que el melatonin requiere los sitios accesibles del receptor del estrógeno para su actividad inhibitoria en la acción estimuladora del crecimiento de EGF. Tomados juntos, estos hallazgos sugieren que el melatonin puede inhibir la acción y/o la liberación de los factores estimulantes del crecimiento así como estimular la liberación de los factores inhibitorios del crecimiento en cultura.



Papel de la glándula pineal en etiología y tratamiento del cáncer de seno.

Lanceta (INGLATERRA) 14 de octubre de 1978

La hipótesis que disminuyó la función de la glándula pineal puede promover el desarrollo del cáncer de seno en seres humanos es sugerida por la relación entre el cáncer de seno y el exceso prolongado del estrógeno, y por la observación que la secreción pineal, melatonin, inhibe la producción ovárica del estrógeno, producción pituitaria de la gonadotropina, y desarrollo y maduración sexuales. La hipótesis es apoyada por los puntos siguientes. (1) la calcificación pineal es la más común de países con altas tasas de cáncer de seno y la más baja de áreas con una incidencia baja; las incidencias de la calcificación pineal y del cáncer de seno son moderadas entre la población negra en los Estados Unidos. (2) la clorpromacina aumenta el suero-melatonin; hay informes que los pacientes psiquiátricos que toman la clorpromacina tienen una incidencia más baja del cáncer de seno. (3) aunque la información esté careciendo en cáncer de seno, el pineal y el melatonin pueden influenciar la inducción y el crecimiento del tumor en animales de experimento. (4) la demostración de un receptor del melatonin en ovario humano sugiere una influencia directa de esta hormona en la función ovárica, y posiblemente la producción del estrógeno. (5) la secreción pineal empeorada se cree para ser un factor importante que acciona pubertad (la menarquía temprana es un factor de riesgo para el cáncer de seno).



Un comentario del papel del melatonin favorable de las pruebas como antioxidante.

J Res (DINAMARCA) enero de 1995 pineal, 18 (1) p1-11

Esta encuesta resume los hallazgos, acumulados en el plazo de los 2 años pasados, referentes al papel del melatonin en la defensa contra radicales no tóxicos. Los radicales libres son los componentes químicos que tienen un electrón desparejado en su orbital externo y, debido a esta característica, son altamente reactivos. El oxígeno inspirado, que sostiene vida, también es dañino porque el hasta 5% del oxígeno (O2) admitido se convierte a los radicales libre de oxígeno. La adición de un solo electrón al O2 produce el radical del anión del superóxido (O2.); O2. catalítico-es reducido por la dismutasa del superóxido, al peróxido de hidrógeno (H2O2). Aunque H2O2 no sea sí mismo un radical libre, puede ser tóxico en las altas concentraciones y, más importantemente, puede ser reducido al radical de hidróxido (.OH). El .OH es el más tóxico de los radicales oxígeno-basados y da rienda suelta a estrago dentro de las células, particularmente con las macromoléculas. En estudios ines vitro recientes, el melatonin fue mostrado para ser un neutralizador muy eficiente del .OH; de hecho, en el sistema usado para probar su capacidad del barrido del radical libre fue encontrado para ser más eficaz que el antioxidante bien conocido, glutatión (GSH), de este modo. Asimismo, el melatonin se ha mostrado para estimular actividad de la peroxidasa del glutatión (GSH-Px) en tejido de los nervios; GSH-PX metaboliza el glutatión reducido a su forma oxidada y de este modo convierte H2O2 a H2O, de tal modo reduciendo la generación del .OH eliminando su precursor. Estudios más recientes han mostrado que el melatonin es también un limpiador más eficiente del radical del peroxyl que la vitamina E. El radical del peroxyl se genera durante la peroxidación del lípido y propaga la reacción en cadena que ése lleva a la destrucción masiva del lípido en membranas celulares. In vivo los estudios han demostrado que el melatonin es notable potente en la protección contra el daño del radical libre inducido por una variedad de medios. Así, el daño de la DNA resultando de la exposición de animales al safrol cancerígeno químico o a la radiación ionizante markedlyreduced cuando co-se administra el melatonin. Asimismo, la inducción de cataratas, generalmente aceptada como siendo una consecuencia del ataque del radical libre en las macromoléculas lenticulares, en las ratas recién nacidas inyectadas con una droga de GSH-agotamiento se previene cuando los animales se dan inyecciones diarias del melatonin. También, la peroxidación paraquat-inducida del lípido en los pulmones de ratas se supera cuando también reciben el melatonin durante el período de la exposición. El paraquat es un herbicida altamente tóxico que inflige por lo menos la parte de su daño generando radicales libres.



El tratamiento del cáncer quimioterapia-indujo toxicidad con el melatonin pineal de la hormona.

Apoye cuidado cáncer (ALEMANIA) marzo de 1997, 5 (2) p126-9

Los datos experimentales han sugerido que el melatonin pineal de la hormona (MLT) puede contrarrestar la mielosupresión y la immunosupresión quimioterapia-inducidas. Además, MLT se ha mostrado para inhibir la producción de radicales libres, que hacen una parte en la mediación de la toxicidad de la quimioterapia. Un estudio por lo tanto fue realizado en un intento por evaluar la influencia de MLT en toxicidad de la quimioterapia. El estudio implicó a 80 pacientes con los tumores sólidos metastáticos que estaban en condiciones clínicas pobres (cáncer de pulmón: 35; cáncer de seno: 31; tumores del aparato gastrointestinal: 14). Trataron a los enfermos de cáncer del pulmón con cisplatin y etoposide, los pacientes del cáncer de seno con mitoxantrone, y los pacientes del tumor del aparato gastrointestinal con el fluorouracil 5 más los folatos. Seleccionaron al azar a los pacientes para recibir la quimioterapia solamente o la quimioterapia más MLT (20 mg/día p.o. por la tarde). La trombocitopenia era perceptiblemente menos frecuente en los pacientes concomitante tratados con MLT. El malestar y la astenia eran también perceptiblemente menos frecuentes en los pacientes que recibían MLT. Finalmente, la estomatitis y la neuropatía eran menos frecuentes en el grupo de MLT, no obstante sin diferencias estadístico significativas. La alopecia y el vomitar no fueron influenciados por MLT. Este estudio experimental parece sugerir que la administración concomitante de la hormona pineal MLT durante la quimioterapia puede prevenir ciertos efectos secundarios, particularmente mielosupresión y neuropatía quimioterapia-inducidos. La evaluación del impacto de MLT en eficacia de la quimioterapia será el objetivo de las investigaciones clínicas futuras.



Tratamiento de la trombocitopenia cáncer-relacionada por la bajo-dosis Interleukin-2 subcutáneo más el melatonin pineal de la hormona: Un estudio biológico de la fase II

Diario de los reguladores biológicos y de los agentes homeostáticos (Italia), 1995, 9/2 (52-54)

A pesar de la producción de la plaqueta en respuesta a IL-2, la inmunoterapia del cáncer con IL-2 tiende a inducir la trombocitopenia, que depende probablemente de una destrucción periférica aumentada. En base de nuestros estudios anteriores, este efecto se puede neutralizar por una administración concomitante del melatonin pineal de la hormona (MLT). Este estudio fue realizado para investigar la influencia de una combinación immunotherapeutic con la bajo-dosis IL-2 y MLT en número de la plaqueta en los enfermos de cáncer avanzados que mostraban trombocitopenia persistente. El estudio incluyó 14 avanzó a los pacientes sólidos del tumor, afectados por la trombocitopenia debido a diversas causas (hipertensión porta: 9; quimioterapias anteriores: 3; DIC: 2). IL-2 fue inyectado en 3 millones de IU/day subcutáneo por 6 días por semana por 4 semanas, en asociación con MLT (40 mg/día oral). Una normalización del número de la plaqueta ocurrió en 10/14 de los pacientes (del 71%), y el número malo de la plaqueta aumentó perceptiblemente en el tratamiento. La toxicidad terapia-relacionada no importante fue observada que este estudio preliminar sugeriría que la administración concomitante de MLT pueda no sólo neutralizar trombocitopenia de IL-2-induced, pero también que aumentaría número de la plaqueta en enfermos de cáncer thrombocytopenic.



Tipo - 2 células del Th como blanco de la señal circadiana del melatonin: Importancia en inmunidad local

Inmunología regional (los E.E.U.U.), 1995, 6/5-6 (350-354)

En trabajo previo hemos mostrado que el melatonin puede aumentar la inmunorespuesta y los estados correctos de la inmunodeficiencia cuál puede seguir la tensión aguda, enfermedades virales, el envejecimiento, o el tratamiento de la droga vía cytokines del linfocito T. Además, hemos demostrado que la combinación de melatonin con la bajo-dosis interleukin-2 (IL2) representa una estrategia bien-tolerada capaz de inducir la regresión del tumor en enfermos de cáncer. Aquí, revisamos nuestros estudios pasados que revelaron la existencia de una red del cytokine melatonin-Th2. El Melatonin no influenció crecimiento del tumor sino toxicidad selectivamente contrarrestada de la médula cuando estaba administrado así como compuestos de la quimioterapia del cáncer sin la interferencia con su acción anticáncer. In vitro, el melatonin demostró contrarrestar apoptosis en las células del tuétano incubadas con etoposide. El efecto del melatonin fue neutralizado por los anticuerpos monoclonales colonia-estimulantes del factor del anti-granulocyte-macrófago (anti-GM-CFS). Además, cuando estaba añadido en las concentraciones fisiológicas en el análisis de las unidades de la formación de colonias del granulocyte-macrófago (GM-CFU) en la presencia de concentraciones subóptimas de GM-CSF, el melatonin podía aumentar el número de GM-CFU. Cuando la médula de los ratones célula-deficientes athymic, de T o de CD4+, tuétano célula-agotado ayudante de T fue utilizada, el melatonin no ejerció ningún efecto. Esto sugirió que el melatonin pueda estimular la producción endógena de GM-CSF vía las células de T de la médula. Otros estudios revelaron que el melatonin actúa en las células Th2 que inducen, en las concentraciones fisiológicas y farmacológicas, el lanzamiento de IL4. A su vez, IL4 estimula la producción de GM-CSF por las células adherentes de la médula. Una modulación de la producción de cytokines endógenos es probable presentar ventajas sustanciales sobre la administración sistémica. Debido a la falta bien conocida de toxicidad del melatonin, nuestro hallazgo puede así tener usos clínicos directos, que pueden extenderse de rescate hematopoyético a la inmunoterapia del cáncer. Por último, nuestros hallazgos demuestran la existencia de una influencia ambiental básica en la producción IL4 que pudo tener varias implicaciones en inmunología regional.



Rescate hematopoyético vía el factor colonia-estimulante del macrófago T-célula-dependiente, endógeno del granulocyte inducido por el melatonin pineal del neurohormone en ratones del tumor-transporte

CÁNCER RES. (Los E.E.U.U.), 1994, 54/9 (2429-2432)

Investigamos si el melatonin puede afectar a crecimiento y/o a hematopoyesis del tumor en los ratones trasplantados con carcinoma del pulmón de Lewis y tratados con el ciclofosfamida o el etoposide. Estos agentes eran i.p inyectados. por 5 días en dos diversos 160 mg/kg acumulativos del peso corporal de las dosis (ciclofosfamida, 40 y; día 8 del peso corporal del etoposide, 20 y 40 de los mg/kg) a día 12 después del trasplante del tumor. El Melatonin era s.c inyectado. en una dosis de 1 mg/kg del peso corporal/día, a partir del día 8 en los experimentos y de los días 8 a 12 o del día 13 hacia adelante. El Melatonin no influenció crecimiento del tumor sino toxicidad selectivamente contrarrestada de la médula cuando estaba administrado así como los compuestos de la quimioterapia del cáncer sin la interferencia con su acción anticáncer. In vitro, el melatonin demostró contrarrestar apoptosis en las células de la médula incubadas con etoposide. Tal protección fue reflejada por una frecuencia creciente del granulocyte/de la macrófago-colonia que formaban unidades pero no de la bazo-colonia pluripotent que formaba unidades. El efecto del melatonin fue neutralizado por los anticuerpos monoclonales timulating del factor del anti-granulocyte/de la macrófago-colonia-s. Cuando son athymic, los ratones T-célula-deficientes fueron utilizados como donantes de la médula, melatonin no ejercieron ningún efecto protector. Esto sugirió que el melatonin pueda estimular la producción endógena de granulocyte/de factor macrófago-colonia-estimulante vía las T-células de la médula. Debido a la falta bien conocida de efectos secundarios tóxicos e indeseables del melatonin, estos hallazgos pudieron tener un uso clínico directo.



Estudio seleccionado al azar con el melatonin pineal de la hormona contra cuidado de apoyo solamente en el cáncer de pulmón avanzado de la célula del nonsmall resistente a una quimioterapia de primera línea que contiene cisplatin

ONCOLOGÍA (SUIZA) (Suiza), 1992, 49/5 (336-339)

Actualmente, hay terapia médica no eficaz en los enfermos de cáncer metastáticos del pulmón de la célula del nonsmall (NSC) que progresaron bajo quimioterapia de primera línea que contenía cisplatin. Puesto que los datos recientes han demostrado las propiedades antineoplásticas y la falta de toxicidad del melatonin pineal de la hormona (MLT), un estudio seleccionado al azar fue diseñado para evaluar la influencia de un tratamiento de MLT (10 mg/día oral en 7,00 P.M.) en el tiempo de supervivencia en 1 año de la progresión bajo quimioterapia por lo que se refiere a cuidado de apoyo solamente en un grupo de enfermos de cáncer metastáticos del pulmón de NSC, que no respondieron a una quimioterapia de primera línea que contenía cisplatin. El estudio incluye a 63 enfermos de cáncer metastáticos consecutivos del pulmón de NSC, que fueron seleccionados al azar para recibir MLT (n = 31) o cuidado de apoyo solamente (n = 32). El porcentaje de ambas estabilizaciones de la enfermedad y de la supervivencia en 1 año era perceptiblemente más alto en los pacientes tratados con MLT que en ésos tratados solamente con cuidado de apoyo. No se consideró ninguna toxicidad relacionada con drogas en los pacientes tratados con MLT, que, por el contrario, mostró una mejora significativa en la situación del funcionamiento. Este estudio seleccionado al azar muestra que la hormona pineal MLT se puede administrar con éxito para prolongar el tiempo de supervivencia en los enfermos de cáncer metastáticos del pulmón de NSC que progresaron bajo quimioterapia de primera línea con el cisplatin, para el cual la no otra terapia eficaz está disponible hasta ahora.



Aumento del Melatonin como calculador para la respuesta objetiva del tumor a la quimioterapia en enfermos de cáncer avanzados

TUMORI (Italia), 1988, 74/3 (339-345)

Los estudios clínicos han demostrado una función pineal alterada en enfermos de cáncer. Debido a la actividad antineoplástica documentada de la glándula pineal, estas anomalías podían tener una significación pronóstica. Este estudio fue realizado para supervisar cambios en niveles de sangre de melatonin, la hormona pineal más importante, en relación con la respuesta clínica a la quimioterapia en neoplasmas humanos. El estudio incluyó a 42 enfermos de cáncer de ambos sexos (cáncer de seno, 10; cáncer de pulmón, 13; cáncer de colon, 11; sarcoma suave del tejido, 4; cáncer testicular, 1; Linfoma de Hodgkin, 1; mesotelioma peritoneal, 2). Los niveles del suero del Melatonin fueron medidos por radioinmunoanálisis antes y 28 días después de cada ciclo de la quimioterapia. Los resultados mostraron que, con independencia del tipo de tumor y de régimen quimioterapéutico, 12/16 de los pacientes (el 75%) cuyo melatonin aumentado marcado después de quimioterapia tenía una regresión objetiva. En cambio, 2/26 de los pacientes solamente (el 8%) cuyo melatonin no aumentó después de que la quimioterapia tuviera una respuesta clínica. El porcentaje de respuestas objetivas era estadístico perceptiblemente más alto en pacientes con un aumento quimioterapia-inducido del melatonin que en ésos sin aumento del melatonin (p < 0,001). Este estudio parece demostrar que la determinación del melatonin se puede utilizar como calculador de la respuesta objetiva a la quimioterapia en enfermos de cáncer. Por otra parte, sugiere que el efecto antineoplástico de drogas citotóxicas pueda requerir la participación de la glándula pineal.



Modulación de la longitud del ciclo celular de las células humanas del cáncer de seno MCF-7 por el melatonin

Ciencias de la vida (los E.E.U.U.), 1996, 58/9 (811-816)

Se ha mostrado que el melatonin tiene un efecto inhibitorio directo sobre la proliferación de las células humanas del cáncer de seno MCF-7 en cultura. En el actual trabajo, estudiamos si la longitud del ciclo celular de las células MCF-7 es aumentada en el melatonin. En las células MCF-7 sincronizadas y etiquetadas parcialmente con la timidina (3H), el melatonin (el 109M), añadido al medio de cultivo, desplazó el período del ritmo de etiquetado del índice a partir de 20,36 horas a 23,48 horas. El hecho de que el melatonin aumentara perceptiblemente (p < 0,005) la duración del ciclo celular de las células humanas del cáncer de seno, apoya la noción que esta hormona ejerce la parte de su efecto antitumores a través de un mecanismo célula-ciclo-específico retrasando la entrada de las células MCF-7 en mitosis.



El Melatonin bloquea los efectos estimulantes de la prolactina sobre crecimiento humano de la célula del cáncer de seno en cultura.

Br J cáncer (INGLATERRA) diciembre de 1995

El Melatonin (aMT) aparece ser una sustancia oncostatic potencialmente importante que puede bloquear los efectos mitogénicos de tumor-promover las hormonas y los factores de crecimiento tales como estradiol y factor de crecimiento epidérmico, in vitro. En el actual estudio, examinamos la posibilidad que el aMT también inhibiría los efectos estimulantes de la prolactina del tumor-promotor (PRL) sobre MCF-7 y crecimiento humano de la célula del cáncer de seno ZR75-1 (HBC) debajo del 5% carbón de leña-peló condiciones fetales de la cultura del suero vacuno. PRL humano (10-100 ng ml-1) estimuló el índice de crecimiento de MCF-7 y de ZR-75-1 HBC hasta el doblez 2 sobre el de controles no tratados. El Melatonin, en las concentraciones entre 10 (- 12) M y 10 (- 5) M, disminuyó y en los niveles fisiológicos suprimió totalmente la actividad mitogénica de PRL, pero no tenía ningún efecto sobre crecimiento en ausencia de PRL. Los efectos mitogénicos de la hormona de crecimiento humano (hGH), de una hormona PRL-relacionada, y también de varios anticuerpos monoclonales (Mabs) contra el receptor de PRL (PRLR), también fueron abrogados por concentraciones fisiológicas de aMT. Además, el aMT bloqueó el aumento de la actividad mitogénica del Mab inducida por un segundo anticuerpo de la “interconexión” (CLA). Estos hallazgos indican que el aMT interrumpe la señal PRLR-mediada del crecimiento en HBC y sugieren que la actividad oncostatic del aMT se pueda también ligar a un antagonismo de las acciones de PRL.



Diferencias entre la exposición pulsátil o continua al melatonin en la proliferación de célula humana del cáncer de seno MCF-7.

Cáncer Lett (IRLANDA) 30 de septiembre de 1994

Estudiamos las diversas acciones antiproliferativas ines vitro del melatonin en las células MCF-7, dependiendo de si las células están expuestas a las concentraciones de la hormona que sigue habiendo constantes en los medios de cultivo (grupo I, 10 (- 9) M; Grupo melatonin de II, de 10 (- 11) M) o variando en 12 intervalos de h, así simulando un ritmo diurnal: Grupo III, 12 h en 10 (- 9) M melatonin/12 h sin melatonin (10 (- 9) M/0 12/12 h); Grupo IV, 10 (- 11) M/0 12/12 h; Agrupe V, 10 (- 9) M/10 (- 11) M 12/12 H. Después de 5 días de cultura, la proliferación de célula aparecía inhibida perceptiblemente en grupos I e III, pero no en grupos II e IV. Sin embargo, el efecto antiproliferativo más alto fue obtenido por la exposición secuencial al melatonin de 10 (- 9) M/10 (- 11) M (el grupo V), que imita el ritmo fisiológico de la concentración del melatonin del suero.



Efectos del melatonin sobre cáncer: estudios en las células humanas del cáncer de seno MCF-7 en cultura.

Transmisor de los nervios Suppl (AUSTRIA) 1986, 21 p433-49 de J

Hay un ciertas pruebas para sugerir que la glándula pineal influencia crecimiento neoplástico. Los extractos pineales crudos o parcial-purificados se han utilizado para tratar neoplasmas malos en seres humanos. Más pruebas que obligan indican que el melatonin pineal de la hormona, además de sus efectos antireproductive bien conocidos, pueda también ejercer efectos oncostatic particularmente en los modelos animales del cáncer de seno humano. Sin embargo, no está claro si el melatonin inhibe crecimiento mamario del cáncer vía un mecanismo neuroendocrino indirecto o vía una acción directamente en las células cancerosas ellos mismos. Se describen los estudios en los cuales las concentraciones fisiológicas de melatonin se muestran para tener efectos inhibitorios marcados directamente sobre crecimiento humano de la célula del cáncer de seno MCF-7 en cultura. Los niveles supra o subphysiological de melatonin son totalmente ineficaces en el retraso de la proliferación de célula del cáncer de seno. Los precursores y los metabilitos del melatonin tales como serotonina, N-acetylserotonin y hydroxymelatonin 6 no inhiben crecimiento de la célula MCF-7. Semejantemente, ni 5 methoxytryptophol ni methoxytryptamine 5, mirado por alguno para ser hormonas pineales supuestas, propiedades antimitogenic del objeto expuesto. El Melatonin bloquea totalmente el estímulo estradiol-inducido de la proliferación de célula MCF-7. En el medio definido, sin suero, melatonin pierde sus capacidades antimitogenic a menos que las células también se expongan simultáneamente al estradiol o a la prolactina. Por lo tanto, el efecto antiproliferativo del melatonin puede ser dependiente en la presencia de suero y una interacción compleja con las hormonas tales como estradiol y/o prolactina.



Neuroimmunotherapy de neoplasmas sólidos avanzados con la inyección subcutánea de la sola tarde de la bajo-dosis interleukin-2 y del melatonin: resultados preliminares.

Cáncer del EUR J (INGLATERRA) 1993, 29A (2)

En base de la existencia demostrada de las interacciones del immunoneuroendocrine y en la acción sinérgica previamente observada entre el melatonin pineal de la hormona (MLT) e interleukin-2 (IL-2), hemos diseñado una combinación neuroimmunotherapeutic que consistía en la bajo-dosis IL-2 y MLT en el tratamiento de neoplasmas sólidos avanzados. El estudio incluyó a 24 pacientes con los tumores sólidos avanzados (no-pequeño cáncer de pulmón de la célula 9; cáncer colorrectal 7; cáncer gástrico 3; cáncer de seno 2; cáncer del páncreas 1; hepatocarcinoma 1; tumor primario desconocido 1), 21 de quién mostró metástasis distantes del órgano. No todos los pacientes respondieron a las quimioterapias anteriores, o tenían tumores para los cuales no hay terapia estándar disponible. Por otra parte, no todos los pacientes podían tolerar la inmunoterapia IL-2 en las dosis convencionales. IL-2 fue dado subcutáneo en una dosis de 3 x 10(6) U/day en el 8:00 P.M. por 6 días por semana por 4 semanas. MLT fue dado oral en una dosis del magnesio 50 en el 8:00 P.M. cada día, comenzando 7 días antes de la inyección IL-2. En pacientes no-progresados, un segundo ciclo fue dado después de un periodo de descanso de 21 días. Una respuesta parcial fue considerada en 3/24 de los pacientes (pulmón 2; estómago 1; duración: 11, 4, 4 meses, respectivamente). Por otra parte, una respuesta mínima (duración: los meses 8+) fueron considerados en 1 enfermo de cáncer del pulmón. La enfermedad estable fue obtenida en 14/24 de los pacientes (duración mediana: meses 6+), mientras que progresaron los 6 pacientes restantes. Una mejora en la situación del funcionamiento fue considerada en 7/24 de los pacientes. No se observó ninguna toxicidad importante. Los niveles malos del eosinófilo y del linfocito crecientes perceptiblemente durante la inmunoterapia, y su subida eran perceptiblemente más altos en pacientes con respuesta o enfermedad estable que en ésos con enfermedad progresiva. Estos resultados preliminares muestran que neuroimmunotherapy con la bajo-dosis IL-2 y la hormona pineal MLT es una estrategia biológicamente activa y bien tolerada, capaz de determinar un control evidente del crecimiento del tumor en pacientes con los neoplasmas sólidos avanzados, para los cuales la terapia eficaz no estándar está disponible.



Los cambios del tejido en la peroxidación del metabolismo y del lípido del glutatión inducida nadando son prevenidos parcialmente por el melatonin

Farmacología y toxicología (Dinamarca), 1996, 78/5 (308-312)

Las ratas masculinas usadas de Sprague-Dawley del actual estudio para investigar cambios en el glutatión (GSH reducido (GSH) y oxidado (GSSG)), peroxidación del lípido (según lo indicado por los niveles del tejido de malonaldehído y de 4 hydroxyalkenals), y la actividad de la peroxidasa antioxidante del glutatión de la enzima después de un combate de la natación (30 Min.) con o sin el tratamiento del melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine). En músculo, la concentración de GSH y el ratio de GSH/GSSG fueron disminuidos después de 30 Min. de la natación; estos cambios son indicativos de la tensión oxidativa aumentada. El tratamiento previo con melatonin previno estos efectos. En hígado, perceptiblemente creciente GSH que nada y GSSG, y disminuido el ratio de GSH/GSSG. Cuando los animales fueron tratados con melatonin, las concentraciones de GSH y de GSSG también fueron aumentadas después de nadar; sin embargo, la reducción en el ratio de GSH/GSSG fue prevenida por el melatonin. El ratio del cerebro GSH/GSSG no fue afectado por ejercicio o por el melatonin. La natación aumentó los niveles de productos de la peroxidación del lípido es músculo; esto fue prevenida en los animales tratados con melatonin. La actividad de la peroxidasa del glutatión fue elevada perceptiblemente después de nadar en hígado y cerebro con el cambio que no era influenciado por el tratamiento concurrente del melatonin. Se concluye que nadando impone una tensión oxidativa ante el hígado y el músculo esquelético y los resultados muestran que el melatonin confiere protección parcial contra toxicidad oxidativa, especialmente en músculo.



Modulación de la toxicidad de la factor-alfa de la necrosis del tumor (TNF-alfa) por el melatonin pineal de la hormona (MLT) en pacientes sólidos metastáticos del tumor

Los anales de la academia de las ciencias (los E.E.U.U.), 1995, 768 de Nueva York (334-336)

Tratamiento de la trombocitopenia cáncer-relacionada por la bajo-dosis interleukin-2 subcutáneo más el melatonin pineal de la hormona: Un studyLissoni biológico P. de la fase II; Barni S.; Brivio F.; Rossini E.; Fumagalli L.; Tancini G.Divisione di Radioterapia, Ospedale S. Gerardo, 20052 Monza ItalyJournal de los reguladores biológicos y de los agentes homeostáticos (Italia), 1995, a pesar de la producción de la plaqueta en respuesta a IL-2, inmunoterapia del cáncer con IL-2 tiende a inducir la trombocitopenia, que depende probablemente de una destrucción periférica aumentada. En base de nuestros estudios anteriores, este efecto se puede neutralizar por una administración concomitante del melatonin pineal de la hormona (MLT). Este estudio fue realizado para investigar la influencia de una combinación immunotherapeutic con la bajo-dosis IL-2 y MLT en número de la plaqueta en los enfermos de cáncer avanzados que mostraban trombocitopenia persistente. El estudio incluyó 14 avanzó a los pacientes sólidos del tumor, afectados por la trombocitopenia debido a diversas causas (hipertensión porta: 9; quimioterapias anteriores: 3; DIC: 2). IL-2 fue inyectado en 3 millones de IU/day subcutáneo por 6 días por semana por 4 semanas, en asociación con MLT (40 mg/día oral). Una normalización del número de la plaqueta ocurrió en 10/14 de los pacientes (del 71%), y el número malo de la plaqueta aumentó perceptiblemente en el tratamiento. La toxicidad terapia-relacionada no importante fue observada que este estudio preliminar sugeriría que la administración concomitante de MLT pueda no sólo neutralizar trombocitopenia de IL-2-induced, pero también que aumentaría número de la plaqueta en enfermos de cáncer thrombocytopenic.



Un estudio biológico en la eficacia de la bajo-dosis interleukin-2 subcutáneo más el melatonin en el tratamiento de la trombocitopenia cáncer-relacionada.

Oncología (SUIZA) septiembre-octubre de 1995, 52 (5) p360-2

La producción de cytokines implicados en la generación de la plaqueta, incluyendo el interleukin (IL) - 3, IL-6 e IL-11, es estimulada por IL-2. Sin embargo, el número de la plaqueta se ha mostrado a la disminución en terapia del cáncer IL-2, y este efecto secundario depende de la destrucción periférica aumentada de la plaqueta que sigue la activación del sistema del macrófago por IL-2 sí mismo. Nuestros estudios anteriores mostraron que la activación del macrófago de IL-2-induced se puede contrarrestar por el melatonin pineal de la hormona (MLT). Sobre esta base, un estudio piloto con IL-2 más MLT fue realizado para evaluar su influencia en el número de la plaqueta en enfermos de cáncer con trombocitopenia persistente. El estudio incluyó 20 avanzó a los pacientes sólidos del tumor, que recibieron IL-2 en 3 millones de IU/day s.c. por 6 días por semana por 4 semanas en asociación con MLT (40 mg/día oral). Una normalización del número de la plaqueta fue alcanzada en 14/20 de los pacientes (del 70%). Este estudio experimental muestra que la terapia con la bajo-dosis IL-2 más MLT, además de su actividad antitumores previamente descrita, puede también ser eficaz en el tratamiento de la trombocitopenia cáncer-relacionada.



El Melatonin previene la muerte de las células del neuroblastoma expuestas al péptido del amiloide de Alzheimer.

J Neurosci (ESTADOS UNIDOS) 1 de marzo de 1997, 17 (5) p1683-90

Los estudios de varios laboratorios han generado las pruebas que sugerían que la tensión oxidativa está implicada en la patogenesia de la enfermedad de Alzheimer (ANUNCIO). El hallazgo que la proteína beta amiloidea (Abeta) tiene propiedades neurotoxic y que tales efectos, en parte, son mediados por los radicales libres ha proporcionado penetraciones en mecanismos de la muerte celular en ANUNCIO y una avenida para explorar nuevos acercamientos terapéuticos. En este estudio demostramos que el melatonin, una hormona pineal con las propiedades antioxidantes recientemente establecidas, es notable eficaz en la prevención de la muerte de las células cultivadas del neuroblastoma así como de los aumentos oxidativos del daño e intracelulares de Ca2+ inducidos por un fragmento citotóxico de Abeta. Los efectos del melatonin eran extremadamente reproductivos y corroborados por métodos cuantitativos múltiples, incluyendo estudios de viabilidad de la célula por microscopia confocal del laser, microscopia electrónica, y medidas de los niveles intracelulares del calcio. La importancia de este hallazgo es que, en contraste con los antioxidantes convencionales, el melatonin tiene un papel fisiológico propuesto en el proceso del envejecimiento. Los niveles de la secreción de esta hormona se disminuyen en el envejecimiento y se reducen más seriamente en ANUNCIO. El fenómeno divulgado puede ser de importancia terapéutica en ANUNCIO.



Ritmo diario del melatonin del suero en pacientes con la demencia del tipo degenerado.

Brain Res (PAÍSES BAJOS) 22 de abril de 1996, 717 (1-2) p154-9

El ritmo diario en niveles del melatonin del suero fue medido en pacientes con la demencia del tipo degenerado (enfermedad de la enfermedad de Alzheimer, de la selección y demencia senil del tipo de Alzheimer) por radioinmunoanálisis. Trece pacientes (edad: 69,0 +/- 8,0 años, el medio +/- S.D.) fueron estudiados. Hospitalizaron a la hora del estudio y tenían a todos los pacientes una historia de los disturbios de la sueño-estela, de vagar nocturno y/o del delirio. También estudiamos a 13 temas sanos de edad comparable del control (grupo de control 1), diez adultos jovenes (el grupo de control 2), y nueve hospitalizó a pacientes sin la demencia (grupo de control 3). Dos temas en los grupos de control no mostraron ningún cambio mensurable en nivel del melatonin a lo largo del día, mientras que los otros temas de 30 controles exhibieron un ritmo diario claro con la concentración máxima que ocurría durante la noche. Por otra parte, cuatro fuera de los 13 pacientes con demencia no mostraron ningún ritmo del melatonin. Dos de los pacientes dementes que no exhibieron ritmo del melatonin exhibieron síntomas clínicos de los desordenes del ritmo. Uno fuera de los nueve pacientes con ritmo del melatonin presentó con síntomas clínicos, tales como disturbio del delirio y de la sueño-estela. Nuestros resultados sugieren que la probabilidad del ritmo ausente del melatonin sea más alta en los pacientes dementes comparados con los temas sin demencia. Sin embargo, una falta de ritmo del melatonin no se asocia siempre a desordenes sintomáticos del ritmo. Desde el melatonin el ritmo refleja que del núcleo suprachiasmatic, sigue que la función de SCN de los pacientes que tenían una historia de los desordenes del ritmo siempre no fue dañada seriamente.



El misterio de la enfermedad de Alzheimer y de su prevención por el melatonin.

Med Hypotheses (INGLATERRA) octubre de 1995, 45 (4) p339-40

La observación preliminar sugirió que una deficiencia del melatonin podría causar la enfermedad de Alzheimer. Las nuevas pruebas revelan eso: 1) una deficiencia significativa del melatonin es común en la enfermedad, 2) el melatonin actúa como limpiador del radical de hidróxido y 3) las mitocondrias del tejido cerebral de los pacientes de Alzheimer tienen daño constante con lesión del radical de hidróxido.



Aspectos chrono-neuroendocrinological del envejecimiento fisiológico y de la demencia senil.

Chronobiologia (ITALIA) enero-junio de 1994, 21 (1-2) p121-6

El modelo circadiano de la secreción del melatonin y del cortisol fue evaluado en dos grupos de temas mayores (envejecidos 66-90 años), uno con el tipo de Alzheimer de demencia del multiinfarct (n = 27) y el otro sin la debilitación cognoscitiva (n = 16); eligieron a 13 clínico mujeres sanas envejecidas 20 a 30 años como controles. Todos los pacientes dementes tenían debilitación mental severa, correspondiente a la etapa 6 de la escala global del deterioro. Estudiaron como hospitalizado y fueron sincronizados bien a todos los temas, jovenes o envejecidos, en cuanto a la sincronización de la comida, a la actividad diurnal y al resto nocturno. En el análisis del cosinor del medio de población (Halberg, 1969) los ritmos circadianos del melatonin y del cortisol alcanzaron la significación estadística en los tres grupos de temas. Sin embargo, el perfil circadiano del melatonin fue aplanado claramente en los dos grupos de temas mayores en comparación con controles jovenes, debido a la debilitación selectiva de la secreción nocturna del melatonin. En ambos grupos mayores, pero particularmente en pacientes dementes, los niveles del cortisol del plasma eran perceptiblemente más altos en comparación con controles jovenes, particularmente en la tarde y la noche. Una relación directa significativa ligó la edad de los temas y los valores del nadir del cortisol del plasma. Además, la sensibilidad del eje hypothalamo-pituitario-suprarrenal a la prueba de la supresión del dexamethasone (DXM) (1 magnesio oral en 2300) fue reducida perceptiblemente en ambos grupos mayores, y especialmente en viejos pacientes dementes, en comparación con controles jovenes. Finalmente, respuesta del cortisol del plasma a pulsar i.v. la inyección de una pequeña dosis del corticotropin sintético (Synacthen 2.500 ng) era perceptiblemente más alta y prolongada más en viejos pacientes dementes que en viejos temas mentalmente sanos y en controles jovenes.



Un estudio de la fase II del tamoxifen más el melatonin en pacientes sólidos metastáticos del tumor

Diario británico del cáncer (Reino Unido), 1996, 74/9 (1466-1468)

Los datos preliminares sugerirían que la hormona pineal, melatonin (MLT), pueda aumentar eficacia antitumores del tamoxifen (TMX). MLT y TMX se han utilizado como solos agentes en el tratamiento paliativo de neoplasmas metastáticos, con excepción de los tumores hormona-dependientes clásicos, fuera, sin embargo, cualquier eficacia clara. Sobre esta base, un estudio de la fase II con TMX más golpes de MLT realizado en pacientes sólidos metastáticos intratables del tumor. El estudio incluyó a 25 pacientes sólidos metastáticos del tumor con excepción del cáncer del cáncer de seno y de próstata (seis tumores primarios desconocidos; melanoma cuatro; carcinoma de la cerviz uterina cuatro; cáncer pancreático cinco; hepatocarcinoma tres; cáncer ovárico dos; un cáncer de pulmón de la no-pequeño-célula), para el cual la no otra terapia estándar eficaz estaba disponible, debido a condiciones clínicas pobres, ninguna respuesta a las quimioterapias anteriores y/o los tumores quimioterapia-resistentes. Ambas drogas fueron dadas oral cada día hasta la progresión de la enfermedad (TMX, 20 magnesio day-1 al mediodía; MLT, 20 magnesio day-1 por la tarde). Tres pacientes tenían una respuesta parcial (banda) (el 12%; límites de confianza del 95% 2-24%) (un carcinoma de la cerviz; un melanoma; un tumor primario desconocido). Una enfermedad estable (SD) fue alcanzada en 13 otros pacientes, mientras que progresaron los nueve pacientes restantes. La situación del funcionamiento (picosegundo) mejoró en 9/25 de los pacientes, cuya cuenta mediana aumentó a partir la 50% al 70%. Finalmente, una supervivencia de 1 año fue observada más de largo en 7/25 de los pacientes (del 28%). Este estudio de la fase II sugeriría que la combinación neuroendocrina con TMX más MLT pueda tener cierta ventaja en pacientes sólidos metastáticos intratables del tumor, cualquiera en la proliferación de célula cancerosa que controla.

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