Liquidación de la primavera de Life Extension

Revista de Life Extension

LE Magazine diciembre de 1999

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Enfermedad de Alzheimer:
El sueño de una vacuna
por Kapil Gupta

El sueño de una vacuna

Es la primera palabra a destellar a través de la mente del centro envejecido y los ancianos en ese momento cuando realizan han colocado mal sus llaves o han olvidado otra vez un nombramiento o el nombre de un primo distante. Para cuatro millones de americanos, ese miedo se ha convertido
realidad. Y ahora la enfermedad para la cual tiene
eludió tan de largo toda la medicina se dice
para haber sido golpeado por una vacuna
en ratones, por lo menos.



¿Cuál es Alzheimer?

La enfermedad de Alzheimer (ANUNCIO) es una enfermedad neurodegenerative caracterizada por una disminución en la función cognoscitiva y una pérdida progresiva de memoria suficiente interferir con la función diaria. Primero fue introducido en una conferencia en la cual Alois Alzheimer dio un informe de uno de sus pacientes femeninos que en Edad Media experimentaron un cambio en personalidad, seguido por pérdida de memoria, la confusión, y la desorientación hasta el punto de ella podría encontrar no más su manera alrededor de la casa. Esto estaba en 1906. Y ahora, casi un siglo más adelante, la enfermedad, sigue siendo en gran medida un misterio.

Hay, sin embargo, una cantidad justa se sabe que. Es sobre todo una enfermedad de los ancianos, su predominio que dobla cada cinco años a un nivel del 30% al 50% por la edad de 85. Es una enfermedad que progresa gradualmente. Los pacientes colocan mal a menudo diversos artículos en varias ocasiones, muestran una disminución en rendimiento en el trabajo, olvidan direcciones a las ubicaciones previamente familiares, lucha para subir con palabras apropiadas mientras que hablan, y llegado a ser cada vez más pasivos y a distancia. En última instancia, estos pacientes pierden la capacidad para funcionar autónomo y, por lo tanto, son forzados en dependencia completa. Deterioran en un estado vegetativo, hacen postrados en cama, y mueren a menudo de infecciones o de émbolo pulmonar.

Mientras que la patogenesia completa de la enfermedad sigue siendo desconocida, sin embargo, algunos elementos de su patología están claros. La búsqueda etiológica para cualquier enfermedad comienza con su patología celular, y qué se encuentra en el examen de los cerebros de Alzheimer es una pérdida de neuronas en las regiones de la corteza cerebral y del hipocampo, llevando en última instancia para difundir atrofia en esas áreas.

Hay dos características de definición de la neuropatología del ANUNCIO que se creen para desempeñar un papel causativo en la enfermedad: enredos neurofibrillary y placas neuríticas. Los enredos de Neurofibrillary son paquetes de filamentos que recojan dentro de las neuronas. Éstos son filamentos helicoidales emparejados integrados por una forma hyperphosphorylated de una proteína llamada tau. Estas proteínas del tau comienzan a acumular dentro de las neuronas antes del desarrollo de las placas y se creen para causar de alguna manera la muerte de estas neuronas. Las placas neuríticas (también designadas placas seniles) son agregados de los axones y las dendritas (designados colectivamente neurites), microglia, y los astrocytes que rodean una base del amiloide, una proteína fibrilosa que se deposite en tejidos durante ciertas condiciones patológicas. La presencia de ambas se requiere para una diagnosis patológica definitiva del ANUNCIO.

Es, sin embargo, importante observar que mientras que son neurofibrillary los enredos están encontrados en enfermedades con excepción de ANUNCIO (es decir, parálisis supranuclear progresiva y Enfermedad de s de Parkinson la '), las placas neuríticas es casi única al ANUNCIO y al envejecimiento normal. Estas placas neuríticas tienen, por lo tanto, sido el objetivo principal de la terapéutica, y así que de otra palabra en su naturaleza se autoriza.

Según lo indicado anterior, el microglia y los astrocytes forman una parte de las placas neuríticas. Éstas son las células que viajan a los sitios de la lesión cerebral con objeto de la restauración y reparan. Ellos, junto con los neurites, agregado alrededor de una base del amiloide del beta-tipo (denotado comúnmente como AB). La forma más predominante de amiloide beta encontrada en estos corazones de la placa es la forma del aminoácido 42 (amyloid-42 beta).


¿Cuál es amiloide beta?

El amiloide beta es una proteína producida por todos los tipos de la célula y se deriva de una hendidura de su precursor metabólico, proteína amiloidea del precursor (APP). Su agregación en el cerebro, si difusamente o dentro de corazones amiloideos de placas neuríticas, es una característica cardinal del ANUNCIO, y su cantidad en el cerebro correlaciona con la debilitación cognoscitiva del paciente. Las pruebas sugieren que el amiloide beta sea tóxico a las neuronas. Es, Beta Amyloid Proteinpor lo tanto, posible que las reacciones tóxicas durante las cuales la proteína comienza a afectar a las neuronas inciten una inmunorespuesta potente dentro del cerebro. Este proceso parece continuar por años mientras que el tejido cerebral sufre de toxicidad crónica y de la inflamación que llevan a la muerte neuronal y, por lo tanto, a la disminución funcional.

Sin importar los detalles patofisiológicos, un punto parece estar claro: el amiloide beta desempeña un papel en el desarrollo del ANUNCIO. Las mutaciones genéticas asociadas al desarrollo del ANUNCIO se han aclarado: Gen del APP en el gen 21, presenilin-1 del cromosoma en el cromosoma 14, y el gen presenilin-2 en el cromosoma 1. Estas mutaciones causan el ANUNCIO, y es interesante observar que cada uno de ellos tiene el efecto de la superproducción amiloidea beta. Debe, por lo tanto, venido como ninguna sorpresa que mucha de la atención terapéutica está centrada en esta vacuna importante de la proteína- que es un ejemplo.


¿Tenemos tan realmente una vacuna?

No sepa. Los ratones transgénicos de PDAPP fueron utilizados para el estudio. Es decir éstos eran los ratones que fueron dirigidos a los overexpress la forma humana de mutante APP que, como hace en seres humanos, contribuye a la producción de los cambios neuropathologic característicos de ANUNCIO. Cuando los ratones eran seis semanas de la edad, y antes de la formación de cualquier placa del cerebro, fueron dados una de dos soluciones: un almacenador intermediario que contenía amyloid-42 beta o un almacenador intermediario que contenía otra proteína placa-asociada llamó el componente del amiloide-p del suero (SAP). Dieron dos grupos adicionales o el almacenador intermediario solamente o nada y ellos sirvieron como los controles del experimento. Las soluciones fueron administradas como 11 inmunizaciones durante 11 meses. El amiloide beta y SAP eran, por lo tanto, los dos inmunógenos en el estudio (en que eran las sustancias capaces de incitar una inmunorespuesta).

Sobre el examen de los cerebros del ratón en 13 meses, siete de los nueve ratones inmunizados con amiloide beta estaban libres de depósitos amiloideos beta y de neurites distróficos. Los cerebros del control y los ratones SAP-tratados abrigaron depósitos amiloideos beta numerosos y placas neuríticas. Además, los cerebros de los ratones amiloide-tratados beta exhibieron una reducción dramática en el nivel de astrocytosis, mientras que los de los otros grupos de ratones exhibieron un modelo del astrocytosis típico de ANUNCIO. Otras pruebas a favor del amiloide beta implican un estudio de MAC-1, un receptor de la célula-superficie que upregulated en las células microglial activadas, placa-asociadas. Usando un anticuerpo de MAC-1-specific, los investigadores encontraron una falta del receptor el etiquetar en los cerebros amiloide-tratados beta del ratón con respecto a los de los otros ratones. Desde la inflamación juega un papel en el desarrollo de la neuropatología del ANUNCIO, y puesto que el microglia está en el mismo centro de este proceso inflamatorio, este hallazgo parece ser de una cierta importancia.

Después de esta fase del estudio todavía asomó una pregunta más grande: ¿Qué sobre la posibilidad de invertir neuropatología preexistente?

Los ratones de PDAPP fueron inmunizados sobre una base permanente con amyloid-42 beta y el coadyuvante (una sustancia usada para impulsar la inmunorespuesta) en 11 meses de la edad, una edad por la cual sus cerebros abrigan generalmente ya placas amiloideas beta. Otro grupo de ratones de PDAPP fue dado el almacenador intermediario más el coadyuvante y sirvió como el control.

Los cerebros del ratón de ambos grupos fueron examinados después de cuatro y siete meses del tratamiento. La cantidad de amiloide beta (llamado la carga amiloidea beta) era perceptiblemente más baja en los cerebros de ratones amiloide-tratados beta con respecto a las de los controles. El número de placas también fue reducido considerablemente en los ratones beta-amiloide-tratados con respecto a los controles. La carga neurítica de la placa fue reducida por el 84% en los cerebros de los ratones amiloide-tratados beta con respecto a controles. Astrocytosis también fue reducido considerablemente en los cerebros de los ratones amiloide-tratados beta. Después de tres meses del tratamiento, la patología de la amiloide-placa varió de una gran reducción a una ausencia virtual en esas estructuras del cerebro que se afectan progresivamente en cerebro del ANUNCIO. Estos resultados, por lo tanto, sugieren que la inmunización beta amyloid-42 probara eficaz en de alguna manera parar el progreso del amyloidosis beta tan típico de cerebro del ANUNCIO.

Los investigadores han establecido que la inmunización con amyloid-42 beta acciona la producción de anticuerpos contra el amyloid-42 beta. También han encontrado que esta inmunización no tiene ningún efecto sobre la producción amiloidea beta. , Por lo tanto, especulan que los anticuerpos amiloideos anti-beta producidos en respuesta a la inmunización facilitan la liquidación del amiloide beta vía la ayuda de células microglial antes de la deposición amiloidea beta o después de la formación de placas. Por lo tanto, los investigadores evalúan que la inmunización con amyloid-42 beta puede probar eficaz en no sólo la prevención pero también el tratamiento del ANUNCIO.

Aunque varias preguntas sigan siendo por contestar, el estudio puede probar útil conjuntamente con los experimentos futuros en seres humanos.

Hasta el momento, la discusión amiloidea beta se ha centrado en su papel inmunogenético potencial en contribuir a la patofisiología del ANUNCIO. De los varios papeles posibles la proteína puede jugar en el desarrollo del ANUNCIO, allí es otra que ha sido determinado una considerable cantidad de atención: la generación de radicales libres.


¿Cuál es un radical libre?

Un radical libre es una molécula con un número desigual de electrones. Esta característica hace la molécula altamente reactiva, y en muchos casos, peligroso a los diversos ambientes del tejido.

Una tal criatura es el superóxido, una forma altamente reactiva de oxígeno se forme que cuando el oxígeno es reducido por un solo electrón. Este radical del superóxido puede causar lesión a las neuronas y a otras células produciendo diversos cambios degenerativos en el tejido.

Mucha atención se ha prestado a la generación del radical libre y al fenómeno del envejecimiento (una hipótesis conocida como la teoría libre-radical del envejecimiento), y puesto que el ANUNCIO es una enfermedad asociada al envejecimiento, la relación entre los radicales libres y la proteína del sello del ANUNCIO, al amiloide beta, ha sido el foco del estudio reciente.

Se ha encontrado que el amiloide beta tiene un efecto constrictivo sobre los vasos sanguíneos. Para aclarar el papel, eventualmente, de radicales libres en el desarrollo de tal efecto, los investigadores estudiaron el efecto de añadir una enzima que limpia superóxido, conocido como dismutasa del superóxido (CÉSPED), al experimento. Encontraron que el tratamiento previo con el CÉSPED era eficaz en la eliminación de la vasoconstricción considerada con amiloide beta, un hallazgo que sugiere que el efecto constrictivo del amiloide beta esté mediado a través del radical libre del superóxido. En otro experimento los mismos científicos pretrataron el tejido con amiloide beta y después añadieron la acetilcolina, un vasodilatador. Encontraron que el amiloide beta redujo la vasodilatación inducida por la acetilcolina. Pues una continuación ellos lavó el amiloide beta apagado del tejido y encontró que ésta no restauró la relajación del vaso sanguíneo al mismo nivel que los controles que recibieron la acetilcolina solamente. Este hallazgo, entonces, sugiere que el amiloide beta tenga el efecto de alterar el endotelio, las células que alinean los vasos sanguíneos.

Los científicos estudiaron los buques ultraestructural y encontrado les dañados como resultado de su exposición al amiloide beta. Sin embargo, el tratamiento previo con el CÉSPED previno tal daño así como la vasoconstricción considerada en ausencia del CÉSPED.

Además de estos hallazgos, el informe destaca la posibilidad que el contacto amiloideo beta con endotelio podría dar lugar a daño endotelial radical-mediado libre, dando por resultado una reducción en flujo de sangre local y la tensión oxidativa aumentada que llevaban al daño tisular potencial.


¿Tan cómo eliminamos radicales libres?

En una palabra, antioxidantes. Hay los antioxidantes endógenos y exógenos que bloquee la formación radical libre o limpie los radicales libres después de que hayan formado. Tocoferol alfa (la vitamina E) trabaja vía el último mecanismo.

Ha habido varios estudios que dirigían la eficacia de la vitamina E en la mejora del symptamotology del ANUNCIO. El propósito de un tal estudio era probar la capacidad de la vitamina y de la de un inhibidor de oxidasis de monoamina, selegiline, de retrasar el acontecimiento del resultado primario de la progresión de la enfermedad: muerte, institucionalización, pérdida en la capacidad de realizar actividades de la vida diaria, o demencia severa. Era un estudio de doble anonimato, placebo-controlado, seleccionado al azar que implicaba a 341 pacientes con el ANUNCIO probable de la severidad moderada. Fueron divididos en cuatro grupos y dado de cuatro medicaciones: selegiline, vitamina E, selegiline y vitamina E, o placebo.

Los investigadores encontraron que el tratamiento con la vitamina E, el selegiline, o una combinación de ambos era eficaz en el retraso del resultado primario de la progresión de la enfermedad con respecto a placebo, particularmente en cuanto a la institucionalización, al funcionamiento de actividades de la vida diaria, y a la necesidad del cuidado. El retraso en la necesidad de la institucionalización fue considerado sobre todo en el grupo de la vitamina E. También encontraron diferencias terapéuticas no significativas entre los grupos que recibieron el tratamiento de la combinación y los que recibieron un u otro solo.

Por lo tanto, la antioxidación puede servir como acercamiento terapéutico útil en los pacientes de Alzheimer.


Bacterias y Alzheimer

Un informe reciente ha añadido una torsión interesante al discusión del Alzheimer. Una bacteria se ha encontrado en el tejido cerebral post mortem de los pacientes de Alzheimer. Los pneumoniae del Chlamydia, una bacteria que causa infecciones respiratorias tales como pulmonía, fueron aislados de esas regiones del cerebro que mostró la neuropatología Anuncio-relacionada.

El tejido cerebral de 19 pacientes del ANUNCIO y de los de 19 controles (pacientes del no-ANUNCIO) fue utilizado en el estudio. Los análisis específicos para la DNA de los pneumoniae del Chlamydia fueron utilizados para probar para la presencia de la bacteria. Los investigadores encontraron el de 19 pacientes del ANUNCIO, 17 de ellos abrigaron las regiones del cerebro que eran positivas para la bacteria, mientras que solamente 1 de los 18 pacientes del no-ANUNCIO demostró esto. Más importantemente, los investigadores encontraron que dentro de la mayoría de cerebros del ANUNCIO la DNA bacteriana era lejos más común en las regiones de neuropatología que en las regiones inafectadas del mismo cerebro. Sin embargo, la prueba concluyente de la presencia bacteriana es demostrada mejor cultivando el organismo. Usando las variedades de células específicas que se han mostrado para ser anfitriones eficaces para la infección de los pneumoniae de la C. los investigadores eran acertados en cultivar la bacteria. También demostraron por microscopia electrónica la presencia de los organismos dentro de estas células huesped. De nuevo, encontraron las bacterias ausentes en tejidos similares de pacientes del no-ANUNCIO.


¿Qué hace tan este medio?

Bien, a primera vista uno pudo asumir que los pneumoniae de la C. desempeñan un cierto papel etiológico en el desarrollo del ANUNCIO. Pueden correctos. O pueden no ser.

El hecho es esta observación, de momento, sigue siendo una observación, pues no se ha establecido ningún papel causal entre el ANUNCIO y este organismo. Sin embargo, menciona algunas posibilidades. Por ejemplo, si en estos pacientes la infección por pneumoniae de la C. es crónica, podría sacar una respuesta inflamatoria crónica que pudo contribuir en un cierto plazo perceptiblemente a la neuropatología del ANUNCIO como la conocemos.

Los investigadores, por lo tanto, afirman que la infección del sistema nervioso central por pneumoniae de la C. puede representar un factor de riesgo importante para el desarrollo de esporádico, ANUNCIO del tarde-inicio.

Como debe ahora estar claro, el ANUNCIO es una enfermedad polifacética con manifestaciones patológicas numerosas y un symptamotology clínico definido. ¿Sin embargo, que de estas patologías llevan a los diversos tipos de disminución cognoscitiva? ¿Por qué mecanismos estas patologías resultan? ¿Cuál es el factor de la incitación que acciona la iniciación de la patofisiología?

Aunque haya habido mucho progreso científico en el área del ANUNCIO, tales preguntas del fundamental, en un cierto sentido, siguen siendo hoy tan prominente como estaban en 1906. Mientras que estos estudios muestran, sin embargo, la medicina está en el mismo cambio de signo de descubrimiento y el futuro para los pacientes del ANUNCIO es servido bien por la plétora de investigación que esté actualmente en curso.

En cuanto a la vacuna amiloidea beta, debe ser dicho que los ratones son ratones y, por lo tanto, más preguntas necesitan ser contestadas. El estudio, sin embargo, es interesante. Si los científicos demuestran la investigación trabajar en seres humanos, representaría una brecha enorme para la ciencia médica y para los científicos que, ninguna duda, encontraría sus nombres en texto intrépido al lado de los de Pasteur, Salk, y por supuesto, Alzheimer.


Referencias

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