DHEA (DEHYDROEPIANDROSTERONE)

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Inhibición de 3' infección de azido-3'deoxythymidine-resistant HIV-1 por dehydroepiandrosterone in vitro

Bioquímica. BIOPHYS. RES. COMMUN. (Los E.E.U.U.), 1994, 201/3 (1424-1432)

El tipo 1 del virus de inmunodeficiencia humana (HIV-1) aislado de pacientes con síndrome adquirido de la inmunodeficiencia (AYUDA) muestra resistencia a 3' el deoxythymidine de azido-3 (AZT) después de uno o dos años de tratamiento. AZT también tiene efectos secundarios tóxicos significativos, más futuros limitando su uso en la terapia de los individuos de HIV-1-infected. Dehydroepiandrosterone (DHEA) se ha mostrado para tener un espectro amplio de funciones biológicas, para ser bioavailable oral y para ser relativamente no tóxico. Los estudios epidemiológicos proporcionan pruebas que los niveles reducidos del suero de DHEA están relacionados con la progresión de AYUDAN en la infección HIV-1. DHEA también se ha mostrado para inhibir la réplica HIV-1 in vitro y para bloquear la reactivación HIV-1 de variedades de células crónico infectadas. Sin embargo, no ha habido informes sobre la capacidad de DHEA de inhibir la réplica de tensiones AZT-resistentes de HIV-1. Investigamos si el tratamiento de DHEA podría inhibir la réplica de tensiones AZT-resistentes de HIV-1. La adición de DHEA a los cultivos celulares MT-2 infectados con los aislantes AZT-sensibles o AZT-resistentes de HIV-1 dio lugar a la inhibición dosis-dependiente del efecto citopático de HIV-1-induced y a la supresión de la réplica HIV-1 según lo medido por la acumulación de actividad reversa del transcriptase. En una concentración de hasta sólo el microM 50, DHEA redujo la réplica AZT-resistente HIV-1 sobre el 50 por ciento según lo medido por efecto y la acumulación citopáticos de actividad reversa del transcriptase. Este estudio proporciona pruebas que DHEA puede inhibir la réplica de AZT-resistente así como del salvaje-tipo HIV-1. Puesto que las blancos principales para DHEA son caminos metabólicos y celulares de la señalización que llevan a la activación de la réplica HIV-1, DHEA debe ser eficaz contra tensiones multidrug-resistentes de HIV-1. Combinado con las propiedades inmunoreguladores recientemente descubiertas, el hallazgo que DHEA puede inhibir la réplica del salvaje-tipo y AZT- HIV-1 resistente sugiere que in vivo DHEA pueda tener un espectro mucho más amplio de la acción que anticipado originalmente.



Inhibición de la reactivación del estado latente HIV-1 por el dehydroepiandrosterone (DHEA) y un análogo de DHEA

AYUDA AL RES. RONQUIDO. RETROVIRUSES (LOS E.E.U.U.), 1993, 9/8 (747-754)

La infección inicial con el tipo 1 del virus de inmunodeficiencia humana (HIV-1) en la mayoría de los individuos da lugar generalmente al establecimiento de una infección latente o crónica antes de la progresión eventual hacia síndrome adquirido de la inmunodeficiencia. HIV-1 puede también establecer una infección latente o persistente en algunas variedades de células de T que muestren la expresión constitutiva mínima del virus. Sin embargo, la activación de las variedades de células de T que llevan la réplica aumentada HIV-1 se puede inducir por los antígenos, los mitógenos, y los cytokines (alfa del factor de necrosis de tumor (alfa de TNF-), interleukin 1, e interleukin-2). Los diversos productos del gen de otros virus (HTLV-1, HSV, EBV, CMV, HBV, y HHV-6) pueden también aumentar la repetición terminal larga HIV-1 (litro) - actividad de gen conducida del reportero. En base de estas observaciones, se ha propuesto que la reactivación de HIV-1 latente se abrigó en los linfocitos crónico infectados de T, monocitos, o los juegos de los macrófagos que un papel importante en la patogenesia de AYUDA. Hasta ahora, no hay drogas o terapia disponible que pueden proporcionar la protección contra la reactivación del estado latente HIV-1. ACH-2, derivado de una variedad de células humana de T (CEM), crónico se infecta con HIV-1, con los niveles bajos de la expresión constitutiva del virus. ACH-2 se puede convertir a la infección productiva por el estímulo de las células con 12 - O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA), mitógeno o los cytokines (TNF-alfa), o infección con HSV. Por lo tanto la variedad de células ACH-2 es un buen candidato a estudiar los efectos de drogas sobre la activación HIV-1. Previamente, hemos divulgado que DHEA y los análogos sintéticos de DHEA pueden ser inhibidores modestos de la réplica de HIV-1 IIIB en culturas periféricas phytohemagglutinin-estimuladas del linfocito de la sangre. Aquí divulgamos ese DHEA y un análogo sintético de DHEA, 8354, puede también reducir la reactivación del estado latente HIV-1 en la variedad de células ACH-2. El efecto inhibitorio no es debido a la citotoxicidad de estas drogas. El tratamiento con DHEA o 8354 dio lugar al downregulation de la reactivación del estado latente HIV-1 en un TPA- o TNF-alfa-estimuló la variedad de células ACH-2 según lo medido por la formación del sincitio y la acumulación de actividad reversa del transcriptase. Los mecanismos de la inhibición no están claros, pero las pruebas sugieren que la reducción de la activación N-F-kappaB desempeñe un papel.



Pruebas de cambios en esteroides suprarrenales y testiculares durante la infección VIH

J. DEFIC INMUNE ADQUIRIDO. SYNDR. (Los E.E.U.U.), 1992, 5/8 (841-846)

Los niveles del suero de cortisol, de progesterona, de 17alpha-hydroxyprogesterone, del dehydroepiandrosterone (DHEA), de sulfato de DHEA, de la androstenediona (Delta4), de la testosterona (t), de estrona, y de estradiol de VIH + hombres y VIH - radioinmunoanálisis determinaron a los hombres. El cortisol, los 17alpha-hydroxyprogesterone, y los niveles de la estrona de todo el VIH + los temas eran 35-55% (p < 0,01), 25-90% (p < 0,01), y 30-50% (p < 0,01) más arriba, respectivamente, que los de controles. Los niveles del andrógeno eran muy altos en los centros para los grupos del control de enfermedades (CDC) II e III de la infección VIH (DHEA, el 85%, p < 0,01; Delta4, el 60%, p < 0,01; T, el 30%, p < 0,05), pero baje mucho en el grupo IVC1 e IVC2. Los niveles del estradiol fueron elevados perceptiblemente solamente en el grupo IVD (el 50%, p < 0,01) y el grupo IVC2 (el 25%, NS). Estos resultados indican que los niveles de hormona del suero están correlacionados con el grupo de la infección VIH. Los cambios en concentraciones de la hormona esteroide durante el desarrollo de la infección VIH pueden tener implicaciones importantes para la inmunorespuesta de pacientes. Los altos niveles del cortisol y de la estrona de todos los grupos, el andrógeno elevado nivelan en grupos asintomáticos, y los andrógenos bajos en pacientes SIDA pueden formar la parte de la red compleja de factores inmunomoduladores.



Dehydroepiandrosterone como calculador para la progresión a AYUDA en hombres virus-infectados asintomáticos de la inmunodeficiencia humana

J. INFECTE. SID. (Los E.E.U.U.), 1992, 165/3 (413-418)

El dehydroepiandrosterone de la hormona esteroide (DHEA) se ha divulgado para proteger contra ciertas infecciones virales en los modelos animales y para ser un inhibidor modesto de la infección del tipo 1 del virus de inmunodeficiencia humana (HIV-1) in vitro. Los niveles del suero DHEA fueron determinados en 41 temas asintomáticos de HIV-1-seropositive, a quienes progresó AYUDA en el plazo de 5 años después de incorporar un estudio ficticio, en 41 controles de HIV-1-seropositive, que seguía habiendo asintomáticos, y en 41 controles de HIV-1-seronegative. En la entrada, los niveles de DHEA eran más altos en el grupo seronegativo (punto medio, 13,3 nmol/l) que en o los nonprogressors seropositivos (punto medio, 9,2 nmol/l; P = .01) o los progressors (punto medio, 7,2 nmol/l; P < .001). Niveles de DHEA en los meses de los progressors similar5 antes de que la diagnosis de AYUDAS fuera más baja que los niveles en los nonprogressors después de la misma continuación (punto medio, 5,6 contra 8,8 nmol/l; P = .007). Niveles <7 nmol/l de DHEA y recuentos celulares de CD4+ <0.5 x 109/l ambos demostrados ser calculadores independientes para la progresión de la enfermedad en hombres de HIV-1-infected.



El dehydroepiandrosterone disminuido del suero se asocia a una progresión creciente de la infección del virus de inmunodeficiencia humana en hombres con los recuentos celulares CD4 de 200-499

J. INFECTE. SID. (Los E.E.U.U.), 1991, 164/5 (864-868)

Dehydroepiandrosterone (DHEA) y su derivado interconvertible del sulfato (DHEA-S) son los esteroides androgénicos humanos que se han divulgado para inhibir la expresión viral y para haber sido asociados a un riesgo disminuido de cáncer. La relación entre el suero DHEA y los niveles de DHEA-S y progresión subsiguiente a las AYUDAS fue investigada en una muestra del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) - hombres infectados del estudio de la salud de San el Francisco Men seguido anticipado desde 1984. Entre 108 hombres seropositivos para el VIH en la entrada del estudio y con el linfocito CD4 cuenta del microl 200-499 24 meses más adelante, los niveles del suero DHEA debajo del límite más bajo de normal (<180 ng/dl) en esto que la fecha posterior era profética de la progresión subsiguiente a AYUDA (peligro relativo = 2,34; intervalo de confianza del 95% = 1.18-4.63; P = .01) después de controlar para el hematócrito, la edad, y el número absoluto de la célula CD4 del registro en un modelo proporcional de los peligros de $cox. Ésta es la primera cohorte anticipada grande en la cual una variable endocrinologic se ha observado para predecir independientemente que la progresión a AYUDA. Estas observaciones, además de datos ines vitro recientes, sugieren que DHEA pudiera tener un efecto protector en la infección VIH.



Pubertad o adrenarche suprarrenal

Andrologie (Francia), 1997, 7/2 (165-186)

Los andrógenos producidos por las glándulas suprarrenales son principalmente flecha de Deltleft sobre los esteroides de la flecha derecha, el primer dehydroepiandrosterone (DHA) y su sulfato (DHAS). Los andrógenos suprarrenales, muy altos en el nacimiento, disminuyen rápidamente los primeros meses de la vida, siguiendo siendo muy bajo a partir 1 a 6 años de vida. Adrenarche se define como los cambios en el modelo de las secreciones suprarrenales que ocurren varios años antes del inicio de la pubertad gonadal (gonadarche). Los modelos de desarrollo de andrógenos suprarrenales diferencian marcado entre especie y solamente el chimpancé exhibe un adrenarche comparable al del hombre. Adrenarche comienza en ambos sexos alrededor de la edad 7. El aumento en DHA/DHAS tiene un inicio bastante precipitado y es después de eso progresivo. Antes de que el inicio de los niveles del medio del gonadarche de DHA y DHAS hayan aumentado en cerca de 10 y 20 doblan respectivamente. La subida prepubertal de la flecha de Deltleft del plasma sobre los andrógenos de la flecha derecha es acompañada por la de Delta4-androstenedione y de 11B-hydroxy- Delta4-androstenedione que ocurren probablemente casi al mismo tiempo pero siendo muy progresivo y más modesto sea solamente significativo después de la edad 8 en ambos sexos. Los andrógenos suprarrenales continúan subiendo durante pubertad. Los niveles del plasma de DHA y de DHAS continúan subiendo de las etapas puberales 1 a 5 y siguiendo siendo similares en ambos sexos hasta la edad 15. En la etapa puberal P5, los niveles del plasma DHA son similares a ése considerado en adultos jovenes sin diferencia del sexo mientras que el de DHAS continúa subiendo en muchachos y llegando a ser perceptiblemente más alto que en muchachas. Los cambios de desarrollo en secreciones suprarrenales del andrógeno también se observan en la respuesta al estímulo de las HORMONAS ADRENOCORTICOTRÓFICAS. Si está estimada como niveles absolutos o A de la respuesta, la subida de todos los andrógenos suprarrenales sin conjugar a un cortocircuito o el estímulo prolongado de las HORMONAS ADRENOCORTICOTRÓFICAS, es mayor con el aumento de edad, sin diferencia del sexo, y está correlacionada algo a los niveles básicos. Los niveles del plasma de DHAS no varían perceptiblemente las 2 horas que siguen una inyección del bolo de las HORMONAS ADRENOCORTICOTRÓFICAS (21, 34) pero su respuesta al estímulo a largo plazo de las HORMONAS ADRENOCORTICOTRÓFICAS (3-days) también está aumentando con edad. Los cambios morfológicos y funcionales en la corteza suprarrenal también ocurren durante el desarrollo. El desarrollo focal de los reticularis de un Zona comienza en 5 años de edad, y llega a ser progresivamente continuo. El desarrollo de los reticularis del zona es paralelo al aumento en secreciones suprarrenales del andrógeno, y es terminado solamente por la edad 15. Esto es acompañada por una subida actividad del desmolase 17 de la hidroxilasa y 17,20 en las glándulas suprarrenales. En una sincronización normal de eventos fisiológicos, el inicio del adrenarche ocurre varios años antes del inicio del gonadarche, 2-3 años en muchachas y 3-4 años en muchachos. Esta relación no impide que los procesos son eventos independientes. De hecho, el inicio del adrenarche y el gonadarche se disocian en una variedad de desordenes de la maduración sexual. Las secreciones suprarrenales del andrógeno están bajo el control de las HORMONAS ADRENOCORTICOTRÓFICAS, como se muestra por una serie de observaciones. Sin embargo, el aumento específico de las secreciones suprarrenales del andrógeno durante el desarrollo sin ningún cambio perceptible en el estímulo de las HORMONAS ADRENOCORTICOTRÓFICAS, la disociación entre el adrenarche y el gonadarche en varias condiciones, ha llevado para postular que la diferenciación bioquímica de los reticularis del zona puede requerir la acción de un factor>> del <<adrenal además de las HORMONAS ADRENOCORTICOTRÓFICAS. Entre los factores propuestos del <<trophic>> de secreción suprarrenal del andrógeno, LH/FSH y los estrógenos se creen no más para ser implicados. Las pruebas de la existencia de una hormona andrógeno-estimulante cortical pituitaria separada y específica (EFECTIVO) todavía no están convenciendo. La prolactina, ligada a la situación alimenticia, puede estimular la actividad del sulfotransferase suprarrenal del hydroxysteroid. El theory>> zonal funcional es atractivo, pero no explica porqué los cambios en andrógenos suprarrenales ocurren en una edad dada. Finalmente, el acontecimiento de casos familiares del pubarche prematuro, el estudio de los cambios en andrógenos suprarrenales en gemelos monozigóticos o dicigóticos y la observación que en pubertad retrasada idiopática el retraso en adrenarche es solamente una porción de un crecimiento generalizado y de un retraso de desarrollo, sugiere fuertemente que la maduración de la corteza suprarrenal sea regulada, por lo menos en parte, por factores genéticos. La importancia fisiológica de andrógenos suprarrenales sigue siendo una cuestión de controversia. El “dogma clásico” dicta que los andrógenos suprarrenales son responsables del desarrollo del pelo púbico. También se ha sugerido que contribuyen al crecimiento somático o al adelanto epifisario en niñez. Esto se basa principalmente en la observación que el adrenarche prematuro es acompañado por el pubarche prematuro, la estatura alta y la edad de hueso avanzada. Sin embargo, la secreción adecuada del andrógeno solamente no asegura el desarrollo sexual normal del pelo en muchos pacientes con disgenesia gonadal. Por otra parte, en niños con una falta o un tratamiento a largo plazo retrasado del adrenarche con DHAS en las dosificaciones por ejemplo para restaurar los niveles normales para la edad, no pudo inducir crecimiento del pelo sexual o cualquier cambio en tasa de crecimiento, deshuesa velocidad de la maduración, o avanzar pubertad. Aunque las nuevas hipótesis favorezcan la visión que la flecha sobre los flecha-andrógenos derechos, particularmente flecha de Deltleft de Deltleft sobre flecha-androstenediol derecha, tiene algunas propiedades características de estrógenos, sigue habiendo el papel fisiológico de andrógenos suprarrenales, eventualmente, ser establecido. DHAS bien puede ser solamente un prohormone. Hay pruebas más que suficientes que todos los tejidos poseen los sulfatases activos que lo transforman en el DHA, asteroides con alto vuelcan. La administración del DHA a los animales de experimento ha mostrado efectos beneficiosos sobre diversos parámetros endocrina-metabólicos, funciones immunoprotective aumentadas y carcinogénesis reducida. El DHA previene la diabetes en ratones genético diabéticos y obesos. La importancia de in vivo y los hallazgos experimentales ines vitro es subrayada por la demostración epidemiológica de los datos que los niveles bajos del DHA están correlacionados con morbosidad cardiovascular creciente en hombres, cáncer de seno en mujeres y una disminución en capacidad inmune. Los estudios humanos son en el momento polémicos. Sigue siendo posible que riesgo del cáncer de seno de la influencia de DHAS anterior en vida, y/o que hay interacciones más complejas con otras hormonas o el metabolismo intracelular de DHA/DHAS. De hecho, las concentraciones del tejido de DHAS pueden ser importantes puesto que puede actuar indirectamente vía su metabolismo en estradiol u otros esteroides. Otros estudios a largo plazo son necesarios concluir si DHA/DHAS son una fuente de la juventud.



Papel de la inhibición de la deshidrogenasa de glucose-6-phosphate en los efectos antiproliferativos del dehydroepiandrosterone sobre las células humanas del cáncer de seno

Diario británico del cáncer (Reino Unido), 1997, 75/4 (589-592)

Los estudios epidemiológicos y experimentales sugieren que el dehydroepiandrosterone (DHEA) ejerza un efecto protector contra cáncer de seno. Se ha propuesto que la inhibición no competitiva de la deshidrogenasa de glucose-6-phosphate (G6PD) contribuye a la acción antitumores de DHEA. Evaluamos los efectos de DHEA sobre actividad de G6PD y sobre la proliferación in vitro de dos variedades de células del cáncer de seno, MCF-7 (positivo esteroide del receptor) y MDA-MB-231 humanos (negativa esteroide del receptor), en un análisis sin suero. La inhibición de DHEA de G6PD fue encontrada solamente para ocurrir en las concentraciones arriba en el microM 10; en estas altas concentraciones, la curva de crecimiento era paralela a la curva de la inhibición de enzimas en ambas variedades de células. En cambio, en las concentraciones en in vivo la gama de concentración del tejido del pecho, ni el crecimiento de la célula ni la actividad enzimática fue inhibido. Los resultados no podidos para confirmar la acción antitumores supuesta de DHEA en cáncer de seno con la inhibición de G6PD, como el bloqueo de la enzima llegan a ser solamente evidentes en las concentraciones farmacológicas del esteroide.



Chemoprevention por dehydroepiandrosterone dietético contra la promoción/el progressi el fase de tumorigenesis mamario inducido por radiación en ratas

Diario de la bioquímica esteroide y de la biología molecular (Reino Unido), 1995, 54/1-2 (47-53)

Cuando las ratas embarazadas recibieron la irradiación de cuerpo entero con el rayo gamma cGy 260 en el día 20 de embarazo, y después fueron implantadas con una pelotilla del dietilestilbestrol (DES) por un período experimental de 1 año bajo alimentación de una dieta del control, una alta incidencia (96,2%) de tumores mamarios fue observada. La administración de los 0,6% dehydroepiandrosterone dietético (DHEA) así como la implantación del DES disminuyó perceptiblemente la incidencia (35,0%) de tumores mamarios. La primera aparición de tumores palpables en el grupo DHEA-alimentado era 4,5 meses más adelante que ésa en el grupo de control. Para la clarificación del mecanismo de la acción chemopreventive, medimos niveles de hormona en el suero de ratas DHEA-alimentadas. En las ratas de la dieta de DHEA, la concentración de estradiol-17beta excedido, por aproximadamente 6 dobla, que en las ratas del control, mientras que los niveles de progesterona y de prolactina fueron disminuidos por 30 y el 45%, respectivamente, interesante, DHEA que alimentaba la hipertrofia DES-inducida prevenida de glándulas pituitarias y de alto nivel DES-inducida de la prolactina en glándulas pituitarias detectó por estudios immunohistochemical, pero estimuló el desarrollo de glándulas mamarias más que eso en las ratas del control tratadas con el DES solo. Estos hallazgos sugieren que DHEA tenga una actividad preventiva potente contra la fase de la promoción/de la progresión de tumorigenesis mamario inducido por radiación. El mecanismo del chemoprevention por el cambio del ambiente endocrinológico se discute.



Prevención por el dehydroepiandrosterone del desarrollo del carcinoma mamario inducido por el antraceno de 7,12 dimethylbenz (a) (DMBA) en la rata

CÁNCER DE SENO RES. INVITACIÓN. (Los E.E.U.U.), 1994, 29/2 (203-217)

La concentración del sulfato del dehydroepiandrosterone del suero (DHEA-S) y de DHEA disminuye marcado durante el envejecimiento, y los niveles bajo de circulación de DHEA se han asociado a una incidencia más alta del cáncer de seno en mujeres. Usando 7,12 - el antraceno del dimethylbenz (a) (DMBA) - carcinoma mamario inducido en la rata como modelo, hemos estudiado el efecto de aumentar niveles del suero de DHEA lanzado de los implantes del silastic sobre la incidencia de estos tumores en la rata. El tratamiento con el aumento de dosis de DHEA que llevaba a los niveles del suero DHEA comparables a ésos observados en mujeres adultas normales (7.1plus o minus0.6 nanómetro y 17.5plus o minus1.1 nanómetro) causó una inhibición progresiva del desarrollo del tumor a partir de tumores que llevaban de la 68% en animales de control hasta el 22% y el 11%, respectivamente. El área media del tumor por rata disminuyó a partir de 2,81 cm2s en animales de control intactos a 0,96 y 0,09 cm2s en los grupos tratados con las mismas dosis de DHEA, respectivamente. Los actuales datos indican que los niveles de circulación de DHEA similar a ésos encontrados en mujeres premenopausal adultas normales ejercen un efecto inhibitorio potente sobre el desarrollo de tumores mamarios DMBA-inducidos en la rata, así sugiriendo la posibilidad de un nuevo y más fisiológico acercamiento para la prevención del cáncer de seno en mujeres.



Relación del dehydroepiandrosterone del suero (DHEA), del sulfato de DHEA, y de 5 androstene-3beta, 17beta-diol al riesgo de cáncer de seno en mujeres posmenopáusicas

Biomarkers y prevención (los E.E.U.U.), 1997, 6/3 de la epidemiología del cáncer (177-181)

Las pruebas del laboratorio sugieren un papel del dehydroepiandrosterone (DHEA) y de su metabilito 5 androstene-3beta, 17beta-diol (ADIOL) en crecimiento mamario del tumor. El suero DHEA también se ha relacionado con el cáncer de seno en mujeres posmenopáusicas, pero la relación de ADIOL al riesgo no se ha evaluado previamente. Para evaluar la relación del suero DHEA, su sulfato (DHEAS), y ADIOL, con riesgo del cáncer de seno en mujeres posmenopáusicas, condujimos un estudio jerarquizado anticipado del caso-control usando el suero de Columbia, MO Breast Cancer Serum Bank. Encajona a los 71 voluntarios posmenopáusicos sanos incluidos que no toman los estrógenos del reemplazo cuando donaron sangre y quién fueron diagnosticadas con el cáncer de seno hasta 10 años más tarde (punto medio, 2,9 años). Dos controles aleatoriamente seleccionados, que también eran posmenopáusicos y que no tomaban los estrógenos, fueron hechos juego a cada caso en edad, fecha (más o el año minus1), y hora exactas (más o minus2 h) de la colección de la sangre. (Tendencia P = 0,02) las pendientes significativas del riesgo cada vez mayor de cáncer de seno fueron observadas para las concentraciones cada vez mayores de DHEA y de ADIOL, y las mujeres cuyos niveles del suero de estas hormonas estaban en las cuartilas más altas estaban en un riesgo perceptiblemente elevado comparado a ésos en el más bajo; sus ratios del riesgo eran 4,0 (el intervalo de confianza del 95% (ci), 1,3 - 11,8) y 3,0 (ci del 95%, 1.0-8.6), respectivamente. La relación de DHEAS al cáncer de seno era menos constante, pero las mujeres cuya concentración del suero DHEAS estaba en la cuartila más alta también exhibieron un ratio perceptiblemente elevado del riesgo de 2,8 (ci del 95%, 1.1-7.4). Los resultados de este estudio anticipado apoyan un papel de los andrógenos, del DHEA, del DHEAS, y del ADIOL suprarrenales en la etiología del cáncer de seno.



DHEA: una hormona con efectos múltiples.

Curr Opin Obstet Gynecol (ESTADOS UNIDOS) octubre de 1996, 8 (5) p351-4

Dehydroepiandrosterone (DHEA) y el DHEA-sulfato (DHEAS) representan los andrógenos principales secretados por la glándula suprarrenal. Las diversas funciones incluyendo efectos metabólicos, inmunes, y cognoscitivos se han atribuido a este esteroide y se revisan aquí. Puesto que los niveles de DHEA correlacionan con salud de interés general, y el envejecimiento se asocia a una disminución en la secreción de este esteroide, un interés cada vez mayor a cambio de DHEA en personas mayores se ha convertido. Los hallazgos de estudios recientes del reemplazo de DHEA en personas mayores se discuten.



Terapia del reemplazo del andrógeno en mujeres: mitos y realidades.

Perno prisionero menopáusico de la internacional J Fertil (ESTADOS UNIDOS) julio-agosto de 1996, 41 (4) p412-22

Estos últimos años, mucha atención se ha dirigido en el potencial del reemplazo del andrógeno en la mujer menopáusica. El reemplazo de la testosterona (t), en diversas formas, es ampliamente utilizado. Sin embargo, las pruebas están careciendo para un estado profundo de la deficiencia de T con menopausia natural. La eficacia que confirma de los datos es también escasa, y los efectos secundarios se han demostrado con terapia prolongada. Los andrógenos, el dehydroepiandrosterone (DHEA) y el sulfato suprarrenales del dehydroepiandrosterone (DHEA-S), también en contradicción con T, disminuyen substancialmente con edad. Los estudios preliminares que implicaban el reemplazo de niveles fisiológicos de DHEA han demostrado algunas ventajas potenciales: aumento del sistema inmune y aumento del eje de la hormona de crecimiento. Sin embargo, los ensayos a largo plazo no se han realizado hasta la fecha, así que sigue habiendo esta modalidad del reemplazo del andrógeno en el reino de la investigación clínica. El reemplazo ovárico y suprarrenal del andrógeno en mujeres menopáusicas, mientras que teóricamente apela, sigue siendo imperfecto hasta la fecha y se debe utilizar juicioso, si en absoluto.



Aromatase en célula de hueso: Asociación con osteoporosis en mujeres posmenopáusicas

Diario de la bioquímica esteroide y de la biología molecular (Reino Unido), 1995, 53/1-6 (165-174)

Para aclarar la acción posible del andrógeno suprarrenal en la célula de hueso, la existencia, las características y la regulación del aromatase en ser humano osteoblast-como las células del osteosarcoma (HOS) y primarios cultivados osteoblast-como las células de los huesos humanos normales (HO) fueron examinados en este estudio. La correlación positiva significativa entre la densidad mineral del hueso (BMD) y el sulfato del dehydroepiandrosterone del suero (DHEA-S) fue encontrada en 120 mujeres posmenopáusicas (51-99 años) solamente ninguna correlación fue considerada entre BMD y el estradiol del suero (E2). En análisis del subconjunto, la correlación fuertemente positiva del suero DHEA-S y la estrona (E1) con el BMD fueron observadas en las mujeres posmenopáusicas envejecidas menos de 69 años. La administración de DHEA a la rata ovariectomized aumentó perceptiblemente el BMD y disminuyó el volumen osteoide relativo en fémur. Estos in vivo hallazgos sugirieron fuertemente que el andrógeno suprarrenal del suero pueda ser convertido al estrógeno en el órgano periférico, especialmente, osteoblast y ser esteroides importantes para mantener el BMD. (3H) DHEA fue convertido a la estrona de la androstenediona (3H) y de la androstenediona (3H) (3H) en osteoblast humano cultivado primario. Osteoblast-como células mostradas actividad del aromatase, y una K evidente (m) y los V (máximos) eran 4,74 más/menos 0,78 nanómetros (medio más/menos el SD, n = 3) y 0,83 más/menos 0,79 fmol/mg protein/h para HOS, y 4,6 más/menos 2,9 nanómetro y 279 más/menos 299 fmol/mg protein/h (medio más/menos el SD, n = 19) para HO, respectivamente. La actividad del aromatase fue aumentada perceptiblemente en dexamethasone de una manera dosis-dependiente. El análisis reverso de la reacción en cadena de la transcripción-polimerasa reveló que el dexamethasone aumentó la transcripción del gen P450 (AROM). determinaron a los promotores Osteoblast-específicos también. Dexamethasone y 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 aumentaron sinérgico actividad del aromatase y la expresión de P450 (AROM) mRNA. Estos resultados demuestran que el andrógeno suprarrenal, DHEA, es convertido a E1 en osteoblast por P450 (AROM) que sea regulado positivamente por glucocorticoide y 1alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 e importante mantener el BMD en los 6 a la 7ma década, después de menopausia.



actividad de la deshidrogenasa 3beta-hydroxysteroid/de la isomerasa y del aromatase en culturas primarias del telencephalon del pinzón de cebra que se convierte: Dehydroepiandrosterone como substrato para la síntesis de la androstenediona y de los estrógenos

Endocrinología general y comparativa (los E.E.U.U.), 1996, 102/3 (342-350)

la deshidrogenasa 3beta-hydroxysteroid/la flecha de Deltleft sobre actividad correcta de la isomerasa arrow-Delta4 (3beta-HSD) fue medida en los cultivos celulares disociados primarios preparados de los telencephalons de los pinzones de cebra que se convertían. la actividad 3beta-HSD fue confirmada después de que las culturas fue incubada con el pregnenolone (7-3H) (Preg) o (1,2,6,7 - 3H-) el dehydroepiandrosterone (DHEA) y 3H-progesterone (Prog) y la androstenediona 3H- (AE) fue detectada en el medio. La identidad del producto fue confirmada por recristalizaciones y por análisis de la CLAR. Cuando DHEA fue utilizado como substrato, 3H-estradiol y 3H-estrone también fueron detectados en el medio de cultivo, derivado probablemente de la aromatización de 3H-AE o de 3H-T producido de 3H-DHEA. Para probar esta idea, las culturas fueron incubadas con 3H-DHEA así como el radioinert AE o con el ácido clorhídrico del fadrozole, un inhibidor potente y específico del aromatase. En presencia del radioinert AE, 3H-AE creciente pero los metabilitos de 3H-AE disminuyó en los medios; en presencia de fadrozole, 3H-estrogens disminuyó solamente 3H-AE y su androstanedione androgénico del metabilito 3H-5beta- crecientes. Estos datos demuestran la actividad 3beta-HSD en el cerebro del pájaro cantante. La presencia de Prog y el estradiol en estas culturas sugieren que Preg y DHEA puedan potencialmente servir como substratos para la última formación de esteroides activos del sexo en el telencephalon del pájaro cantante.



Producción anormal de andrógenos en mujeres con el cáncer de seno

RES ANTICÁNCER. (Grecia), 1994, 14/5 B (2113-2117)

Dos largos y las corrientes amplias de la literatura médica, a partir de los años 50 hasta la fecha han establecido la existencia de dos anormalidades sin relación de la producción del andrógeno en mujeres con el cáncer de seno: Uno es la presencia genético resuelta de producción subnormal de andrógenos suprarrenales (es decir DHEA y DHEAS) en las mujeres con el cáncer de seno premenopausal y sus hermanas, que están en el riesgo creciente para el cáncer de seno: La otra es producción excesiva de testosterona, del origen ovárico, en subconjuntos de mujeres con el cáncer de seno premenopausal o posmenopáusico y las mujeres con hiperplasia anormal del pecho-conducto, que están en el riesgo creciente para el cáncer de seno; junto con el hypertestosteronism, hay con frecuencia anovulation crónico en los pacientes premenopausal. La combinación de hypertestosteronism ovárico y de anovulation crónico es característica del síndrome policístico del ovario y también se considera con frecuencia en mujeres con (obesidad abdominal “del androide "); PCOS y la obesidad abdominal se saben para ser caracterizados por de alto riesgo para el cáncer posmenopáusico. Los niveles elevados de la testosterona y los niveles crecientes de insulina, de IGF-I, y de IGF-II que se ven en PCOS y la obesidad abdominal podría favorecer el desarrollo del cáncer de seno de varias maneras, que han sido experimental el atar demostrado de la testosterona a las células cancerosas que llevaban los receptores de la testosterona, con el estímulo directo; aromatización intratissular de la testosterona al estradiol, con el estímulo de células estrógeno-sensibles; estímulo de la producción del factor de crecimiento epitelial (EGF) por la testosterona, con el efecto mitogénico directo de EGF sobre las células cancerosas; estímulo del aromatase por la insulina e IGF-I; dirija el estímulo mitogénico de células cancerosas por la insulina, IGF-I, e IGF-II; y estímulo por IGF-I e IGF-II de la reducción intratissular de la estrona al estradiol. Puesto que PCOS es probablemente en gran parte genético resuelto, y la obesidad abdominal puede también estar, el hypertestosteronism de estas condiciones puede representar un factor de riesgo hormonal genético determinado del segundo para el cáncer de seno.



Acción antiestrogenic de Dehydroepiandrosterone a través del receptor del andrógeno en variedad de células humana del cáncer de seno MCF-7

RES ANTICÁNCER. (Grecia), 1993, 13/6 A (2267-2272)

Los mecanismos posibles del efecto inhibitorio del dehydroepiandrosterone (DHEA) sobre el crecimiento estrógeno-inducido de las células humanas del cáncer de seno MCF-7 fueron explorados. La debilitación de caminos metabólicos vía la inhibición de la actividad de la deshidrogenasa de glucose-6-posphate (G6PD) fue excluida: La actividad de G6PD en el homogenado MCF-7 fue reducida por DHEA solamente en una concentración muy alta (microM 50) mientras que no se detectó ninguna acción inhibitoria en la actividad enzimática cuando DHEA fue añadido en las concentraciones antimitóticas (0.02-0.5 microM). Un efecto mediado receptor esteroide fue explorado: DHEA pudo activar los receptores del andrógeno (AR) o desplazar parcialmente E2 del receptor del estrógeno (ER). Los antiandrogens puros Flutamide y Hydroxyflutamide invirtieron el efecto inhibitorio de DHEA sobre crecimiento de la célula MCF-7, mientras que el dietilestilbestrol nonsteroidal del estrógeno y el Tamoxifen del antiestrogen eran ineficaces. Los resultados demuestran que la activación de AR desempeña un papel fundamental en la acción inhibitoria de DHEA en el crecimiento de E2-induced MCF-7.



Dehydroepiandrosterone y enfermedades del envejecimiento

Drogas y envejecimiento (Nueva Zelanda), 1996, 9/4 (274-291)

Dehydroepiandrosterone (DHEA; el prasterone) es una hormona suprarrenal importante sin la función bien aceptada. En ambos animales y seres humanos, los niveles bajos de DHEB ocurren con el desarrollo varios los problemas del envejecimiento: el immunosenesence, mortalidad creciente, incidencia creciente de varios cánceres, pérdida de sueño, disminuyó sensaciones del bienestar, de la osteoporosis y de la ateroesclerosis. El reemplazo de DHEA en ratones envejecidos normalizó perceptiblemente el immunosenescence, sugiriendo que esta hormona juega un papel dominante en el envejecimiento y la regulación inmune en ratones. Semejantemente, los osteoclasts y las células linfoides fueron estimulados por el reemplazo de DHEA, un efecto que puede retrasar osteoporosis, los estudios recientes no apoyan la sugerencia original que los niveles bajos del suero DHEA están asociados a la enfermedad de Alzheimer y a otras formas de disfunción cognoscitiva en los ancianos. Pues DHEA modula metabolismo energético, los niveles bajos deben afectar al lipogenesis y a la gluconeogénesis, aumentando el riesgo de diabetes mellitus y de enfermedad cardíaca. La mayor parte de los efectos del reemplazo de DHEA se han extrapolado de estudios epidemiológicos o animales del modelo, y necesitan ser probados en los ensayos humanos, los estudios que se han conducido en la demostración de los seres humanos esencialmente ninguna toxicidad del tratamiento de DHEA en las dosificaciones que restauran niveles del suero, con pruebas de la normalización en algunos sistemas fisiológicos del envejecimiento. Así, la deficiencia de DHEA puede apresurar el desarrollo de algunas enfermedades que sean comunes en los ancianos.



Informe del caso: mejoramiento de la resistencia a la insulina en diabetes con dehydroepiandrosterone.

J Med Sci (ESTADOS UNIDOS) noviembre de 1993, 306 (5) p320-4

En hembras hyperandrogenic, el ratio del dehydroepiandrosterone (DHEA) a la testosterona puede ser un determinante importante de la sensibilidad de la insulina. Este estudio implicó cambios en sensibilidad de la insulina y metabolismo de la glucosa con la manipulación terapéutica de DHEA (s)/de la testosterona en un paciente femenino con diabetes y hyperandrogenism no-insulina-dependientes. La intervención terapéutica incluyó el tratamiento de un mes con 0,25 dexamethasone del magnesio en la hora de acostarse y dexamethasone + DHEA de un mes. La sensibilidad de la insulina y la tolerancia de la glucosa fueron evaluadas antes y después de cada régimen de tratamiento examinando: 1) ayuno y niveles orales de la glucosa y de la insulina de la prueba de tolerancia de glucosa, 2) respuesta hipoglicémica a la insulina intravenosa, y 3) atascamiento del receptor de la insulina del eritrocito. Con el dexamethasone solo, DHEAS, la testosterona, y su ratio fueron reducidos con un aumento concomitante (el 30%) en los niveles orales y una disminución (el 33%) de la insulina de la prueba de tolerancia de glucosa del atascamiento de la insulina del eritrocito. Con DHEA + el dexamethasone, el ratio de DHEAS/testosterone aumentaron el doblez 16 junto con una mejora marcada en sensibilidad de la insulina, según lo determinado en una reducción más de 30% en el ayuno y los niveles orales de la insulina de la prueba de tolerancia de glucosa, un estímulo triple del índice de desaparición de la glucosa con la insulina intravenosa, y un aumento del 30% en el atascamiento de la insulina. DHEA mejoró sensibilidad de la insulina y redujo el ayuno y niveles orales de la glucosa de la prueba de tolerancia de glucosa y mejoró el estado diabético. El ratio de DHEAS/testosterone es un regulador importante de la sensibilidad de la insulina y la tolerancia de la glucosa y esa terapia de DHEA pueden ser beneficiosas en el tratamiento de ciertas formas de resistencia a la insulina.



Efectos terapéuticos de los metabilitos del dehydroepiandrosterone en los ratones del mutante de la diabetes (C57BL/KsJ-db/db).

Endocrinología (ESTADOS UNIDOS) julio de 1984, 115 (1) p239-43

Dehydroepiandrosterone (DHEA) alimentado en 0,4% en la dieta se conoce para ejercer efectos antihiperglicémicos fuertes en ratones genético diabéticos de C57BL/KsJ (db/db). Tres de los productos metabólicos principales de DHEA; El sulfato de DHEA, la alfa-hydroxyetiocholanolone (alfa-Y), y el hydroxyetiocholanolone beta (beta-Y) cuando estaba alimentado en 0,1% en la dieta, y un producto supuesto, 17 beta-estradiol, cuando estaba alimentado en 0,005% también previnieron el desarrollo de la diabetes severa mientras que teniendo poco efecto sobre la cantidad de comida comida o el índice de aumento de peso. Cuando las dosis subóptimas (5-20 microgramas/semana) del estradiol fueron inyectadas conjuntamente con las dietas que contenían alfa-Y o beta-Y, el efecto de refuerzo marcado fue observado, normalización de la hiperglucemia que era producida con tan poco como 0,025% de beta-Y y 0,05% de alfa-Y. La capacidad de los etiocholanolones de mantener integridad del islote y de prevenir el desarrollo de la mayoría de los síntomas de la diabetes sugiere que estos metabilitos no sean productos finales simplemente inactivos del metabolismo esteroide, pero es determinantes fisiológicos por derecho propio.



Diabetes y enfermedad suprarrenal.

Baillieres Clin Endocrinol Metab (INGLATERRA) octubre de 1992, 6 (4) p829-47
Los desordenes de la corteza suprarrenal y de la médula pueden dar lugar a la intolerancia de la glucosa o a la diabetes pública mellitus. El síndrome de Cushing, caracterizado por la secreción excesiva de glucocorticoids, empeora tolerancia de glucosa sobre todo causando resistencia a la insulina en el nivel del posts-receptor. Por otra parte, el phaeochromocytoma y el hiperaldosteronismo, vía las acciones respectivas de catecolaminas y de la hipocaliemia en la beta-célula pancreática, empeoran tolerancia de glucosa sobre todo inhibiendo el lanzamiento de la insulina. La intolerancia de la glucosa asociada a estos desordenes suprarrenales es generalmente solamente suave moderar en severidad. La hiperglicemia, la glucosuria, y el polyuria marcados son infrecuentes y el ketosis es raro. Por otra parte, las últimas complicaciones de la diabetes mellitus son distintamente infrecuentes en pacientes con estos desordenes, y el pronóstico para la morbosidad y la muerte es generalmente el de la enfermedad subyacente y no el de la diabetes mellitus. La tolerancia empeorada de la glucosa inducida por los tres de retur suprarrenal de estos desordenes generalmente

en los modelos animales probará aplicable al hombre. (99 Refs.)



Dehydroepiandrosterone, sulfato del dehydroepiandrosterone, obesidad, ratio de la cintura-cadera, y diabetes noninsulin-dependiente en mujeres posmenopáusicas: el Rancho Bernardo Study.

J Clin Endocrinol Metab (ESTADOS UNIDOS) enero de 1996, 81 (1) p59-64

Dehydroepiandrosterone (DHEA) y los niveles del sulfato del dehydroepiandrosterone (DHEAS) fueron determinados en especímenes de la mañana a partir de 659 mujeres posmenopáusicas de ayuno que no utilizaban la medicación de la terapia o del anti-diabético del estrógeno. Todas las mujeres tenían pruebas de tolerancia de glucosa y medidas orales concurrentes del índice de masa corporal (BMI) y del ratio de la cintura-cadera (WHR). Los niveles de DHEA fueron asociados débil e inverso a BMI pero no a WHR o a la situación de la tolerancia de la glucosa. Los niveles de DHEAS no fueron asociados a BMI sino fueron asociados positivamente a WHR, diabetes, y empeoraron tolerancia de la glucosa. En los análisis ajustados según o estratificados por WHR, la asociación de DHEAS con tolerancia anormal del carbohidrato fue reducida pero aún independiente de la distribución gorda. Porque esto era un estudio transversal, no era posible determinar si los niveles de DHEAS fueron aumentados por obesidad central o vice versa. Al mínimo, estos datos sugieren fuertemente que la asociación positiva de DHEAS con obesidad central y tolerancia anormal de la glucosa no apoye la tesis que DHEAS protegen contra la diabetes o la obesidad en más viejas mujeres como había sido sugerido por los estudios animales.



[Deficiencia aislada de la gonadotropina y discrepancia secretor del cortisol y del andrógeno suprarrenal por la hemocromatosis secundaria a la anemia dyserythropoietic congénita]

Nipón Naibunpi Gakkai Zasshi (JAPÓN) 20 de enero de 1994, 70 (1) p57-64

Admitieron a una mujer de 37 años a nuestro hospital para la evaluación de la diabetes mellitus, de la cirrosis del higado y de la amenorrea primaria. Los exámenes serológicos y hematológicos revelaron que ella sufrió de la hemocromatosis secundaria a la anemia dyserythropoietic congénita (CDA), caracterizada por hematopoyesis ineficaz y displasia erythropoietic. La deposición del hierro fue sugerida por MRI en el páncreas, el hígado y la glándula pituitaria. Los exámenes endocrinológicos demostraron que ella había aislado deficiencia de la gonadotropina y fracaso ovárico, dando por resultado hipogonadismo hypogonadotropic. Además, a pesar de respuestas normales del cortisol del suero y de la aldosterona del plasma a las HORMONAS ADRENOCORTICOTRÓFICAS y a las pruebas furosemida-permanentes, respectivamente, el dehydroepiandrosterone del suero (DHEA) respondió mal a la prueba de las HORMONAS ADRENOCORTICOTRÓFICAS, sugiriendo el daño selectivo de los reticularis del zona en steroidogenesis adrenocortical en asociación con hemocromatosis.



Actividad adrenocortical aumentada como factor que contribuye a la diabetes en mujeres hyperandrogenic.

Metabolismo (ESTADOS UNIDOS) mayo de 1994, 43 (5) p584-90

La alta incidencia de la diabetes no-insulina-dependiente mellitus (NIDDM) en mujeres con el síndrome ovárico policístico (PCO) se cree para ocurrir secundario a la resistencia a la insulina asociada a su androgenicity. En el actual estudio, hemos examinado las correlaciones entre la tolerancia de la glucosa, el androgenicity, y diverso in vivo y los parámetros ines vitro de la sensibilidad de la insulina en 11 pacientes obesos de PCO con NIDDM, 14 pacientes de PCO sin diabetes, y 14 controles peso-hechos juego. Ambos grupos de pacientes de PCO eran hypertestosteronemic, hyperinsulinemic, e insulina-resistentes en comparación con un grupo de controles peso-hechos juego. Sin embargo, los pacientes de PCO con NIDDM diferenciaron de ésos sin diabetes en que habían elevado los esteroides suprarrenales básicos y corticotropin-estimulados (cortisol, dehydroepiandrosterone [DHEA], el sulfato del dehydroepiandrosterone [DHEAS]). La hiperglucemia de nuestros pacientes diabéticos no fue relacionada con sus niveles elevados de la testosterona o con su grado de resistencia a la insulina, pero fue correlacionada perceptiblemente y positivamente con la hipersecreción suprarrenal, que a su vez fue asociada a defectos del postreceptor en la acción de la insulina. Estos hallazgos sugerirían que la actividad adrenocortical aumentada pueda ser un factor importante que es la base del desarrollo de NIDDM en mujeres con PCO.



Las respuestas suprarrenales del esteroide y del adrenocorticotropin al estímulo de corticotropin-liberación humano de la hormona prueban en adolescentes con el tipo diabetes de I mellitus.

Metabolismo (ESTADOS UNIDOS) septiembre de 1993, 42 (9) p1141-5

Para determinar si las anormalidades de la función hipotalámico-pituitario-suprarrenal del eje ocurren en el tipo diabetes de I mellitus, el corticotropin, el cortisol, el hydroxyprogesterone 17 (17-OHP), la androstenediona (D4-A), el rone del dehydroepiandroste (DHEA), y los niveles del sulfato de DHEA (DS) fueron medidos después (iv) de una inyección intravenosa de 1 hormona de corticotropin-liberación humana de microgram/kg (CRH) en adolescentes diabéticos y temas de edad comparable normales. CRH produjo un aumento constante en niveles de sangre del corticotropin que era comparable en los dos grupos. En cambio, la línea de fondo y las concentraciones estimuladas del cortisol eran mayores en pacientes diabéticos. Los niveles de 17-OHP creciente después de la administración de CRH, y la magnitud de aumento eran similares en todos los temas. El estímulo con CRH determinó una respuesta integrada atenuada del DS en los diabéticos comparados con los temas normales con un diverso modelo de la secreción de la hormona, mientras que no se detectó ningunas diferencias en concentraciones de D4-A entre los dos grupos. Los niveles del suero de DHEA de temas de ambos grupos experimentaron cambios similares después de la administración de CRH. En conclusión, los pacientes con el tipo diabetes de I tienen una respuesta discreta de esteroides suprarrenales al estímulo de CRH que aparece ser independiente de la secreción del corticotropin. Este fenómeno se pudo relacionar con un efecto directo de la insulina sobre los sistemas de la enzima implicados en el camino biosintético de esteroides suprarrenales o, alternativamente, con un mecanismo intra-suprarrenal de CRH/corticotropin que actuaba sobre la corteza suprarrenal en una manera del paracrine.



[Dehydroepiandrosterone. Renacimiento después de 13 años]

Cas Lek Cesk (CHECOSLOVAQUIA) 8 de septiembre de 1989, 128 (37) p1157-60

DHEA, un precursor esteroide de andrógenos y los estrógenos tiene también un efecto inhibitorio sobre varias enzimas, a saber en la beta-hidroxilasa 11, la oxidasis del NADH y la deshidrogenasa de fosfato de la glucosa 6. Este último es la tarifa que limita la enzima del ciclo del fosfato de la pentosa. Este camino metabólico provee de las células los fosfatos extramitochondrial de NADPH y de la pentosa. NADPH se utiliza para la síntesis de ácidos grasos y de esteroides. Así como el fosfato de la ribosa 5, NADPH (como coenzima de los reductases del folato) se requiere para la síntesis de ácidos nucléicos. Una producción deficiente de DHEA se ha encontrado para ser responsable de varias enfermedades obesidad, el tipo de la diabetes - 2, hipertensión, arteriosclerasis y hyperuricemia así como crecimiento malo (síndrome bajo de DHEA). La administración de DHEA modificó favorable varios de estos desordenes metabólicos. Estos estudios fueron comenzados en nuestro laboratorio en 1962 y parados en 1976 porque éramos cortocircuito de DHEA. En aquel momento la respuesta a nuestros resultados era bastante teórica, pero los años pasados a la nueva ola del interés en DHEA pidieron dos simposios consecutivos, donde los hallazgos importantes fueron presentados (París en enero y Jena en abril de 1989). Es un daño que esta nueva tendencia, comenzada en nuestro laboratorio, no se podría perseguir hasta ahora sin la interrupción.



La influencia del fondo genético en la expresión de mutaciones en el lugar geométrico de la diabetes en el ratón. V. Interacción entre el gen del DB y los correlativos esteroides de los sulfotransferases del sexo hepático con susceptibilidad género-dependiente a la hiperglucemia.

Endocrinología (ESTADOS UNIDOS) febrero de 1989, 124 (2) p912-22

El sulfurylation esteroide representa un mecanismo potencial para controlar el nivel de esteroides activos dentro de un tejido. Hemos aclarado una interacción fondo-dependiente de la tensión innata entre la mutación de la diabetes (DB) y las enzimas del sulfotransferase del esteroide (ST), potencialmente modulando el nivel de hormonas esteroides activas o de sus precursores en el hígado. Los mutantes de Gonadectomized eran analizados para correlacionar cómo la variación de la tensión y género-dependiente en actividades del ST obró recíprocamente con el DB para alcanzar diabetogenesis. Ambos sexos en el fondo de C57BL/KsChp (BKs) desarrollaron hiperglucemia severa del temprano-inicio, y gonadectomy no podida para prevenir la diabetes. En cambio, C3HeB/FeChp (C3HeB) - varones de db/db, pero no las hembras, eran diabetes susceptible, y la susceptibilidad masculina era totalmente dependiente sobre la testosterona testículo-derivada endógena. La resistencia femenina, a su vez, era dependiente sobre los esteroides ováricos del sexo. Los requisitos diferenciados de BKs- y los varones y las hembras de C3HeB-db/db para los esteroides gonadales del sexo se podían explicar en base de la fuerza diferenciada de la interacción entre la mutación del DB y las actividades hepáticas del ST. El ST hepático de hembras adultas normales sulfurylated el dehydroepiandrosterone (DHEA), mientras que esta actividad desapareció en los cytosols de varones adultos normales por 8 semanas de la edad. Esta incapacidad sexual dimorfa a los andrógenos del sulfurylate () fue controlada por la testosterona. La susceptibilidad diabetógena en los ratones del mutante de BKs de ambos sexos fue asociada a la depresión marcada del sulfurylation del preandrogen/del andrógeno [mutantes femeninos que exhiben por lo menos un sulfurylation reducido de cinco veces de DHEA en una concentración cercano-fisiológica (0,2 microM)]. Este sulfurylation reducido del preandrogen/del andrógeno ocurrió concomitante a una aceleración de diez veces del sulfurylation de la estrona (E1) en una concentración limitadora (de 0,2 microM), esencialmente produciendo un estado hepático hyperandrogenized del tejido. Estos cambios extremos en preferencias del substrato del ST no fueron observados en las hembras diabetes-resistentes de C3HeB-db/db. El análisis cinético del ST hepático semipurificado de hembras de BKs-db/db mostró una disminución de diez veces del kilómetro para E1 (evidente kilómetro = 0,9 microM en mutantes contra el microM 9,0 en normals). Considerando que el kilómetro para DHEA no diferenció del valor del control, el ST hepático de hembras de BKs-db/db mostró una velocidad máxima diez veces disminuida para el sulfurylation de DHEA (1230 contra 12750 pmol/mg.h en preparaciones del control). Los efectos antihiperglicémicos de la terapia dietética E1 fueron asociados al sulfurylation aumentado del andrógeno en hembras de BKs-db/db y a la restauración del sulfurylation del andrógeno en varones de BKs-db/db. (EXTRACTO TRUNCADO EN 400 PALABRAS)



Efectos terapéuticos del dehydroepiandrosterone (DHEA) y de sus metabilitos en ratones obesos-hyperglycemic del mutante.

Biol Res (ESTADOS UNIDOS) 1988, 265 p161-75 de Prog Clin

Dehydroepiandrosterone (DHEA) alimentado en 0,4%, y sus metabilitos, 3 alfa-hydroxyetiocholanolone (alfa-Y) y 3 beta-hydroxyetiocholanolone (beta-Y), alimentado en 0,1%, habían marcado propiedades antihiperglicémicas y de la anti-obesidad en ratones del mutante con las solas mutaciones de la obesidad del gen (diabetes, DB; obeso, ob; amarillo viable, Avy). Los efectos terapéuticos diferenciaron dependiendo de la mutación así como del fondo innato en los cuales la mutación fue mantenida. Estos esteroides previnieron el inicio de la hiperglucemia y redujeron el índice de aumento de peso en ratones de C57BL/6J-db/db y de ob/ob, mientras que en ratones de C57BL/KsJ-db/db, sólo la hiperglucemia fue prevenida. El mutante amarillo viable (de Avy), exhibiendo una condición de la obesidad más lentamente que se convertía, respondió a todos los esteroides con una disminución marcada del índice de aumento de peso asociado a concentraciones disminuidas de la insulina del plasma. El tratamiento esteroide de la mayoría de los mutantes del ratón fue asociado a la toma de comida normal o creciente, una característica que sugiere una disminución de la eficacia metabólica. Para evaluar cualquier despilfarro de la energía potencial por el estímulo esteroide de ciclos vanos mirábamos los índices de lipogenesis, de gluconeogénesis y de consumo del oxígeno en ratones normales y del mutante esteroide-tratados. Con la excepción posible del índice de gluconeogénesis que en mutantes de la obesidad fue reducida constantemente a normal por el tratamiento, no hay cambios metabólicos de la suficiente magnitud para explicar la disminución marcada de la eficacia metabólica. Todos los tratamientos reforzaron la acción de la insulina. Esta potenciación puede cambiar el equilibrio hormonal tales que los cambios de menor importancia en los índices de muchos caminos metabólicos pueden obrar recíprocamente para producir una disminución grande de la eficacia metabólica.



Modulación del crecimiento, de la diferenciación y de la carcinogénesis por dehydroepiandrosterone.

Enzima Regul (INGLATERRA) 1987, 26 p355-82 de los Adv

Dehydroepiandrosterone (3 beta-hydroxy-5-androsten-17-one; DHEA) y sus conjugaciones son los esteroides de circulación abundantes que originan en gran parte de la corteza suprarrenal. Sus niveles disminuyen profundo con edad en los seres humanos de ambos sexos, pues sube la incidencia de la mayoría de los cánceres. Los niveles bajos de estos esteroides se han asociado a la presencia y arriesgan el ofdevelopment del cáncer. La administración de DHEA a los roedores produce la protección contra tumores espontáneos y carcinogénesis química, suprime aumento de peso sin perceptiblemente afectar a la toma de comida, mejora la severidad de la diabetes en ratones genético diabéticos, y refrena procesos autoinmunes. DHEA y los esteroides relacionados también presionan los efectos mitogénicos de agentes carcinógenos, de promotores del tumor y de lectins de la planta, y bloquean transformaciones virales y agente-inducidas de la célula. DHEA y ciertos congeners son también inhibidores potentes y muy específicos de las deshidrogenasas de mammalianglucose-6-phosphate. Hemos observado que la conversión de las copias del preadipocyte 3T3-L1 y 3T3-F442A al fenotipo del adipocyte, en respuesta a los estímulos apropiados de la diferenciación (suero fetal del becerro, insulina, dexamethasone, y 1 methyl-3-isobutylxanthine), es bloqueada por DHEA y otros inhibidores esteroidales de la deshidrogenasa de glucose-6-phosphate. Los requisitos estructurales para bloquear la diferenciación del adipocyte y para inhibir la deshidrogenasa de glucose-6-phosphate se correlacionan de cerca. Las pruebas se revisan que sugieren que la inhibición de glucose-6-phosphatedehydrogenase es central a las acciones anticarcinogenic y de diferenciación-bloqueos de DHEA y de esteroides relacionados. Las copias del preadipocyte 3T3 proporcionan un sistema valioso para el análisis de los mecanismos de los efectos de DHEA sobre crecimiento, la diferenciación y la carcinogénesis. (94 Refs.)



Los metabilitos androgénicos y estrogenic en el suero de ratones alimentaron dehydroepiandrosterone: relación a los efectos antihiperglicémicos.

Metabolismo (ESTADOS UNIDOS) septiembre de 1987, 36 (9) p863-9

El prehormone esteroide, dehydroepiandrosterone (DHEA) tiene efectos hyperglycemic del potentanti cuando está alimentado adentro la dieta de los ratones genético diabéticos de C57BL/KsJ-db/db. El propósito de esta investigación era analizar cambios en niveles esteroides del sexo en el suero de los ratones alimentados DHEA, y comparar las potencias antihiperglicémicas de los diversos metabilitos para aclarar el mecanismo de la acción de DHEA. Los radioinmunoanálisis esteroides mostraron que DHEA dietético incorporó la sangre en altas concentraciones y fue metabolizado activamente a ambos andrógenos (testosterona, T; dihydrotestosterone, DHT) y estrógenos (estrona, E1; 17 beta-estradiol, E2). Este metabolismo no requirió las glándulas suprarrenales o las gónadas intactas. En varón normales de C57BL/KsJ (+/+), la conversión de DHEA a los andrógenos era la característica prominente; en los varones de db/db, DHEA que alimenta no sólo el suero creciente T y DHT, pero también suero E1 y niveles E2. Los ratones de db/db habían aumentado las cantidades de tejido adiposo que secuestraron 3H-E2 más intravenoso inyectado; estas grasas de cuerpo adicionales podían explicar la aromatización creciente de los precursores DHEA-derivados del estrógeno. Las comparaciones de las potencias antihiperglicémicas relativas de metabilitos esteroides androgénicos y estrogenic de DHEA en ratones de db/db mostraron que los estrógenos y los metabilitos con las propiedades estrogenic (androstenediol) o eso el convertible a los estrógenos (sulfato de DHEA) era el más potente. Aunque 17 beta-E2 fueran eficaces por inyección o per os, DHEA era eficaz solamente cuando estaba administrado per os, implicando la conversión de la zona alimenticia de DHEA a reactivo más biológicamente activos. De acuerdo con la posición giratoria de DHEA como prehormone para los andrógenos, los estrógenos, los andetiocholanolones, una explicación de los efectos aparentemente paradójicos ejercidos por este compuesto en el bloqueo de enfermedad autoinmune, la hiperglucemia, la obesidad, y la neoplasia fueron propuestos.



Efectos de Antiobesity de etiocholanolones en la diabetes (DB), el amarillo viable (Avy), y los ratones normales.

Endocrinología (ESTADOS UNIDOS) diciembre de 1985, 117 (6) p2279-83

Dos metabilitos del dehydroepiandrosterone esteroide suprarrenal (DHEA), 3alpha-hydroxyetiocholanolone y 3 beta-hydroxyetiocholanolone, fueron encontrados para tener propiedades del antiobesity en cuanto a la prevención del desarrollo de la obesidad así como a la perdida de peso después de que la obesidad fuera establecida. Todos los tipos de la obesidad estudiados respondieron a la terapia del metabilito en mayor o menor medida. La obesidad más natural considerada en ciertas tensiones de ratones con el envejecimiento respondió lo más rápidamente posible a la alimentación de cualquier metabilito. La dosificación eficaz (0,1%) alimentó adentro la dieta era solamente un cuarto de la dosificación requerida para que DHEA produzca el mismo efecto en la prevención de síntomas de la diabetes en ratones diabéticos del mutante de C57BL/Ks (DB). A diferencia de DHEA, ninguno de los dos metabilitos produjo efectos secundarios estrogenic o androgénicos indeseables. 3 la alfa-hydroxyethiocholanolone y 3 beta-hydroxyetiocholanolone, considerado antes solamente como productos finales inertes del metabolismo esteroide, tiene acciones beneficiosas en ratones con diversas condiciones de la diabetes-obesidad y puede ser determinantes metabólicos por derecho propio.



Efecto del fondo genético sobre los efectos terapéuticos del dehydroepiandrosterone (DHEA) en mutantes de la diabetes-obesidad y en ratones normales envejecidos.

Diabetes (ESTADOS UNIDOS) enero de 1984, 33 (1) p26-32

Dehydroepiandrosterone (DHEA) fue alimentado en 0.1-0.4% en la dieta (ob/ob) a C57BL/KsJ genético diabético (db/db) u obeso (BL/Ks) o a C57BL/6J (BL/6) los ratones. El tratamiento de los ratones de BL/Ks-db/db o de ob/ob con 0,4% DHEA previno hiperglucemia, atrofia del islote, y la diabetes severa asociada a este fondo innato, pero no afectó a aumento de peso y al consumo de alimentos. Los ratones obesos (ob) o de la diabetes homocigóticos (DB) en el fondo BL/6 eran más sensibles a DHEA, y la hiperglucemia suave, transitoria asociada al ob o la expresión génica del DB en el fondo innato BL/6 se podría prevenir por 0,1% DHEA. El peso corporal y el consumo de alimentos fueron disminuidos en los mutantes BL/6 mantenidos en 0,1% DHEA mientras que este efecto no fue considerado en los mutantes de BL/Ks alimentados hasta 0,4% DHEA. Terapia temprana con 0,4% DHEA, iniciados en 2 semanas de la edad, prevenidos el developmentof la mayoría de los síntomas de la diabetes y disminuidos el índice de aumento de peso en los perritos de todos los genotipos. Además de efectos terapéuticos sobre ambos mutantes obesos, DHEA efectuó cambios significativos en un estudio del envejecimiento usando ratones normales de la hembra BL/6. Cuatro semanas del tratamiento de DHEA iniciadas en 2 años de la edad mejoraron tolerancia de la glucosa y al mismo tiempo redujeron la insulina del plasma a un llano “más joven”. Esto sugiere que DHEA pueda actuar en ratones insulina-resistentes del mutante y en el envejecimiento de ratones normales para aumentar la sensibilidad a la insulina.



Efectos terapéuticos del dehydroepiandrosterone (DHEA) en ratones diabéticos.

Diabetes (ESTADOS UNIDOS) septiembre de 1982, 31 (9) p830-3

Dehydroepiandrosterone (DHEA), un esteroide secretor suprarrenal importante en seres humanos, era terapéutico cuando estaba alimentado adentro una concentración de 0,4% a los ratones de C57BL/KsJ con diabetes no-insulina-dependiente o insulina-dependiente. Los ratones genético diabéticos (db/db) de ambos sexos desarrollan la obesidad e intolerancia e hiperglucemia del aglucose asociadas a resistencia a la insulina por 2 MESes de la edad, y exhiben necrosis de la beta-célula y atrofia del islote por 4 MESes. En cambio, la alimentación de DHEA iniciada entre 1 y 4 MESes de la edad, mientras que solamente moderado es eficaz en la prevención de obesidad, previno los otros cambios patógenos y efectuó una remisión rápida de la hiperglucemia, una preservación de la estructura y de la función de la beta-célula, y una sensibilidad creciente de la insulina según lo medido por las pruebas de tolerancia de glucosa. La alimentación de DHEA era también terapéutica a los ratones machos normales de C57BL/KsJ hechos diabéticos por las dosis bajas múltiples del streptozotocin (SZ). Mientras que los tratamientos de DHEA no bloquearon la acción citotóxica directa de SZ en las beta-células o el desarrollo del insulitis, el esteroide moderó perceptiblemente la severidad de la diabetes de seguimiento (la hiperglucemia y el consumo de agua reducidos, y aumentaron la insulina y los números de residual, beta-células granuladas del plasma.