DEPRENYL



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Modulación de la expresión génica bastante que la inhibición de la oxidasis de monoamina: (-) - compuestos Deprenyl-relacionados en el neurodegeneration que controla

Neurología (los E.E.U.U.), 1996, 47/6 SUPPL. 3 (S171-S183)

(-) - Deprenyl se ha utilizado irreversible para inhibir la oxidasis de monoamina B (MAO-B) en la enfermedad de Parkinson (paladio) y la enfermedad de Alzheimer (ANUNCIO) como los medios posibles de mejorar la neurotransmisión dopaminérgica o de reducir la necrosis neuronal causada por daño radical oxidativo. La investigación reciente en modelos de la cultura y del animal del tejido ha mostrado que (-) - el deprenyl puede reducir el apoptosis neuronal causado por una variedad de agentes, en una variedad de subtipos neuronales a través de un mecanismo que no requiera la inhibición de MAO-B. Los estudios usando los moldes generales P450 han mostrado aquél de los metabilitos principales de (-) - deprenyl, (-) - el desmethyldeprenyl, media la acción antiapoptotic. La otra investigación ha mostrado eso (-) - el deprenyl puede inducir la expresión alterada de varios genes en neuronas preapoptotic in vitro y in vivo, incluyendo los genes para la dismutasa del superóxido (CÉSPED) 1 y 2, BCL- 2 y BCL-x (L), synthase del óxido nítrico, c-JUNIO, y deshidrogenasa del dinucleótido de adenina de niconamida. Antiapoptosis cerca (-) - el deprenyl se asocia a una prevención de una reducción progresiva del potencial mitocondrial de la membrana en neuronas preapoptotic, que se ha mostrado para ocurrir temprano en apoptosis y es probable un factor de iniciación. Los cambios antedichos en la expresión génica aparecen reducir daño radical oxidativo a las mitocondrias y mantener la permeabilidad mitocondrial, de tal modo bloqueando “señales mitocondriales” que apoptosis del iniciado. Las pruebas ines situ sugieren que el apoptosis contribuya a la muerte neuronal en varias enfermedades neurodegenerative. Si el apoptosis es crítico a la progresión de una o más enfermedades neurodegenerative humanas, después los agentes transcriptionally activos por ejemplo (-) - el desmethyldeprenyl puede estar de valor en tratar las enfermedades. La cinética de (-) - el metabolismo del deprenyl, sin embargo, y su biodistribution después de la administración oral, hacen inverosímil que la acción antiapoptotic ha desempeñado un papel principal en las ventajas encontradas para la droga en el paladio y el ANUNCIO hasta la fecha.



L-Deprenyl protege las neuronas mesencephalic de la dopamina contra toxicidad receptor-mediada glutamato in vitro

Diario de la neuroquímica (los E.E.U.U.), 1997, 68/1 (33-39)

L-Deprenyl es un inhibidor relativamente selectivo de la oxidasis de monoamina (MAO) - B que retrase la aparición de la incapacidad y de la progresión de muestras y síntomas de la enfermedad de Parkinson. Experimental, el deprenyl también se ha mostrado para prevenir muerte celular neuronal en diversos modelos a través de un mecanismo que es independiente de la inhibición de MAO-B. Examinamos el efecto del deprenyl sobre las neuronas mesencephalic cultivadas de la dopamina sujetadas a los cambios diarios del medio de alimentación, un paradigma experimental que causa la muerte neuronal asociada a la activación del subtipo de NMDA de los receptores del glutamato. El deprenyl (0.5-50 microM) y el molde MK-801 (del receptor de NMDA microM 10) protegieron las neuronas de la dopamina contra el daño causado por los cambios medios. El pargyline no selectivo del inhibidor de MAO (0.5-50 microM) no era protector, indicando que la protección por deprenyl no era debido a la inhibición de MAO. Deprenyl (microM 50) también protegió las neuronas de la dopamina contra la neurotoxicidad retrasada causada por la exposición a NMDA. Porque el deprenyl no tenía ningún efecto inhibitorio sobre el atascamiento del receptor de NMDA, es probable que el deprenyl proteja contra los eventos que ocurren rio abajo de la activación de los receptores del glutamato. Pues lesión excitotoxic se ha implicado en el neurodegeneration, es posible que el deprenyl ejerce sus efectos beneficiosos en la enfermedad de Parkinson suprimiendo daño excitotoxic.



La historia natural de la enfermedad de Parkinson

Neurología (los E.E.U.U.), 1996, 47/6 SUPPL. 3 (S146-S152)

Un cuerpo grande de las pruebas indica que la progresión de la enfermedad de Parkinson (paladio) puede ser rápida en la etapa preclínica así como durante los primeros años de la enfermedad, con un retraso subsiguiente del proceso de la enfermedad. Como se ha mostrado en el Deprenyl y la terapia antioxidante del tocoferol del estudio del parkinsonismo (DATATOP), las cuentas del examen del motor de la escala de alimentación de la enfermedad de Parkinson unificado (UPDRS) disminuidas hasta una tasa de 8 al 9% por año en pacientes no tratados. Un subgrupo de pacientes levodopa-ingenuos de DATATOP (“supervivientes ") mostró un índice de progresión mucho más lento, en la orden del 3% por año, sugiriendo un curso más benigno de la enfermedad. Se han propuesto varios factores clínicos que pueden gobernar el índice de disminución del motor, tal como edad en el inicio, duración de la enfermedad, el género, y el fenotipo clínico (acinético-rígido contra trémulo); sin embargo, no se prueba ningunos de ellos. En cambio, la substitución dopaminérgica ha tenido indudablemente un impacto importante en la historia natural del paladio, dando por resultado una reducción del ratio de mortalidad de cerca de 3,0 a 1,5. Esta ventaja se ha observado particularmente en los pacientes en quienes la terapia del levodopa fue comenzada temprano. El impacto positivo del levodopa se deriva en gran parte de su acción sintomática; su influencia en el proceso de la enfermedad sí mismo sigue siendo polémica.



Efecto del lazabemide sobre la progresión de la incapacidad en la enfermedad de Parkinson temprana

Los anales de la neurología (los E.E.U.U.), 1996, 40/1 (99-107)

Lazabemide (Ro 19-6327) es un tipo relativamente de acción corta, reversible, y selectivo inhibidor de oxidasis de monoamina de B que no se metaboliza a las anfetaminas o a otros compuestos del active. Encontramos previamente lazabemide para ser seguros y tolerados bien en las dosificaciones de hasta 400 mg/día durante un estudio de seis semanas de 201 pacientes con la enfermedad de Parkinson no tratada temprana (paladio). Ahora evaluamos independientemente de si el lazabemide influencia la progresión de la incapacidad en el paladio no tratado. La distribución aleatoria asignaron a uno de cinco grupos del tratamiento (placebo, 25 el magnesio, 50 el magnesio, 100 magnesio, o 200 mg/día) y fueron seguidos los pacientes (N = 321) sistemáticamente por hasta 1 año. El riesgo de alcanzar la punto final primaria (el inicio de la incapacidad suficiente requerir terapia del levodopa) fue reducido por el 51% para los pacientes que recibieron el lazabemide comparado con los temas placebo-tratados. Este efecto era constante entre todas las dosificaciones. La frecuencia de experiencias adversas no diferenció entre los grupos del tratamiento. En las dosificaciones que se extendían a partir del 25 a 200 mg/día, el lazabemide fue tolerado y retrasó bien la necesidad del levodopa adentro temprano, si no del paladio no tratado. La magnitud y el modelo de ventajas eran similares a ésas observadas después de 1 año de tratamiento del deprenyl (selegiline) en el ensayo clínico de DATATOP.



El impacto del tratamiento del deprenyl y del tocoferol en la enfermedad de Parkinson en DATATOP sujeta no requerir levodopa

Los anales de la neurología (los E.E.U.U.), 1996, 39/1 (29-36)

En el Deprenyl de ensayo controlado y la terapia antioxidante del tocoferol del parkinsonismo (DATATOP), 310 de los 800 temas alistados no alcanzaron la punto final primaria de la incapacidad que requería terapia del levodopa durante 21 más/menos 4 (medio más/menos el SD) meses de la observación ni necesitaron la iniciación temprana del deprenyl (selegiline) durante un retiro de dos meses de tratamientos experimentales. Mientras que mantenían la ceguera de sus asignaciones originales del tratamiento del deprenyl y del tocoferol, estos 310 temas eran deprenyl administrado 10 mg/día (abra la etiqueta) y fueron supervisados sistemáticamente en 1 - a los intervalos de tres meses por hasta 18 meses (12 más/menos 5 MESes). Durante este ensayo extendido, los 189 temas que habían sido asignados originalmente al deprenyl activo tendieron a alcanzar la punto final de la incapacidad más rápidamente que los 121 temas que no habían sido asignados originalmente al deprenyl (ratio del peligro, 1,43; Ci del 95%, 0,98, 2,09; p = 0,065). Sin embargo, los índices diferenciados de alcanzar la punto final pudieron haber sido debidos en parte a la debilitación más severa de la línea de fondo de los temas deprenyl-asignados, que se beneficiaron originalmente de deprenyl pero quién eran más probable requerir levodopa durante este período extendido de observación. El tratamiento anterior con deprenyl no llevó a la supervivencia superior en cuanto a la punto final de la incapacidad que requería levodopa, sugiriendo que las ventajas iniciales del deprenyl no fueran sostenidas.



Nuevos acercamientos para drogar el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Aktuelle Neurologie (Alemania), 1995, 22/6 (217-223)

Aunque la etiología de la enfermedad de Parkinson siga siendo desconocida, una comprensión mejorada de la neurobiología de la enfermedad de Parkinson ha abierto las nuevas avenidas para las intervenciones terapéuticas farmacológicas. Algunos de estos nuevos acercamientos neurofarmacológicos siguen siendo en la fase preclínica experimental, mientras que otros se estudian actualmente en pacientes. Además, la investigación neurofarmacológica experimental proporciona una mejor comprensión del mecanismo de la acción de drogas antiparkinsonian convencionales. Las pruebas experimentales recientes sugieren que la pérdida estriada de la dopamina lleve a la transmisión glutamatergic creciente en los ganglios básicos. En experiencias con animales, la acción de los agonistas de la L-dopa y de la dopamina es reforzada por los antagonistas del glutamato. Varios antagonistas débiles del glutamato con especificidad baja están disponibles para el uso clínico. Estos compuestos incluyen la amantadina, el memantine y el budipine. Los factores Neurotrophic, tales como factor neurotrophic ciliar (CNTF) y factor neurotrophic derivado variedad de células glial (GDNF) son nuevos acercamientos prometedores para el neuroprotection en la enfermedad de Parkinson. Los problemas de la biodisponibilidad hasta el momento impiden su uso en pacientes. los inhibidores de la Catecol-O-METÍLICO-transferasa (COMT) son una nueva clase de drogas que actúen en el sistema dopaminérgico. Los estudios clínicos muestran que los inhibidores de COMT prolongan la acción de la L-dopa en pacientes con llevar de fenómeno. A pesar de su riesgo hematológico, el clozapine neuroléptico anormal es el tratamiento de la opción para la paliación de la psicosis L-dopa-inducida. Clozapine tiene también efectos beneficiosos sobre temblor y discinesias L-dopa-inducidas. El deprenyl del inhibidor de la oxidasis de monoamina B (MAO-B) bloquea el metabolismo oxidativo de la dopamina y reduce la formación de radicales libres del oxígeno. En base de estas propiedades las acciones neuroprotective del deprenyl se han postulado. Estudios clínicos, sin embargo, no podidos para probar indudablemente una acción neuroprotective del deprenyl en pacientes. Los nuevos estudios experimentales muestran las medidas de protección del deprenyl, que son independiente de la inhibición de MAO-B y cuáles son debido a un efecto directo sobre la transcripción del gen.



Sitios nuevos de la acción para el deprenyl en MPTP-parkinsonismo: protección Metabilito-mediada contra neurotoxicidad y la supresión estriadas del aumento MPTP-inducido del volumen de ventas de la dopamina en ratones de C57BL

Progreso en Brain Research (Países Bajos), 1995, 106 (155-171)

En el actual estudio proporcionamos otras pruebas para nuestro hallazgo reciente que el DEP tiene efectos neuroprotective contra la toxicidad dopaminérgica de MPTP y su 2' - los análogos substituidos en los ratones, que se asocian a la capacidad de sus metabilitos importantes, 1 metanfetamina y 1 anfetamina para bloquear la absorción neuronal de los metabilitos tóxicos del pyridinium de MPTP y de sus análogos. Aquí demostramos que protección por 30 un minuto DEP posttreatment (10 mg/kg) contra MPTP (40 mg/kg) - disminución inducida del nivel estriado de la dopamina nos reducimos cuando los ratones recibieron SKF 525A (25 mg/kg), un inhibidor del metabolismo del minuto del DEP 10 antes del tratamiento del DEP. Por primera vez, demostramos que un minuto 30 pre- o el posts-tratamiento con DEP (10 mg/kg) proporcionó la protección sustancial contra el agotamiento estriado de la dopamina inducido por 2' y-MPTP (30 mg/kg), que bioactivated sobre todo por MAO-A. Un minuto 30 posttreatment con el DEP (pero no por pargyline o clorgyline), además de la protección contra el agotamiento de la dopamina, también previene la disminución del atascamiento estriado del mazindol (un indicador de la integridad de terminales dopaminérgicos) inducido por MPTP (40 mg/kg), 2' yo-MPTP (15 mg/kg) o 2' y-MPTP (30 mg/kg). Un tratamiento subagudo del DEP de ratones con lesión severa en los campos terminales del sistema dopaminérgico nigrostriatal (pérdida 80-90% de dopamina; aumento 2-4-fold en volumen de ventas de la dopamina según lo reflejado por ratios más altos de metabolite/DA) aumentados la recuperación del nivel estriado de la dopamina y suprimidos la elevación MPTP-inducida del volumen de ventas de la dopamina. El tratamiento de Deprenyl fue aplicado en una amplia gama de dosis (0.01-20 mg/kg, i.p., ocho veces durante 18 días a partir del 3ro día después de que la inyección pasada de MPTP) a los ratones que habían recibido MPTP (30 mg/kg; i.p.) por 5 días consecutivos. El efecto del tratamiento subagudo del DEP sobre la recuperación del nivel estriado de la dopamina era el más pronunciado en una dosis acumulativa de 0,8 mg/kg, indicando que una dosificación más alta del DEP puede ser menos beneficiosa.



Tratamiento combinado en la enfermedad de Parkinson

Neuropsychiatrie (Alemania), 1995, 9/SUPPL. 1 (S27-S29)

En general los pacientes con la enfermedad de Parkinson reciben la terapia combinada que tiene como objetivo reduciendo la dosis del levodopa y alcanzando resultados terapéuticos óptimos con respecto a los síntomas de la blanco, e.g temblor y reducción de la progresión de la enfermedad por el neuroprotection. Las ventajas del tratamiento combinado con levodopa y los agonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la discinesia y de fluctuaciones en etapas avanzadas de la enfermedad se han establecido. Se recomienda más a fondo para combinar los agonistas y levodopa dopaminérgicos durante etapas tempranas de la enfermedad para retrasar el acontecimiento de últimas complicaciones y para administrar selegeline debido a su neuroprotection posible. Los estudios en los últimos aspectos son polémicos y la discusión está en curso.



In vivo comparación de los efectos de la inhibición de MAO-A contra MAO-B sobre el striataI L-DOPA y el metabolismo de la dopamina

Diario de la transmisión de los nervios - la enfermedad de Parkinson y sección de la demencia (Austria), 1995, 10/2-3 (79-89)

Utilizando la técnica cerebral del microdialysis, hemos comparado in vivo los efectos de MAO-A selectivo, de MAO-B, y de los inhibidores no selectivos de MAO sobre niveles extracelulares estriados de la dopamina (DA) y de metabilitos de DA (DOPAC y HVA). Las medidas fueron hechas en ratas bajo condiciones básicas y después de la administración de L-DOPA. Los niveles extracelulares de dopamina fueron aumentados y los niveles del metabilito de DA inhibieron fuertemente ambos bajo condiciones básicas y después de la administración de L-DOPA por el tratamiento previo con el pargyline no selectivo y el clorgyline y el Ro selectivos 41-1049 del inhibidor de MAO de los inhibidores de MAO-A. El deprenyl del inhibidor de MAO-B no tenía ningún efecto sobre niveles básicos de DA, de HVA, o de DOPAC. Sin embargo, el deprenyl aumentó perceptiblemente a DA y disminuyó los niveles de DOPAC que seguían la administración exógena de L-DOPA, un hallazgo compatible con un metabolismo glial significativo de DA formado de L-DOPA exógeno. Concluimos que el metabolismo de DA bajo condiciones básicas es mediado sobre todo por MAO-A. En cambio, MAO-A y MAO-B median la formación de DA cuando L-DOPA se administra exógeno. La eficacia de agentes más nuevos, reversibles que carezcan el “efecto del queso” por ejemplo Ro 41-1049 es comparable al clorgyline irreversible del inhibidor de la QUEJA-UNo. La importancia posible de estos hallazgos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson se discute.



Selegiline: Un comentario de su eficacia clínica en la enfermedad de Parkinson y de su potencial clínico en enfermedad de Alzheimer

Drogas del CNS (Nueva Zelanda), 1995, 4/3 (230-246)

Selegiline (deprenyl) aumenta niveles nigrostriatal de la dopamina en varios mecanismos, incluyendo la inhibición selectiva e irreversible del tipo-b cerebral de la oxidasis de monoamina. A través de este mecanismo puede también proteger las neuronas contra daño por los radicales libres y posiblemente las neurotoxinas exógenas. Cuando está utilizado solamente en pacientes con la enfermedad de Parkinson temprana, el magnesio oral del selegiline 5 reduce dos veces al día inicialmente la severidad de los síntomas comparada con placebo. Durante terapia prolongada, el selegiline reduce el índice de progresión de los síntomas y retrasa la necesidad de la terapia del levodopa por 6 a 9 meses. Las ventajas del coadministration del selegiline con levodopa como terapia de novo en la enfermedad de Parkinson temprana comparada con monoterapia del levodopa siguen siendo confusas. Los estudios han mostrado la progresión similar de la enfermedad en ambos grupos del tratamiento después de 3 años o reducido perceptiblemente la progresión de la enfermedad y requisito reducido del levodopa después de que 14 a 54 meses en pacientes trataran con ambas drogas comparadas con monoterapia del levodopa. En los pacientes con una enfermedad más avanzada que tienen fluctuaciones suaves de la respuesta del levodopa, el selegiline concomitante permite una reducción en la dosificación del levodopa. Las mejoras en fluctuaciones totales de la incapacidad y de la “fin-de-dosis” se observan, aunque las ventajas se mantengan raramente para más de largo que un año. Las mejoras en la función, el comportamiento y actividades cognoscitivos de la vida diaria se han observado en pacientes con la enfermedad de Alzheimer después de la administración del selegiline 10 mg/día por hasta 15 meses, y la droga aparecía ser más eficaz a este respecto que 1 acetilcarnitina, oxiracetam y fosfatidilserina en estudios solo-ciegos. Además, los hallazgos preliminares sugieren que el selegiline pueda tener un efecto aditivo cuando está coapministered con terapia colinérgica. En la dosificación recomendada para la enfermedad y la enfermedad de Alzheimer de Parkinson, el selegiline no se asocia a la reacción de la tiramina (“queso "). Así, el selegiline es una opción valiosa del tratamiento para la terapia de novo de pacientes con la enfermedad de Parkinson temprana, la mejora de síntomas y la posposición de la necesidad de la terapia del levodopa. Si también ofrece el neuroprotection significativo sigue siendo clínico confuso. Selegiline es un adjunto útil a la terapia a largo plazo del levodopa en los pacientes con una enfermedad más avanzada que experimentan fluctuaciones de la respuesta, y los hallazgos recientes sugieren que pueda ofrecer una cierta ventaja clínica a los pacientes con la enfermedad de Alzheimer.



Tratamiento combinado en la enfermedad de Parkinson

Neuropsychiatrie (Alemania), 1995, 9/SUPPL. 1 (S27-S29)

En general los pacientes con la enfermedad de Parkinson reciben la terapia combinada que tiene como objetivo reduciendo la dosis del levodopa y alcanzando resultados terapéuticos óptimos con respecto a los síntomas de la blanco, e.g temblor y reducción de la progresión de la enfermedad por el neuroprotection. Las ventajas del tratamiento combinado con levodopa y los agonistas dopaminérgicos en el tratamiento de la discinesia y de fluctuaciones en etapas avanzadas de la enfermedad se han establecido. Se recomienda más a fondo para combinar los agonistas y levodopa dopaminérgicos durante etapas tempranas de la enfermedad para retrasar el acontecimiento de últimas complicaciones y para administrar selegeline debido a su neuroprotection posible. Los estudios en los últimos aspectos son polémicos y la discusión está en curso.



Tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Neurología la India (la India), 1995, 43/2 (77-82)

A pesar de la investigación extensa la medicación ideal para la enfermedad de Parkinson idiopática (paladio) y su sincronización óptima siguen siendo inciertas. Levodopa sigue siendo el apoyo principal de la terapia para el paladio. Pocas pruebas existen para incriminar a la institución temprana de la terapia del levodopa en el desarrollo de las fluctuaciones del motor y de discinesias en el paladio. Estas complicaciones son probablemente una consecuencia de la progresión de la enfermedad, e incapacidad resultante para sintetizar y de almacenar la dopamina, y protegen la variabilidad en disponibilidad de la dopamina. Por lo tanto, la terapia de retención del levodopa hasta la última etapa de la enfermedad no se autoriza. Los agnoists de la dopa proporcionan solamente una ventaja a corto plazo. Sigue habiendo el efecto neuroprotective del selegeline ser establecido. No hay bastantes pruebas para justificar la práctica actual de iniciar el tratamiento para los pacientes del paladio con polypharmacy costoso. La investigación en el desarrollo del levodopa barato que contiene preparaciones necesita ser animada.



Farmacinética clínica de las drogas para la enfermedad de Alzheimer

Farmacinética clínica (Nueva Zelanda), 1995, 29/2 (110-129)

El tratamiento farmacológico de pacientes con la enfermedad de Alzheimer está llegando a ser más importante, según lo evidenciado por el número de drogas que son convertidas en los países diferentes. Se ha mostrado en la mayoría de ensayos clínicos que los inhibidores de la colinesterasa, tales como tacrine (tetrahydroaminoacridine), pueden inducir efectos beneficiosos en la cognición y la memoria. Tacrine, como la mayor parte de los otros agentes antidemencia orales, se absorbe rápidamente del aparato gastrointestinal. Se excreta principalmente a través del riñón, con una semivida terminal de la eliminación de cerca de 3 horas. Tacrine tiene farmacinética no lineal y hay diferencias interindividuales grandes en parámetros farmacocinéticos después de la administración oral, intravenosa y rectal. Una relación positiva entre los cambios y las concentraciones cognoscitivos del tacrine del plasma se ha descrito recientemente. Semejantemente, el velnacrine exhibe pruebas de la ausencia de linealidad en algunos parámetros farmacocinéticos, pero la excreción renal es una ruta del minero de la eliminación para esta droga. Los datos farmacocinéticos referente al epiastigmine, un tercer inhibidor de la colinesterasa, son más limitados. Sin embargo, la droga se distribuye rápidamente a los tejidos después de que la administración oral e incorpora fácilmente el sistema nervioso central, donde puede ser esperado para inhibir con eficacia acetylcholinesterase en el cerebro por un período prolongado. Los datos farmacocinéticos para los agentes nootropic son más limitados. Sin embargo, solamente del pramiracetam revisado 3 agentes penetra el sistema nervioso central (CNS) mal. De hecho, el oxiracetam cruza la barrera hematoencefálica y persiste para más de largo adentro el CNS que en el suero. Selegiline (deprenyl), un agente neuroprotective, se absorbe fácilmente de aparato gastrointestinal. Se metaboliza principalmente en el hígado; y a un grado mínimo en el pulmón o los riñones. Las concentraciones de estado estacionario de metabilitos en el líquido cerebroespinal (CFS) y el suero son muy similares, reflejando su penetración fácil en el CNS. Idebenone, otro agente neuroprotective, asimismo se absorbe y alcanza rápidamente concentraciones máximas en el cerebro comparable a ésos en plasma. Semejantemente, las concentraciones de la CFS de metabilitos de ST 200 (acetilo-L-carnitina) son paralelo a ésos en el plasma, sugiriendo que cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica. Los gangliósidos (GM1) se pueden dar intramuscular o subcutáneo, pero la última ruta de la administración proporcionan una concentración el 50% más arriba ambos en el suero y la fracción del gangliósido. Sin embargo, debido a su eliminación más larga, la ruta intramuscular es la mejor forma de la administración cuando el cerebro es el órgano de blanco para el tratamiento. La absorción del nimodipine es muy rápida. La farmacinética del nimodipine durante el tratamiento de varias dosis no se ha estudiado extensivamente; sin embargo, la droga no aparece acumular durante la administración repetida de dosis estándar. Nimodipine tiene farmacinética linear y está conforme a variabilidad interindividual. Se excreta sobre todo en la orina, pero el 32% de la dosis se excreta en las heces, posiblemente como consecuencia de la excreción biliar. Para alcanzar concentraciones adecuadas de la droga en el cerebro, los métodos diferentes se han ideado, (los profármacos microcapsulados dentro de los polímeros biocompatibles que pueden proteger la droga contra la degradación, del etc.) los métodos invasores (las bombas de la infusión de la droga y los sistemas implantables de la droga-entrega del polímero, trasplante de los nervios, etc.) y no invasores. Estos métodos pueden proporcionar una entrega más eficaz de la droga en el CNS, y los datos farmacocinéticos deben ser resueltos cuando estos métodos de entrega de la droga se están evaluando en ensayos clínicos.



Anticonvulsivo y efecto antiepileptogenic de L-deprenyl (selegiline) en el modelo de la inflamación de la epilepsia

Diario de la farmacología y de la terapéutica experimental (los E.E.U.U.), 1995, 274/1 (307-314)

L-Deprenyl (selegiline) es un inhibidor irreversible del tipo B de la oxidasis de monoamina, pero también ejerce varios efectos sobre la independiente de los sistemas de la dopamina y de la noradrenalina del tipo inhibición de la oxidasis de monoamina de B. Los gracias a estas propiedades, L-deprenyl han ganado la aceptación amplia en la terapia de la enfermedad de Parkinson usando L-deprenyl con levodopa y solamente. Además, L-deprenyl mejora el funcionamiento de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. La epilepsia, particularmente epilepsia de lóbulo temporal con asimientos complejo-parciales, se asocia a menudo a disturbios de la función y del comportamiento cognoscitivos, y se ha sugerido que una droga que combina el cognición-aumento y la actividad antiepiléptica estaría de ventaja en el tratamiento de pacientes epilépticos. Esto nos incitó estudiar si L-deprenyl ejerce la eficacia en ratas amygdala-encendidas, es decir, un modelo útil del anticonvulsivo de asimientos complejo-parciales en seres humanos. Además de la actividad del anticonvulsivo, es decir, efectos sobre asimientos ya desarrollados, determinamos si L-deprenyl exhibe las propiedades antiepileptogenic, es decir, efectos represivos sobre el desarrollo de la inflamación. En todos los experimentos, las alteraciones del comportamiento de las ratas en respuesta a L-deprenyl fueron supervisadas de cerca. Para evaluar el papel de metabilitos activos en el anticonvulsivo y los efectos del comportamiento de L-deprenyl en el modelo de la inflamación, el D-enantiómero del deprenyl, que se metaboliza a compuestos más potentes (D-anfetamina y D-metanfetamina) que el l enantiómero, fue utilizado para la comparación. En ratas completamente encendidas, L-deprenyl potente aumentó el umbral para los afterdischarges focales. El aumento más marcado del umbral del afterdischarge (el hasta 250% sobre control) fue considerado después de una dosis de 10 mg/kg, mientras que el D-enantiómero era ineficaz en esta dosificación. En contraste con la falta de actividad del anticonvulsivo, D-deprenyl era más potente que L-deprenyl inducir anfetamina-como efectos nocivos del comportamiento tales como stereotypies, así la indicación de esa degradación a los metabilitos activos está implicada en el del comportamiento pero no efectos del anticonvulsivo del deprenyl. Esto fue verificada por la observación que el aumento de la dosificación de L-deprenyl a 20 o 40 mg/kg indujo marcado anfetamina-como efectos nocivos, mientras que el efecto del anticonvulsivo fue reducido comparó a dosis más bajas. El tratamiento crónico con L-deprenyl durante la adquisición de la inflamación no evitó la inflamación, sino retrasó perceptiblemente el desarrollo de algunos parámetros de la inflamación. El actual estudio es el primer para demostrar efectos potentes del anticonvulsivo de L-deprenyl. Debido a los efectos neuroprotective y de cognición-aumentos de esta droga, L-deprenyl pudo estar de ventaja clínica en pacientes con epilepsia.



El tratamiento crónico con levodopa y/o selegiline no afecta a la recuperación del comportamiento inducida por los injertos mesencephalic ventrales fetales en unilateral 6 ratas hidroxidopamina-lesionadas

Neurología experimental (los E.E.U.U.), 1994, 130/2 (261-268)

Se ha sugerido que el levodopa (L-dopa), un precursor de la dopamina usado para tratar la enfermedad de Parkinson, puede ser tóxico a los neuroblastos fetales injertados; si es así el uso del selegiline del inhibidor de la oxidasis de monoamina B pudo prevenir tal toxicidad. Asignamos aleatoriamente 30 unilateral 6 ratas masculinas hidroxidopamina-lesionadas de Sprague-Dawley, cuyas lesiones fueron verificadas con rotaciones apomorfina-inducidas bajo-dosis, a uno de cinco grupos del tratamiento: (i) éster metílico de la L-dopa (125 mg/kg/día) con el benserazide (un inhibidor periférico de la decarboxilasa; 25 mg/kg/día), (ii) éster metílico de la L-dopa con benserazide y selegiline (L-deprenyl; 0,5 mg/kg/día), (iii) selegiline solamente, (iv) y (v) vehículo (ascorbato en salino normal) solamente. Después de 2 semanas dos veces al día de inyecciones del IP, las ratas recibieron injertos mesencephalic ventrales fetales en el striatum lesionado; un grupo del vehículo recibió injertos del impostor. La medicación fue continuada para el injerto de los posts de los meses 2one-half. En 1 mes después de injertar, y cada 2 semanas después de eso, las ratas fueron probadas usando la rotación apomorfina-inducida bajo-dosis. Una disminución del 70% de rotaciones entre todos los grupos injertados, en relación con los impostores, fue encontrada. No se consideró ningunas diferencias estadísticas entre los grupos que recibían diversas medicaciones en comportamiento o en cuentas o dimensiones de las células hidroxilasa-positivas de la tirosina. Por lo tanto concluimos que, en el modelo unilateral lesionado de la rata de la enfermedad de Parkinson, no hay efecto nocivo de la L-dopa ni ningún efecto significativo del selegiline, solamente o coadministered con L-dopa, en la recuperación del comportamiento inducida por los injertos mesencephalic ventrales fetales.



¿Cuál es ese l-deprenyl (selegiline) puede ser que haga?

CLIN. PHARMACOL. THER. (LOS E.E.U.U.), 1994, 56/6 II SUPPL. (781-796)

Ha habido muchas demandas que el l-deprenyl puede tener propiedades distintas en la reducción y quizás incluso en la inversión de la progresión de la enfermedad y de otras condiciones neurodegenerative de Parkinson. Este artículo considerará la falta de las pruebas que tal es el caso en seres humanos y los resultados más detallados de estudios con los animales de experimento que indican que el deprenyl puede expresar de hecho tal propiedad. Los datos en conflicto sobre su mecanismo de la acción se consideran, y el concepto que puede funcionar para aumentar aptitud neuronal se avanza como alternativa a las hipótesis del neuroprotection y del neurorescue. Las líneas posibles de desarrollo experimental que ayudarían a resolver algunas de las muchas preguntas por contestar con respecto a la función del l-deprenyl se resumen.



Recuperación lenta del cerebro humano MAO B después del retiro de L-deprenyl (selegeline)

SINAPSIS (LOS E.E.U.U.), 1994, 18/2 (86-93)

L-Deprenyl (Selegeline) es un inhibidor irreversible enzima-activado de la oxidasis de monoamina B (MAO B; EC 1.4.3.4). Se utiliza para tratar la enfermedad de Parkinson en una dosis del magnesio 5 dos veces al día. Puesto que la inhibición de enzimas es irreversible, la recuperación de la actividad enzimática funcional después de que el retiro de L-deprenyl requiera la síntesis de la nueva enzima. Hemos medido un día 40 de medio tiempo para la síntesis de MAO B del cerebro en la enfermedad de Parkinson y en temas normales después de retiro de L-deprenyl. Ésta es la primera medida del índice de la síntesis de una proteína específica en el cerebro humano vivo. L- Deprenyl es utilizado actualmente por 50.000 pacientes con la enfermedad de Parkinson en los Estados Unidos y se espera su uso de aumentar con informes que puede ser beneficioso en enfermedad de Alzheimer. El volumen de ventas lento del cerebro MAO B sugiere que la dosis clínica actual de L-deprenyl puede ser excesiva y que la eficacia clínica de la dosificación reducida sea evaluada. Tal evaluación puede tener importancia mecánica así como un impacto en la reducción de los efectos secundarios y de los costes que se presentan de uso excesivo de la droga.



Deprenyl aumenta consecuencia del neurite en neuronas espinales cultivadas del cuerno ventral de la rata

J. NEUROL. SCI. (Países Bajos), 1994, 125/1 (11-13)

Deprenyl, un inhibidor selectivo de la oxidasis de monoamina B, es eficaz en la enfermedad de Parkinson, y puede reducir el deterioro cognoscitivo en enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, no se sabe si este agente tiene un efecto trófico sobre las neuronas de motor espinales. Hemos estudiado efectos neurotrophic del deprenyl sobre las neuronas de motor espinales, usando cultura ventral explanted de la médula espinal a partir de 13 embriones de un día de la rata. las culturas Deprenyl-tratadas aumentaron perceptiblemente consecuencia del neurite con las culturas de la médula espinal ventral. Nuestros datos sugieren que el deprenyl sea uno del candidato a factores neurotrophic en las neuronas de motor espinales in vitro. Sigue habiendo un papel posible del deprenyl en esclerosis lateral amiotrófica ser definido.



Efecto de L-Deprenyl, de sus análogos estructurales y de algunos inhibidores de oxidasis de monoamina sobre la absorción de la dopamina

NEUROFARMACOLOGÍA (Reino Unido), 1994, 33/6 (763-768)

El efecto sobre la absorción de la dopamina por L-deprenyl, sus análogos estructurales y diversos tipos de inhibidores de la oxidasis de monoamina (MAO) fue investigado. Ambo dirija la absorción de la dopamina (3H) en rebanadas estriadas de la rata y el atascamiento de un inhibidor específico de la absorción de la dopamina (3H) GBR-12935 fue utilizado en el actual estudio. L-Deprenyl exhibe un efecto inhibitorio de la absorción relativamente débil de la dopamina in vitro, mientras que D-deprenyl posee un efecto inhibitorio muy potente. El efecto potente de D-deprenyl sobre la absorción de la dopamina puede ser responsable, por lo menos en parte, de sus efectos del comportamiento y responsabilidad del abuso. La L-metanfetamina, un metabilito de L-deprenyl, no inhibe (3H) GBR-12935 que ata sino que reduce la retención de la dopamina (3H) en los tejidos estriados, sugiriendo que puede aumentar el lanzamiento de la dopamina. El clorgyline y el brofaromine de los inhibidores de MAO-A también exhiben efectos inhibitorios de la absorción de la dopamina. Los inhibidores irreversibles y reversibles de MAO-B, sin embargo, por ejemplo pargyline, moclobemide del inhibidor alifático de N-methylpropargylamines, del Ro 19-6327 y de MDL-72974A y de MAO-A no poseen ninguna efectos inhibitoria apreciable sobre la absorción de la dopamina. La absorción de la dopamina está probablemente sin relación a las acciones farmacológicas de L-deprenyl.



Correlativos neurofisiológicos de la terapia de L-deprenyl en parkinsonismo idiopático

PROG. NEURO-PSYCHOPHARMACOL. BIOL. PSIQUIATRÍA (Reino Unido), 1994, 18/1 (115-128)

Los sistemas del neurotransmisor de Monoaminergic se saben para desempeñar un papel importante en funciones neurofisiológicas y se empeoran en la demencia del DAT y del paladio. L-deprenyl es una droga de monoamina-aumento que en las dosis bajas inhibe selectivamente MAO-B, una enzima cuya actividad cerebral se ha divulgado al aumento en el envejecimiento normal y desordenes dementing neurodegenerative. Los autores estudiaron los efectos de L-deprenyl, 10 mg/día, sobre varios ámbitos cognoscitivos en parkinsonians idiopáticos sin demencia. Probaron antes de recibir L-deprenyl y fueron reexaminados a diez pacientes no hospitalizado, tratados con levodopa más DDI, seis meses después de que los habían tratado con la droga. Un grupo de control de diez pacientes no hospitalizado parkinsonianos trató con solamente levodopa más DDI, hizo juego para la edad, nivel de enseñanza, severidad y la duración de la enfermedad extrapiramidal, fue probada por la misma batería neurofisiológica y reexaminada después del intervalo de tiempo comparable. Los cambios significativos fueron observados estadístico en los funcionamientos de aprendizaje verbales y visuospatial de los pacientes del paladio tratados con la combinación de L-deprenyl y de levodopa.



La inhibición de la oxidasis de monoamina por L-deprenyl depende de sexo y de la ruta de la administración en la rata

NEUROCHEM. RES. (Los E.E.U.U.), 1993, 18/12 (1299-1304)

El inhibidor L-deprenyl de la oxidasis de monoamina B (MAO-B), ampliamente utilizado tratar la enfermedad de Parkinson, se ha estudiado con frecuencia en los modelos animales. Hemos examinado los efectos de varias variables sobre niveles de actividad de MAO-A y de B en cerebro de la rata y el hígado que seguía el tratamiento crónico (de 3 wks) con L-deprenyl. Los efectos significativos fueron observados para el sexo (las hembras mostraron una actividad total más baja de MAO B en el hígado), la dosis (inhibición de MAO-A y de B creciente con la dosis, con las hembras exhibiendo mayor sensibilidad), la ruta de la administración (la inyección subcutánea era más eficiente que la dosificación oral), y de dosificar intervalo (MAO-B fue inhibido perceptiblemente al dosificar intervalo fue aumentado a mientras 168 horas). Nuestros resultados indican así que la eficacia de L-deprenyl in vivo es dependiente en varios factores y que éstos se deben tener en cuenta en los estudios que implican las ventajas o los riesgos de esta droga.



Oxidasis de monoamina (MAO): Relaciones a las comidas, a los venenos y a las medicinas

BIOG. AMINAS (Países Bajos), 1993, 9/5-6 (355-365)

La oxidasis de monoamina tiene un papel importante en el metabolismo de aminas biogénicas y en disponer de las aminas exógenas. Mientras que la información sobre MAO y sus inhibidores ha revelado, los efectos que son perjudiciales en algunos pacientes han probado terapéutico beneficioso en otras condiciones. Los efectos de sistema nervioso central de un antituberculosis drogan, iproniazid, llevado a su uso como antidepresivo y al descubrimiento de los inhibidores de MAO. Entendiendo el papel de MAO en neuronas noradrenérgicas explicado porqué la hipotensión ortostática ocurre en algunos pacientes tratados con un inhibidor de MAO y porqué los inhibidores de MAO encontrados utilizan como drogas de antihypertensive. La revocación de los efectos que tranquilizaban por los inhibidores de MAO fue explicada también. Diferencias entre los inhibidores de MAO en su potencia en la precipitación de crisis hipertensas después de que la ingestión de comidas con el alto contenido de la tiramina fuera explicada cuando los subtipos MAO-A y MAO-B fueron definidos. Los inhibidores de MAO-B no fueron asociados a estas reacciones a la ingestión de la tiramina y eran juzgados “caja fuerte”. MAO-B fue encontrado para ser importante para el bioactivation de MPTP para MPP+ que causa la destrucción selectiva de neuronas nigrostriatal dopaminérgicas. En seres humanos y en primates no humanos, esto da lugar a un déficit del motor casi idéntico a la enfermedad de Parkinson. Los niveles de MAO-B en el endotelio de los vasos sanguíneos del cerebro aparecen proteger el cerebro de ratas contra toxicidad de MPTP. Los ensayos de un inhibidor “seguro” de MAO-B, deprenyl, para reforzar los efectos antiparkinsonian de la DOPA, sugirieron que esta droga redujo la progresión de la enfermedad de Parkinson. Esta observación y el papel demostrado de MAO-B en el bioactivation MPTP eran las bases para un ensayo clínico placebo-controlado del multicentro grande del deprenyl para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson temprana. El éxito evidente de este ensayo ha estimulado las búsquedas para que agentes más eficaces más nuevos inhiban MAO-B y retrasen la progresión de enfermedades degenerativas del sistema nervioso central.



Deprenyl aumenta la supervivencia de las neuronas nigrales fetales de la rata en cultura

NEUROREPORT (Reino Unido), 1993, 4/10 (1183-1186)

Para estudiar el potencial de L-deprenyl para rescatar las neuronas dopaminérgicas de la muerte natural en culturas primarias, las neuronas nigrales fetales fueron preparadas del midbrain ventral de 16 embriones viejos de la rata del día. L-deprenyl, en las concentraciones finales del microM 0,1, 1 y 10, o de solución del vehículo fue añadido al medio de cultivo. Las células fueron permitidas sobrevivir por 1, 5 y 10 días. Después fueron fijados y manchados para el immunohistochemistry de la hidroxilasa de la tirosina (TH), con o sin la coloración histológica. Después de 5 y 10 días, el deprenyl en 0,1 microM aumenta el número de perfiles TH-positivos en culturas tratadas en comparación con controles pero el efecto era más evidente en el microM 1 y 10. Esto se puede interpretar como supervivencia creciente de neuronas catecholaminergic. No podemos sin embargo eliminar la posibilidad que el deprenyl estimula la expresión del TH por otras neuronas.



El tratamiento crónico de ratones envejecidos con L-deprenyl produce la inhibición estriada marcada de MAO-B pero ningunos efectos beneficiosos sobre supervivencia, funcionamiento del motor, o la acumulación nigral del lipofuscin

NEUROBIOL. ENVEJECIENDO (LOS E.E.U.U.), 1993, 14/5 (431-440)

Los ratones masculinos de C57BL/6J eran I-deprenyl proporcionado (en 0, 0,5 mg/kg o 1,0 mg/kg por día) en su principio del agua potable en 18 meses de la edad. Una batería de pruebas del motor, incluyendo abierto-campo, cuerda tirante, rotorod, pantalla inclinada, runwheel, y las pruebas del rotodrum, fue administrada antes el tratamiento y entonces 6 meses de más adelante en 24 meses de la edad. Una submuestra de ratones fue reexaminada otra vez en 27 meses de la edad. Un grupo no tratado de ratones de 9 meses sirvió como controles jovenes. El tratamiento de Deprenyl redujo actividad estriada de MAO-B por el hasta 60% después de 6 meses en el tratamiento pero no tenía ningún efecto significativo sobre niveles estriados de la catecolamina. No se observó ningunos efectos significativos del tratamiento del deprenyl sobre peso corporal, la toma flúida, o la supervivencia de los ratones. El tratamiento crónico del deprenyl también no hizo funcionamiento del motor del afect en ninguna prueba, excepto funcionamiento del rotodrum en 27 meses de la edad, que era perceptiblemente mejor en el grupo tratado grupo de 1,0 mg/kg comparado a los controles. No se observó ningunos efectos de la edad o del deprenyl en cuanto a recuentos celulares en el nigra del substantia. Sin embargo, las células nigrales que contenían el lipofuscin creciente con edad, pero este parámetro neurohistochemical eran también inafectadas por el tratamiento del deprenyl.



Efecto del selegiline (deprenyl) sobre la progresión de la incapacidad en la enfermedad de Parkinson temprana

ACTA NEUROL. SCAND. SUPPL. (Dinamarca), 1993, 87/146 (36-42)

En pacientes con temprano, si no la enfermedad de Parkinson no tratada, las capacidades del selegiline (deprenyl) y el tocoferol, los agentes antioxidantes que actúan a través de mecanismos complementarios, de retrasar la aparición de una incapacidad más severa que requería el tratamiento con levodopa fueron evaluados. Ochocientos temas fueron asignados aleatoriamente en a dos-por-dos diseño factorial para recibir el selegiline (magnesio 10 por día), el tocoferol (2000 IU por día), selegiline y tocoferol, o placebo y seguidos para determinar la frecuencia del desarrollo de la incapacidad que requería el tratamiento con el levodopa, la punto final primaria. El análisis interino realizado por un comité de seguimiento independiente de la seguridad incitó una comparación preliminar de los 401 temas asignados al tocoferol o el placebo con los 399 temas asignó al selegiline, solamente o con el tocoferol. Durante una media de 12 meses de continuación, solamente 97 temas que recibieron selegiline alcanzaron la punto final. En cambio, 176 temas que no recibieron selegiline alcanzaron la punto final durante este período (P < 10-8). Selegiline también fue encontrado bien para ser tolerado y para tener una ventaja sintomática pequeña, pero estadístico significativa. Estos resultados indican que uso del selegiline (magnesio 10 por día) en pacientes con temprano, si no la enfermedad de Parkinson no tratada, retrasos la aparición de una incapacidad más severa.



La enfermedad de Parkinson: Más allá de, presente, y futuro

NEUROPSICOFARMACOLOGÍA (LOS E.E.U.U.), 1993, 9/1 (1-12)

Sigue habiendo el desarrollo de la comprensión de la patofisiología y de modos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson representa uno de los triunfos de la medicina moderna, observación clínica astuta de abarcamiento, utilización de los hallazgos de la investigación básica con respecto a la dopamina para desarrollar el primer tratamiento racional de un desorden degenerativo del sistema nervioso central, y en las fronteras de la ciencia neurológica. Después de la caracterización de las características clínicas y patológicas de la enfermedad de Parkinson, el tratamiento racional aguardó el descubrimiento del déficit en dopamina de los ganglios básicos. En base de esta observación y de los caminos biosintéticos sabidos para la formación de la dopamina, el levodopa fue introducido. El uso de inhibidores metabólicos de prolongar y de reforzar los efectos y de evitar los efectos secundarios perjudiciales del levodopa aumentó la eficacia de esta estrategia del reemplazo del neurotransmisor. El descubrimiento y la caracterización de los subtipos del receptor de la dopamina y la disponibilidad de los agonistas selectivos de la dopamina proporcionaron acercamientos terapéuticos adicionales, pero no pudieron dirigir la causa subyacente del proceso degenerativo. El descubrimiento y el acceso de los mecanismos de la toxicidad de la neurotoxina nigrostriatal relativamente selectiva, 1 methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine (MPTP), accionaron un resurgimiento del interés en los factores etiológicos que pudieron contribuir al desarrollo del parkinsonismo y así como el informe que la inhibición de la oxidasis de monoamina B con deprenyl no sólo reforzó los efectos del levodopa, pero aparecían prolongar la vida de pacientes parkinsonianos, dieron lugar a un ensayo en grande de las drogas que pudieron arrestar el proceso degenerativo. Además, el modelo del primate de MPTP de la enfermedad de Parkinson ha animado el desarrollo de los acercamientos mesencephalic y otros fetales del implante del tejido a la revocación del parkinsonismo. Aunque mucho de esto todavía esté en las etapas experimentales, las esperanzas son altas que las nuevas y más eficaces terapias serán desarrolladas y que las técnicas similares pudieron ser aplicables a una amplia variedad de desordenes neuropsiquiátricos.



Efecto beneficioso a corto plazo de la monoterapia del deprenyl en la enfermedad de Parkinson temprana: Una evaluación cuantitativa

CLIN. NEUROPHARMACOL. (Los E.E.U.U.), 1993, 16/1 (54-60)

Fue mostrado recientemente que el tratamiento temprano con deprenyl en pacientes con la enfermedad de Parkinson puede retrasar la necesidad de la iniciación de la terapia del levodopa. Por lo tanto fue sugerido que el deprenyl puede retrasar la progresión de la enfermedad. Alternativamente, la estabilización observada de la incapacidad clínica puede reflejar simplemente la ventaja sintomática inducida por las drogas. Por lo tanto examinamos un efecto beneficioso a corto plazo posible del deprenyl (10 mg/día) como el primer y solamente de la droga en 15 pacientes consecutivos de novo. La bradiquinesia fue evaluada cuantitativo por el análisis automatizado de las curvas isométricas de la fuerza/del tiempo de bíceps y de tríceps bilateral y por el cálculo del tiempo de reacción simple (RT) y de la tarifa máxima de la contracción del músculo (MMCR). También medimos la fuerza máxima del músculo, evaluamos la situación clínica por la cuenta del motor de la escala de alimentación de la enfermedad de Parkinson unificado (UPDRS), y registramos los informes subjetivos de los pacientes. Todas las pruebas fueron realizadas antes y en de 1 y 2 meses del tratamiento. Solamente un paciente divulgó un efecto beneficioso. No se observó ningunos cambios significativos en la fuerza de UPDRS o de la cuenta o del músculo. En cambio, MMCR y el RT mejoraron en 1 mes por una media de 12,1 y 7,2%, respectivamente (p < 0,01, prueba emparejada de t). Esta mejora persistió después de 2 meses del tratamiento. El estudio muestra que la monoterapia del deprenyl ejerce un efecto beneficioso a corto plazo en los pacientes parkinsonianos de novo. Este efecto, sin embargo, aparece ser pequeño, subclínico, y no puede explicar probablemente el retraso observado en la necesidad de comenzar terapia del levodopa.



Efectos del tocoferol y del deprenyl sobre la progresión de la incapacidad en la enfermedad de Parkinson temprana

NUEVO INGLÉS. MED DEL J. (Los E.E.U.U.), 1993, 328/3 (176-183)

Fondo y métodos. En 1987 comenzamos un ensayo clínico controlado multicentro del deprenyl (un inhibidor de oxidasis de monoamina) y del tocoferol (un componente de la vitamina E que atrapa radicales libres) en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson temprana. Asignamos aleatoriamente a 800 pacientes a uno de cuatro tratamientos: placebo, placebo activo del tocoferol y del deprenyl, placebo activo del deprenyl y del tocoferol, o ambas drogas activas. La punto final primaria era el inicio de la incapacidad que incitaba la decisión clínica para comenzar a administrar levodopa. Un análisis interino mostró que el deprenyl era beneficioso (MED 1989 de N Inglés J; 321:1364-71). Divulgamos los resultados del tratamiento del tocoferol después de que (más o minusSD) una continuación mala de los meses 14plus o minus6, así como la continuación resulte para el deprenyl. Resultados. No había efecto beneficioso del tocoferol o de ninguna interacción entre el tocoferol y el deprenyl. Los efectos beneficiosos del deprenyl, que ocurrieron en gran parte durante los primeros 12 meses del tratamiento, seguían fuertes y perceptiblemente retrasados el inicio de la incapacidad que requería la terapia del levodopa (ratio del peligro, 0,50; intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,41 a 0,62; P&lt0.001). La diferencia en el tiempo mediano estimado a la punto final era cerca de nueve meses. Los grados para la enfermedad de Parkinson mejoraron durante los primeros tres meses del tratamiento del deprenyl; el funcionamiento del motor de pacientes deprenyl-tratados empeoró después de que los tratamientos fueran retirados. Conclusiones. Deprenyl (magnesio 10 por día) pero no el tocoferol (2000 IU por día) retrasa el inicio de la incapacidad asociado a temprano, si no de la enfermedad de Parkinson no tratada. La acción del deprenyl que explica sus efectos beneficiosos sigue siendo confusa.



Generación aumentada del radical de hidróxido por 2' - análogo metílico de MPTP: Supresión por clorgyline y deprenyl

SINAPSIS (LOS E.E.U.U.), 1992, 11/4 (346-348)

El salicilato de sodio fue infundido a través de una punta de prueba del microdialysis puesta en el striatum de ratas anestesiadas para probar la formación del radical de hidróxido (.OH) en el líquido extracelular in vivo. Además de causar el lanzamiento continuo de la dopamina, infusión intrastriatal del 2' - el análogo metílico de 1 methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (2' CH3-MPTP) aumentó la formación del ácido dihídrobenzoico 2,3 (2,3-DHBA), la aducción nonenzymatic de .OH del salicilato en el dializado del cerebro. La inhibición de la oxidasis de monoamina (MAO) por clorgyline y deprenyl bloqueó totalmente la formación de 2,3-DHBA y el desbordamiento continuo de la dopamina inducido por 2' - CH3-MPTP. Los resultados indican que la formación aumentada de .OH citotóxico por 2' - CH3-MPTP es suprimido por los inhibidores de MAO. Estos datos apoyan la hipótesis que el efecto protector de los inhibidores de MAO sobre la neurotoxicidad inducida por análogos de MPTP puede ser debido no sólo a la inhibición del metabolismo de MPTP de MAO pero también del bloqueo de la formación de radicales libres de .OH. Una generación aumentada de radicales libres citotóxicos de .OH en el striatum que a su vez lleva al daño del oxidante puede ser relevante al desarrollo del parkinsonismo como cambios en los animales producidos por análogos de MPTP.



Neurotoxicidad del levodopa en las neuronas catecolamina-ricas

MOVIMIENTOS. DISORD. (Los E.E.U.U.), 1992, 7/1 (23-31)

Las células humanas NB69 del neuroblastoma son una variedad de células catecolamina-rica con las propiedades farmacológicas similares a las neuronas de la dopamina. Esta variedad de células fue utilizada para estudiar la neurotoxicidad del levodopa en las neuronas de la catecolamina. Levodopa, en 50 x 10-6 M o concentraciones más altas, produjo absorción de la dosis y una reducción dependiente del tiempo en el número de células vivas, de la timidina (3H), niveles de proteína y de DNA, y un aumento de la formación de la quinona. Éste es un efecto específico del levodopa puesto que no sucedió en las células NB69 incubadas con concentraciones equimolares de leucina y de triptófano. El tratamiento con deprenyl, un inhibidor del tipo B, neurotoxicidad parcialmente prevenida de la oxidasis de monoamina del levodopa, sugiriendo que el mecanismo de la toxicidad estuviera, por lo menos en la parte, relacionada con un aumento en el metabolismo de la dopamina catalizó por la oxidasis de monoamina.



Un comentario de la farmacología del selegiline

ACTA NEUROL. SCAND. SUPPL. (Dinamarca), 1991, 84/136 (44-59)

Selegiline (1-deprenyl) es un inhibidor irreversible del tipo B. de la oxidasis de monoamina (MAO). Porque en el cerebro humano, la dopamina es metabolizada principalmente por MAO-B, el selegiline aumenta el contenido de la dopamina en el sistema nervioso central. Además de la inhibición de MAO-B, el selegiline también inhibe la absorción de la dopamina y de la noradrenalina en el nervio presináptico y aumenta el volumen de ventas de la dopamina. Los gracias a estas propiedades, selegiline refuerzan perceptiblemente los efectos farmacológicos del levodopa. Estas características favorables se han aplicado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson usando selegiline con levodopa y solamente. A diferencia de MAO-inhibidores anteriores, el selegiline no refuerza los efectos hipertensos de la tiramina. Esto es debido a la selectividad de MAO-B, dejando MAO-A intestinal intacto, y también debido al hecho de que el selegiline inhibe la absorción de la tiramina en las neuronas. Selegiline puede prevenir el parkinsonismo causado por MPTP en animales; los hallazgos similares se han divulgado con otras toxinas como 6-OHDA y DSP-4, de que destruye núcleos noradrenérgicos. Además, el selegiline reduce la tensión oxidativa causada por la degradación de la dopamina y aumenta la eliminación del radical libre en actividad de aumento de la dismutasa y de la catalasa del superóxido. Estos hallazgos pueden ser importantes al considerar los efectos neuroprotective posibles del selegiline. Además de la farmacología básica también las interacciones y la farmacinética del selegiline se revisan en este artículo



La enfermedad de Parkinson: Un método epidemiológico para distinguir entre los tratamientos sintomáticos y neuroprotective

CLIN. NEUROPHARMACOL. (Los E.E.U.U.), 1991, 14/6 (489-497)

Los estudios recientes han sugerido que el deprenyl puede ejercer una influencia neuroprotective y retrasar así la progresión de la enfermedad de Parkinson (paladio). Por otra parte, los datos no refutan que el deprenyl es sobre todo otra forma de terapia sintomática como levodopa. El análisis longitudinal de Gompertzian demuestra la ausencia de alteración beneficiosa de influencias intrínsecas o ambientales en la epidemiología de la mortalidad del paladio después de la introducción de levodopa. Por otra parte, este método demuestra la base para la supervivencia aumentada en el paladio que resultó de la eficacia del levodopa como terapia sintomática. Si el deprenyl se convierte en terapia estándar en el paladio y ejerce una influencia (neuroprotective) beneficiosa en mecanismos patógenos intrínsecos y ambientales, éste se pondrá de manifiesto por una disminución de la tasa de mortalidad del paladio en los Estados Unidos en años de los hombres a la edad de 73.4 años y en años de las mujeres a la edad de 79.1 años. La capacidad de evaluar exactamente el impacto total de nuevas terapias en la población en general es cada vez más importante en una era de costes ascendentes de la atención sanitaria que tuercen en espiral. El análisis longitudinal de Gompertzian es un método simple de detección y de distinción entre las influencias (intrínsecas y ambientales) sintomáticas (competitivo) y protectoras en mortalidad de la enfermedad en el nivel de la población después de la introducción de nuevas terapias.



L-Deprenyl, farmacinética del levodopa, y fluctuaciones de la respuesta en la enfermedad de Parkinson

CLIN. NEUROPHARMACOL. (Los E.E.U.U.), 1990, 13/1 (29-35)

Seis pacientes con la enfermedad de Parkinson (paladio) y las fluctuaciones terapéuticas de la respuesta (RF) en el tratamiento del levodopa participaron en un ensayo de la abierto-etiqueta de L-deprenyl (Eldepryl) conjuntamente con Sinemet. Deprenyl (10 mg/día) permitió una reducción leve pero no no estadístico significativa del 22% de la toma diaria del levodopa del total después de 4 semanas del tratamiento, con una reducción significativa pero unsustained en el número de períodos diarios de "OFF" y un aumento en la porción de despertar día pasó "ON". Los estudios farmacocinéticos no revelaron ningún efecto del deprenyl sobre la concentración del levodopa del plasma contra curva del tiempo, o el coeficiente de variación (C.V.) de los niveles del levodopa del plasma midió durante un período de 8 h. Los niveles del plasma DOPAC eran inafectados, sugiriendo que la acción de MAO-A genera a la mayoría de DOPAC periférico. Para la mayoría de los pacientes, la ventaja no fue mantenida. Dos pacientes han continuado tomando la droga, y ambos han disfrutado de reducciones significativas en dosis total del levodopa. Ambos tienen fracaso suave de la fin-de-dosis y poca discinesia. Puesto que ningunos cambios en la farmacinética periférica del levodopa podrían ser demostrados, cualquier acción terapéutica del deprenyl en el paladio aparecería ser debido a la prolongación de la actividad dopaminérgica dentro del CNS.



Nuevos acercamientos en el uso del selegiline para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

ACTA NEUROL. SCAND. SUPPL. (Dinamarca), 1989, 80/126 (139-145)

El clorhidrato de Selegiline (deprenyl) es una terapia complementaria segura, útil en los pacientes con la enfermedad de Parkinson tratados con L-dopa. La época óptima para su introducción en el régimen de tratamiento de un paciente sigue siendo polémica. Un estudio a largo plazo multicentro que es conducido por el grupo de investigación de la enfermedad de Parkinson del Reino Unido para intentar contestar a si el selegiline mejora la historia natural de la enfermedad de Parkinson se discute. En un estudio separado hemos no podido demostrar que dosis más altas del selegiline (magnesio hasta 40 al día) producen la ventaja terapéutica adicional sobre la dosis convencional del magnesio 10 un día en pacientes levodopa-tratados con fluctuaciones del motor. Los datos preliminares de un estudio neurofisiológico también se presentan que sugiera que el selegiline pueda tener efectos beneficiosos sobre la velocidad de las respuestas psicomotoras que apoyan las observaciones clínicas anecdóticas de la energía mental y de la alacridad crecientes.



Dos semanas del tratamiento con el deprenyl (selegiline) no prolongan efecto de la L-dopa en pacientes parkinsonianos: Un ensayo placebo-controlado de la cruce de doble anonimato

NEUROLOGÍA (LOS E.E.U.U.), 1988, 38/9 (1387-1391)

Investigamos la influencia de 2 semanas del tratamiento con deprenyl en el efecto agudo de un de dósis simple del magnesio 200 de la L-dopa en un ensayo placebo-controlado de la cruce de doble anonimato en 16 pacientes parkinsonianos con fenómenos que llevaban-apagado. Deprenyl no indujo ningún benefite significativo en la duración o la mejora máxima del efecto de las L-dopas. Por otra parte, el tratamiento del deprenyl no mejoró la situación del motor del paciente.



Deprenyl en el tratamiento de las fluctuaciones del síntoma en la enfermedad de Parkinson avanzada

CLIN. NEUROPHARMACOL. (Los E.E.U.U.), 1988, 11/1 (45-55)

Deprenyl, un inhibidor selectivo de la oxidasis de monoamina, el tipo B, que está libre del “efecto de la tiramina”, puede mejorar fluctuaciones del síntoma en la enfermedad de Parkinson avanzada (paladio). Seleccionamos al azar a 96 pacientes con fluctuaciones marcadas del síntoma en tres centros para recibir cualquier magnesio b.i.d del deprenyl 5. o el placebo paralelamente forma además de un régimen previamente optimizado de levodopa/carbidopa (Sinemet). La incapacidad fue registrada cada hora en casa por los pacientes 3 días semanalmente durante la línea de fondo de dos semanas y el período de seis semanas del tratamiento. La incapacidad durante el estado de "ON" fue evaluada cada semana por el examen. La autovaloración por hora mala del paso mejoró en 28 de 50 pacientes (el 56%) que recibían el deprenyl (grado malo de mejora 0,25 puntos en una escala 0-2) y en 14 de 46 (30,4%) que tomaban el placebo (medio 0,15). El control total por hora malo del síntoma mejoró en 29 (el 58%) que tomaban el deprenyl (medio 0,34) y en 12 (26,1%) que tomaban el placebo (medio 0,15) (p < 0,01 para cada parámetro). Ninguna mejora significativa ocurrió en la calidad objetiva del estado de "ON" con deprenyl. Las disminuciones diarias de la dosificación de Sinemet del medio eran los 17% en el grupo del deprenyl y los 7% en el grupo del placebo. Los efectos nocivos incluyeron náusea, mareo, discinesias, y las alucinaciones, que redujeron después de que la dosis de Sinemet fuera reducida. Concluimos que el deprenyl está de ventaja moderada en una mayoría de pacientes con las fluctuaciones del síntoma que complican el paladio y está generalmente bien tolerado.



Selegiline (1-deprenyl) y tratamiento del levodopa de la bajo-dosis de la enfermedad de Parkinson. Un ensayo de doble anonimato de la cruce

ACTA NEUROL. SCAND. (DINAMARCA), 1987, 76/3 (200-203)

Trataron con las dosis diarias 200 del magnesio Madopar y fueron seleccionados al azar a quince pacientes parkinsonianos previamente no tratados con levodopa a la adición del selegiline del magnesio 10 (1-deprenyl) en un de doble anonimato, placebocontrolled, ensayo de la cruce. Según los pacientes posea las evaluaciones 6 divulgadas efecto terapéutico adicional del selegiline a Madopar; 2 divulgaron efecto adicional posible, mientras que 6 más no divulgaron ninguna mejora; 1 no terminó el ensayo. El efecto terapéutico positivo significativo del selegiline no se podía encontrar estadístico sobre el sclare del grado de Webster o sobre una prueba sensimotoric diseñada para las incapacidades parkinsonianas. Los efectos secundarios del selegiline eran mínimos. Se concluye que el selegiline puede estar de un cierto valor además de levodopa en el tratamiento temprano de pacientes parkinsonianos, pero el efecto terapéutico positivo tiene que ser probado individualmente. Incluso en estos pacientes el efecto terapéutico adicional del selegiline al levodopa parece ser cuantitativo pequeño.



Penetraciones neuroqu3imicas en los inhibidores de oxidasis de monoamina, con especial referencia al deprenyl (selegiline)

ACTA NEUROL. SCAND. (DINAMARCA), 1983, 68/SUPPL. 95 (43-55)

La oxidasis de monoamina (MAO) se distribuye en neuronas y tejido del nonneuronal en el sistema nervioso central humano. Ocurre allí como el tipo A de MAO y tipo B. de MAO. , Sin embargo, no se establece donde están intra y/o adicionales-neuronally ambos tipos localizada. Recientemente, el uso de los moldes selectivos de MAO-B ha mostrado efectos beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (paladio). El conocimiento sobre el lugar geométrico de la acción de los inhibidores de MAO es por lo tanto de gran importancia. Nuestros hallazgos indican que los inhibidores de MAO-B como deprenyl actúan bloqueando MAO-B neuronal y extraneuronal. Esto demuestra que en los primeros tiempos del paladio la acción del deprenyl mejora la neurotransmisión de la dopamina y la acción hormonal, mientras que en las etapas avanzadas de la enfermedad, cuando hay pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas acompañadas por gliosis, la droga parece ejercer efectos beneficiosos vía la ruta hormonal.



Los problemas se asociaron al tratamiento a largo plazo del levodopa de la enfermedad de Parkinson

ACTA NEUROL. SCAND. (DINAMARCA), 1983, 68/SUPPL. 95 (19-26)

El tratamiento de Levodopa mejora perceptiblemente no sólo la incapacidad parkinsoniana pero también la mayoría de la tarifa de la moralidad. Sin embargo, durante el tratamiento a largo plazo del levodopa la ventaja terapéutica disminuye gradualmente. Además, la mayoría de las habilidades cognoscitivas mejoran inicialmente, pero el tratamiento a largo plazo del levodopa se asocia a disminuir capacidad y demencia intelectuales. En pacientes en el tratamiento a largo plazo del levodopa parece haber efectos secundarios clínicos bajos de un umbral con certeza, especialmente hipotensión postural, disturbios psiquiátricos y diversos tipos de fluctations en incapacidad. La edad baja en el inicio de la enfermedad de Parkinson, y en el comienzo de la terapia del levodopa, la duración del tratamiento del levodopa y una alta dosis del levodopa parece ser factores de riesgo significativos para el desarrollo de las fluctuaciones de la respuesta, pero no la duración del tratamiento previo de la enfermedad de Parkinson ni incapacidad de los pacientes. Un reajuste de la dosificación del levodopa, y como deprenyl complementario del tratamiento de la droga, un inhibidor específico del tipo B de MAO, o un agonista de actuación directa de la dopamina puede probar útil en la gestión de la fluctuación en incapacidad. Es importante, por otra parte, intentar prevenir estos fenómenos teniendo en cuenta los factores de riesgo proféticos de las fluctuaciones de la respuesta en la estrategia del tratamiento de la enfermedad de Parkinson.



Descripción del actual tratamiento del día de la enfermedad de Parkinson

J. TRANSMISOR DE LOS NERVIOS (AUSTRIA), 1978, 43/3-4 (227-238)

Teniendo en cuenta el actual conocimiento del día, aumentar actividad dopaminérgica estriada es los medios más eficaces para controlar los síntomas del parkinsonismo. Esto es lograda mejor por la administración del levodopa con un inhibidor periférico de la decarboxilasa. Sin embargo, las limitaciones en sus ventajas se convierten después de la administración a largo plazo en un número considerable de pacientes. En un intento por superar estos varios agentes farmacológicos que actuaban en mecanismos dopaminérgicos estriados han experimentado ensayo clínico. De ésos intentó Deprenyl, un inhibidor de MAO-B, dado con levodopa y el carbidopa ha mostrado la mayoría de la promesa. Los resultados preliminares en 35 pacientes indican que es útil en la disminución de la incidencia de fenómenos “encendido-apagado” - una de limitar reacciones al levodopa - así como permitir a algunos pacientes recuperar su pérdida de ventajas terapéuticas. Sin embargo lejos de resolver todas las dificultades terapéuticas encontradas con el uso prolongado del levodopa, aparece ser un paciente adjunctive valioso del problema del agente a largo plazo.



Los mecanismos posibles de la acción (-) del deprenyl en la enfermedad de Parkinson

J. TRANSMISOR DE LOS NERVIOS (AUSTRIA), 1978, 43/3-4 (177-198)

Deprenyl, un inhibidor selectivo de MAO-B, fue encontrado para ser 60 veces menos potente en la inhibición de MAO intestinal en la rata que el clorgyline, el inhibidor selectivo de MAO-A. Éste es una de las razones por las que (-) el deprenyl es seguro en cuanto a los peligros implicados conjuntamente con una variedad de comidas y las drogas y su administración no se contraindica en pacientes parkinsonianos. (-) Deprenyl es un inhibidor potente de la absorción de aminas en las terminaciones nerviosas de neuronas catecholaminergic. Con la ayuda de N-methyl-N-propargyl-/1-indenyl/-ammonium. HC1 (J-508), un inhibidor altamente potente desarrollado recientemente de MAO, faltos de los efectos absorción-inhibitorios y de liberaciones, un modelo de la tiramina-absorción para probar los efectos de los inhibidores de MAO sobre la absorción, usando diversos órganos noradrenérgicos aislados (membrana nictitante del gato, arteria del oído y tira inundada de arteria pulmonar del conejo, deferens del vaso de la rata), fueron introducidos. En contraste con los inhibidores no selectivos y Uno-selectivos de MAO, así como a los inhibidores selectivos desarrollados recientemente de MAO-B (J-508, U-1424), (-) el deprenyl era único en la tiramina-absorción de inhibición en todas las pruebas. (-) Deprenyl fue encontrado para inhibir el lanzamiento de la acetilcolina en las rebanadas estriadas aisladas de la rata, debido a su efecto de bloqueo sobre la absorción de la dopamina. N-methyl-N-propargyl-/2-furyl-1-methyl/-ethylammonium (U-1424), un nuevo inhibidor selectivo de MAO-B falto de efecto absorción-inhibitorio no influenció perceptiblemente el lanzamiento estriado inducido cuabaina de la acetilcolina. El lanzamiento de la dopamina de los synaptosomes del striatum de la rata fue encontrado para ser aumentado por clorgyline y la tiramina y ligeramente para ser influenciado por (-) deprenyl. La ventaja de la combinación de levodopa y (-) del deprenyl en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson fue resumida como sigue. Levodopa ejerce su efecto terapéutico estimulando los receptores dopaminérgicos postsinápticos de los interneurons caudados, de tal modo él suprime, también estimulando los “autoreceptors presinápticos”, la actividad de neuronas dopaminérgicas nigrostriatal. (-) Deprenyl actúa como activador de las neuronas dopaminérgicas nigrostriatal. Como estas neuronas contienen MAO-B en hombre, (-) el deprenyl aumenta el contenido de la dopamina de los terminales del nervio y como inhibidor potente de la re-absorción de la dopamina intensifica el control fisiológico en las neuronas caudadas colinérgicas.