Liquidación de la primavera de Life Extension

Revista de Life Extension

LE Magazine noviembre de 1999


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¡Envejecimiento revelador!

imagen LEF: ¿Si usted ve cambios enormes en la expresión génica entre joven y viejo, y si usted podría realizar estos cambios invertir por una cierta clase de intervención, después usted debe esperar ver las mejoras grandes, la derecha?

RW: Solamente si los cambios grandes son los más importantes. No lo sabemos. Quiero acentuar que hay una gama entera, digo entre el cambio de 1,2 dobleces y de 2 dobleces hacia arriba o hacia abajo, donde hay muchos genes, probablemente un par ciento, que es influenciado envejeciendo. En términos de por ciento cambia en la fisiología normal, de que es donde la mayor parte de está la acción realmente. Pienso tan que sería un error terrible para que nos centremos totalmente en los cambios grandes.

TP: La derecha. Tan los genes que cambian mucho servicio como biomarkers muy buenos, pero conseguir la imagen grande, una imagen global, no nos restringimos a esos genes. Buscamos las cosas que suben con el envejecimiento perceptiblemente, y las agrupamos en grupos funcionales, para conseguir una opinión realmente global. No nos centramos simplemente en los genes que muestran las diferencias más altas.

RW: Pues nos hemos desarrollado en nuestra capacidad de analizar la enorme cantidad de datos que se presentan delante de nosotros, hemos sido más atentos, de hecho que es lo que estoy haciendo hoy, a los genes que están cambiando entre 1,2 - y 1,7 doblan, cualquiera hacia arriba o hacia abajo, porque está proporcionando la información muy importante. Mientras que nos hemos estado sentando aquí, acabo de descubrir, por ejemplo, que el nivel del mRNA para un gen llamado [censurado] va abajo por el 30% con la restricción calórica, y éstos son datos muy de alta calidad. Cuando vemos 30-40% cambios, somos muy rigurosos sobre las señales.

LEF: Es decir que es cambio muy cierto.

RW: Muy seguro. Y descubro tan sobre el gen, y encuentro que hacia fuera (lectura de su monitor de computadora pues viene la información adentro) es una proteína receptor-asociada del factor de necrosis de tumor, y eso que ha implicado en el linfocito B que señalaba, y entonces descubro abajo aquí de ése activa la kappa B. del N-F. ¡Así pues, hay otro! Esto es lo que conseguimos todo el día.

LEF: ¿Es una gran manera sentir bien a un biólogo completo no es él?

RW: Es.

TP: Esta técnica hace que uno piensa en el envejecimiento en términos de caminos y cómo conectan el uno al otro en comparación con centrarse en una molécula, una hipótesis.

LEF: ¿Cómo aplicamos esta clase de tecnología a la gente?

RW: Hay un microprocesador humano disponible. Estamos a punto de emprender un estudio del músculo esquelético de los macacos de la India que varían en edad y también en la aportación calórica. Miraremos los efectos de la restricción calórica sobre el perfil de la expresión de los lateralis vastos (un grupo importante del músculo en el muslo). Técnico, habrá la preocupación por el microprocesador humano que no trabaja por el macaco de la India, que es “solamente” 95-97% genético similar a los seres humanos. Pensamos, sin embargo, que no serán probablemente un problema, por lo menos para muchos de los genes que pueden ser las más importantes, y ésos son las clases antiguas, altamente y similares conservadas de moléculas, tales como factores del choque del calor, que han emergido como siendo muy importantes. Ahora estamos recogiendo biopsias del músculo y debemos tener esos datos en cerca de tres meses si van todos bien.

LEF: ¿el vHow grande hace una biopsia tiene que deber ser analizado?

RW: Necesitamos el magnesio cerca de 100 del tejido.

LEF: Diversa gente tiene diversos genes. ¿Puede usted determinar qué genes son los genes derechos? ¿Por ejemplo, puede usted comparar un ratón normal al leucopus del Peromyscus (un tipo extremadamente duradero de ratón) y descubrir qué genes se asocian a una vida más larga?

TP: Los experimentos que estamos haciendo no dirigen realmente diferencias en genes entre seres humanos porque el microprocesador de la DNA no permite esto. Apenas le da el nivel de expresión de diversos genes.

LEF: Es decir usted está diciendo que usted no puede variar los genes. Simplemente le dan una opción.

RW: Usted podría tener un microprocesador de encargo en algún momento.

LEF: Así pues, digamos que quise aprender algo sobre mi propio proceso del envejecimiento. Entro en una clínica, tengo mi sangre dibujado, y consigo un modelo de lo que están haciendo mis genes.

RW: No hemos hecho ningún trabajo con todo sobre sangre, y ése es obviamente algo que está en la lista de cosas que necesita ser hecha, y anticipamos comenzar eso muy pronto. Pero no tenemos ninguna información sobre el periodo de sangre que necesitaríamos utilizar para los análisis en este tiempo. Tan si ahora probáramos alguien edad biológica, todo lo que sabemos es alrededor hasta ahora músculo esquelético. Ahora estamos estudiando el cerebro, pero eso no es probablemente un gran sitio para conseguir una biopsia.

LEF: ¿Cómo sobre piel? ¿Usted tiene planes para mirar la piel? ¿Usted piensa la piel sería un tejido válido?

TP: No lo hemos mirado. Ahora nos estamos centrando en los tejidos postmitotic. Queremos estudiar linfocitos y eventual tejidos replicativos, pero ahora apenas nos estamos centrando en los tejidos postmitotic porque pensamos que aquí es donde la mayor parte de está el daño con el envejecimiento.

RW: Mi laboratorio se ha centrado específicamente en el músculo esquelético por mucho de los cuatro o cinco años pasados, por varias razones. Uno es que los tejidos postmitotic tales como cerebro, músculo esquelético y tejidos cardiacos comparten las características de usar altas cantidades de oxígeno para su producción del ATP, y está claro que éstas son blancos importantes en el envejecimiento. La enfermedad de Alzheimer y de Parkinson se liga a la tensión oxidativa y daña, y la pérdida cardiaca del miocito bien puede estar también. Hay trabajo en curso aquí en Madison por Judd Aiken y Jon Wanagat, mirando la hipótesis en el contexto de la disfunción mitocondrial en el corazón de la rata del envejecimiento, y con el sarcopenia (la pérdida de masa del músculo esquelético con el envejecimiento). Es una característica muy confiable de la edad avanzada avanzada y de un componente importante de la debilidad física. Hemos mirado tan esto muy un pedazo en músculo esquelético de ratones y de ratas y en los monos del punto de vista de probar la importancia de la tensión oxidativa del origen mitocondrial en causar sarcopenia, de modo que nos llevara a mirar inicialmente el músculo esquelético en nuestro informe actual.

LEF: ¿Así pues, qué puede usted ahora decir sobre cómo los biomarkers que se relacionan con la tensión y el cambio oxidativos de la producción energética con edad?

TP: El envejecimiento da lugar a un aumento espectacular en la actividad de genes que tengan que hacer con respuestas de la tensión, y que incluye la tensión y también las respuestas oxidativas que tienen que hacer con daño de la DNA.

RW: Sí, con el envejecimiento del músculo esquelético, hay muestras de una respuesta general de la tensión. De hecho, ése es uno de los hallazgos principales de este informe, y una porción de esa tensión se puede etiquetar claramente como tensión oxidativa. Nuestro hallazgo importante era que las respuestas de la tensión relacionadas con el daño de la proteína fueron inducidas. También, hay muestras de la disfunción mitocondrial y otros problemas en el metabolismo energético sugerido por el gen perfilan que viéramos con el envejecimiento, y las muestras que todos los cambios antedichos fueran atenuados muy fuertemente por la restricción calórica.

LEF: ¿Puede usted coger cambios en actividad de gen mitocondrial con este método? ¿Si es así qué usted vio? ¿Las transcripciones mitocondriales del gen están saliendo o están cambiando, o están el permanecer en gran parte lo mismo?

RW: Podemos detectar a la mayoría de genes mitochondrially relacionados (las que se codifican en el núcleo). La actividad de estos genes disminuye con edad.

LEF: Eso es una observación realmente importante. Sin embargo, el microarray de la DNA permite solamente que usted detecten la producción del mRNA, y no la producción de la proteína directamente, y hay ejemplos en la biología en la cual la producción del mRNA y la producción de la proteína no se atan junta bien. ¿En qué medida lo haga usted pensaron este problema complica sus resultados o su interpretación?

TP: Algunos de los cambios en niveles del mRNA pueden no llevar a un aumento o a una disminución de niveles de la proteína. Pero estos cambios representan probablemente una pequeña parte de los cambios totales observados. Nuestras conclusiones se basan en una opinión global.

LEF: Usted comparó animales de cinco meses a los animales de 30 meses. ¿Es un ratón de cinco meses bastante viejo a comparar correctamente a un ratón viejo?

TP: Sí, un revisor fue referido sobre la posibilidad que intentábamos comparar ratones no maduros a los ratones viejos. Pero sostuvimos con éxito al redactor que un ratón de cinco meses es completamente maduro, y por lo tanto que los cambios que estamos viendo son envejecimiento más probable relacionado y no algo de hacer con la maduración. Los ratones consiguen sexual maduros por ocho semanas. Cualquier persona que ha guardado ratones alrededor sabe que un ratón de cinco meses es maduro.

LEF: ¿Cuántos animales estarían muertos en 30 meses?

RW: El cerca de 75% de ratones normalmente alimentados. Pero no utilizo ad libitum la alimentación para mi grupo de control. Decidía hace tiempo controlar la toma de la caloría de mis controles para aumentar nuestras ocasiones de estudiar viejos controles sanos. La reducción del por ciento en calorías en estos controles, comparados a lo que comerían, son normalmente los cerca de 10% o algo similar.

TP: Normalmente, los ratones de 30 meses que han estado comiendo básicamente tanto como quieren son nuestros control animales muy obesos, pero son realmente magros.

RW: Y móvil.

TP: Representan tan ratones envejecidos sanos. Los datos sugieren claramente que incluso una cantidad razonable de restricción calórica pueda tener un efecto principal sobre el envejecimiento, por lo menos para el músculo.

LEF: ¿Pero usted está diciendo que en términos de daño oxidativo y así sucesivamente, ponerlos en una restricción levemente más severa de la caloría (reducción del 26% en calorías) atenuaron grandemente los cambios en los biomarkers que usted vio normalmente en sus controles sanos?

RW: La derecha. Realice por favor que no estamos midiendo puntos distales quizás más informativos del extremo como niveles de carbonyles de la proteína y de peróxidos del lípido, sino que estamos mirando realmente genes tales como enzimas antioxidantes que pensemos seríamos inducidos por la presencia de especie reactiva del oxígeno y similares. De modo que sea la naturaleza de nuestras medidas relacionadas con oxidativo subraye y dañe. Es un diverso perfil entero que utilizan a qué gente al pensamiento alrededor.

LEF: Pensemos alrededor no sólo, deje nos decir, la capacidad hacer energía y daño oxidativo por sí mismo pero también la reparación de daño. Creo que su estudio ha mostrado cambios interesantes en los niveles de sistemas de la reparación para las diversas clases de daño y para el daño de la DNA particularmente.

TP: Qué el estudio sugiere es ése con el envejecimiento allí es más daño a la DNA porque observamos la inducción de un gen llamado gadd45, que es inducido por los diversos tipos de daño a la DNA. Es interesante que la restricción calórica, que un cierto pensamiento de la gente pudo actuar induciendo la reparación de la DNA, da lugar realmente a un nivel inferior de las enzimas de la reparación de la DNA. Pensamos que es la razón porque las enzimas se hacen en respuesta a daño de la DNA. Los ratones restrictos tienen al parecer daño endógeno más bajo de la DNA, así que no necesitan sintetizar las enzimas de la reparación tanto como lo hacen los controles.

LEF: Los genes que usted puede defender para son los genes la compañía pone el microprocesador. ¿Es verdad que las funciones de estos genes están sabidas, o hay muchos cambios que usted ha observado que usted no entiende todavía porque usted no conoce cuál es la función del gen?

RW: Cuando conseguimos un gen, vamos a GenBank (véase el glosario - Ed.) con él. Ahora, algunos de los genes son qué se llaman los “homólogos,” significado que el gen tiene cierta semejanza algo que está en el GenBank, pero no es el exacto el mismo gen que qué se ha descrito antes. Otros genes que encontramos son el McCoy real (por así decirlo). Para los homólogos necesitamos determinar cómo es similar son genes sabidos, y a qué genes sabidos son verdad homólogos. No es a menudo qué se indica en la información suministrada por el fabricante de chips.

TP:Enderece, porque la información suministrada a nosotros se relaciona con la fecha en que el microprocesador fue hecho. Tan ahora los nuevos genes se han descubierto, y algunos ante los genes que eran previamente desconocidos ahora hacen juego claramente un gen sabido en la base de datos así que de nosotros tienen que buscar para todos los genes en los cuales queremos conseguir la información.

RW: Y entonces después de que tengamos una idea de cuáles es el gen o de cuál es su homólogo cercano, después tenemos que ir a Medline a aprender sobre la investigación que se ha hecho en cada uno de éstos así que entendemos lo que lo hace. Entonces asignamos una clase funcional como, por ejemplo, metabolismo energético de la respuesta o de la tensión. Es tan realmente un proceso muy emocionante del descubrimiento para aprender cuáles es el gen y lo que lo hace.

LEF: Es también mucho trabajo. Suena como los genes que se ponen en el microprocesador son más o menos al azar en cierto modo, o usted no consigue un mapa de camino de lo que representa cada uno de estos seis mil puntos, cuando usted consigue el microprocesador.

TP: El microprocesador de la DNA que hemos utilizado tiene la mayor parte de los genes sabidos en el ratón y que incluye la mayoría o casi todos los genes de la reparación de la DNA, los genes antioxidantes, genes metabólicos, genes de la respuesta de choque de calor. . .

RW: Muchos los caminos del ubiquitin (volumen de ventas de la proteína), también. Y los factores para la síntesis de la proteína se representan bien.

TP: Proporciona tan muchos representantes de cada clase de gen.

RW: El camino glicolítico (que es responsable de analizar el azúcar de sangre para extraer energía de él), por ejemplo: estamos viendo una para arriba-regulación de la glicolisis en músculo esquelético, y vemos que para los cuatro o los cinco de las enzimas glicolíticas que aparecen, el mRNA cambia apenas el racimo en el mismo cambio del doblez.

LEF: Es decir son todos que son cambiados al mismo grado por el envejecimiento o la restricción de la caloría. Muy interesante. Usted mencionó cambios en síntesis de la proteína. ¿Puede usted comentar más lejos respecto a eso? George Webster tenía una observación interesante sobre cambios del envejecimiento en la síntesis de la proteína que era controlada por el factor 1. del alargamiento. ¿Qué usted ha encontrado sobre las proteínas que pueden controlar el índice de síntesis de la proteína y quizás el índice de volumen de ventas de moléculas en el cuerpo?

TP: En músculo, confirmamos una disminución del factor 1 del alargamiento y observamos que allí parecido ser una disminución en los niveles de la expresión de genes que tienen que hacer con metabolismo de proteína, incluyendo volumen de ventas de la proteína. Esta disminución en síntesis y volumen de ventas de la proteína está sucediendo en un momento en que aparece que misfolded o las proteínas dañadas están acumulando. No es tan realmente una buena combinación.

LEF: Puede ser una combinación de la causa-efecto, realmente.

TP: La derecha. En los ratones calórico restrictos, vimos que no sólo es el nivel de proteínas dañadas al parecer bajo, según lo indicado por la disminución en la expresión de los genes que están implicados en refolding las proteínas dañadas, pero la maquinaria del volumen de ventas de la proteína parece ser activada, así que parece como una combinación muy buena. El camino proteosome del ubiquitin del volumen de ventas de la proteína es activado en músculo por la restricción calórica, mientras que, en el envejecimiento parece normalmente ir abajo.

LEF: ¿Qué sucede a los niveles de la señora de compañía? (Nota: las señoras de compañía son las proteínas que la “señora de compañía” las proteínas de la manera pliega cuando les hacen o cuando los agentes las dañan que cambian su forma. - Ed.)

TP: Las señoras de compañía son realmente el componente principal de la respuesta de la tensión que vemos. They'reinduced con el envejecimiento, y ellos van abajo con la restricción calórica. Es bien sabido que las proteínas dañadas inducen a estas señoras de compañía, incluyendo las proteínas del choque del calor, (aumentado) por daño oxidativo y.

LEF: Hubel y Wiesel ganaron el Premio Nobel Trazando cómo el sistema visual trabaja en el cerebro durante muchos años. Hoy, hay técnicas para mirar el cerebro que puede visualizar la misma cosa en menos de cinco minutos. En como la moda, qué usted acaba de observar confirma por ejemplo algo del trabajo muy cuidadoso que el grupo de Steve Spindler ha hecho en la Universidad de California en la orilla, usando métodos más tradicionales para mirar los mecanismos del envejecimiento y del efecto de la restricción de la caloría. Usted los individuos consigue esto gratis esencialmente, como una porción de la imagen total. Parece ser un buen ejemplo del poder increíble de esta técnica.

RW: Concurriría con su declaración. La técnica valida las áreas que son dignas de búsqueda enfocada.

LEF: Una característica interesante sobre la restricción de la caloría y todas las intervenciones a envejecer eso existen es hasta ahora que después de que usted los aplique lo hacen los animales mucho mejor, y entonces un poco después más largo mueren de todos modos. ¿Qué marcadores cambian con el envejecimiento pero no son afectados por la restricción de la caloría? Quizás éstos reflejan qué mata a animales calórico restrictos en el extremo.

TP: Encontramos que eso los cerca de 30% de los cambios que suceden con el envejecimiento no fueron prevenidos por la restricción calórica. Ahora hay dos posibilidades aquí. Uno es que esos cambios representan realmente el envejecimiento cronológico en comparación con el envejecimiento biológico, significado que no son verdad biomarkers de la edad biológica. La otra posibilidad es que de hecho son los biomarkers del envejecimiento que no son afectados por la restricción calórica y puede ser que sean relacionados con el hecho de que los animales mueren a pesar de estar en la restricción calórica.

LEF: ¿Cuál sería un ejemplo de un biomarker cronológico del envejecimiento?

TP: ¿Usted significa de este conjunto de datos?

LEF: Sí.

TP: Bien, un marcador que observamos para ser inducidos envejeciendo era algo amiloide llamado del suero. Ahora el amiloide del suero es un gen que se sabe para ser inducido en varios estados patológicos, y también se sabe que los depósitos amiloideos forman en varios tejidos de ratones y también en seres humanos en función del envejecimiento. Es un área muy mal estudiada, pero realmente hay muchas pruebas para sugerir que hay depósitos amiloideos que se encienden con el envejecimiento. Ese cambio en la expresión génica no fue afectado por la restricción calórica pero no entendemos por qué.

RW: Realmente, cuando conseguimos hechos escribiendo este manuscrito para la ciencia, llegamos a la conclusión que había muchas más preguntas que podríamos dirigir con este conjunto de datos.

TP: Podríamos escribir 10 papeles en estos datos. De hecho, estamos pensando en la escritura de un papel apenas que describe los niveles relativos de las diversas enzimas antioxidantes, porque por primera vez en un experimento, las hemos medido todas, y tenemos algunos descubrimientos importantes y asombrosamente sobre la abundancia de diversas enzimas antioxidantes.

RW: O por lo menos sobre la abundancia del mensajero RNAs para estas enzimas. Pero tendría que revisitar los datos para los detalles.

LEF:Conjeturo que hay demasiado en el tesoro a reflejar en cada moneda ahora.

RW: Algo similar.

LEF: Clásico, la mayoría de los cambios que ocurran con el envejecimiento sean relativamente pequeños pero de tiempo en tiempo usted ve ejemplos de cambios realmente enormes. El ejemplo clásico para mí era la historia del receptor de la hormona, en la cual usted puede ver una reducción del 70% en la población de ciertas clases de receptores de la hormona en membranas celulares. ¿Son los receptores de la hormona entre los biomarkers que usted ha visto el cambio con edad o con la restricción de la caloría?

TP: La restricción de la caloría en músculo dio lugar a una baja del receptor mRNA de la hormona tiroidea. Una explicación para ésa es que los animales están reduciendo su tasa metabólica en respuesta a una falta de comida.

LEF: ¿Dónde usted ve esta tecnología el ir en el futuro?

TP: Pienso que la promesa más grande de la tecnología es poder examinar el envejecimiento en un nivel tejido-específico en relativamente un marco de breve periodo de tiempo. La tecnología permitirá la investigación relativamente rápida de drogas, de compuestos alimenticios, o aún de intervenciones genéticas para envejecer.

RW: Además esperanzadamente de acelerar el paso del descubrimiento de la droga para retrasar el envejecimiento y para el desarrollo de otras intervenciones, pienso permitirá que tengamos una comprensión más clara de las causas originales del envejecimiento, que entonces obrarán recíprocamente positivamente con este otro componente del descubrimiento de la droga de modo que poder apuntar más agudamente nuestras intervenciones. Esto se aplicaría a las intervenciones genéticas tales como golpes de gracia o los animales transgénicos que tienen los genes de la opción así como a metabólico, alimenticio, hormonal y otros tipos de intervenciones. Los dos deben sinergizar tan de una manera agradable.

LEF: Gracias ambo mucho por sus penetraciones en este nuevo paso dramático adelante.


 



 






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