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Revista de Life Extension

LE Magazine octubre de 1998

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Negocio y ciencia
Una a la lucha
Envejecimiento

El negocio y la ciencia unen al envejecimiento de la lucha Las compañías de Biotech y los investigadores científicos juntos están alcanzando una juntura crítica en la comprensión de los factores que contribuyen al envejecimiento, y después encontrar maneras de distraerlas. Vía esta sinergia, los resultados pueden no ser lejanos apagado.

Por Gregory M. Fahy, Ph.D.

Las fuerzasncredibly potentes I se están soltando en la guerra contra el envejecimiento. Los genes que controlan el envejecimiento se están identificando rápidamente usando una multiplicidad de diversos acercamientos. Se han encontrado las drogas que aparecen ser extremadamente eficaces en la inversión de cambios relativos a la edad sin toxicidad y están ya en ensayos clínicos humanos. Los vínculos entre los fenómenos del envejecimiento observados en especie extensamente divergente tal como gusanos, levadura y seres humanos están llegando a ser evidentes.

Importantemente, las implicaciones económicas de la intervención acertada del envejecimiento son palpables ahora, así que significa que el financiamiento para la investigación de la intervención del envejecimiento ha llegado a ser indefinido. Aparece más obvio que ese envejecimiento humano será reducido nunca, y aparece más probable que ese éste sucederá nunca pronto bastante estar de ventaja a la mayoría de la gente que vive hoy.

Esto era evidente el 11 de diciembre y el 12mo, 1997, apenas antes de la reunión anual de la academia americana de medicina antienvejecedora, en una reunión emocionante de la industria en Las Vegas. La conferencia sobre enfermedades relativas a la edad: Explotando los mecanismos para el desarrollo de la droga, efectuados por los congresos de negocios internacionales (IBC), reunió muchas nuevas compañías de biotecnología cuyos intereses incluyen el tratamiento y la revocación de diversos aspectos del envejecimiento, así como a los investigadores académicos cuyos resultados podrían ofrecer las nuevas oportunidades importantes para la intervención.

El biólogo evolutivo Michael Rose describió varios acercamientos al envejecimiento de comprensión y de modificación. Él observó esa una estrategia para mostrar que las causas dadas de un factor envejecimiento son cambiar ese factor y considerar si envejecen cambios. Rose concluyó que el intentar acelerar el envejecimiento aumentando factores supuestos del favorable-envejecimiento es básicamente inútil, porque uno puede imaginarse el acortar de la vida por una multitud de mecanismos que no tengan realmente nada hacer con el envejecimiento normal. Por otra parte, es duro extender la vida grandemente a menos que usted retrase el envejecimiento sí mismo. Por lo tanto, la extensión drástica de la vida útil es una prueba mucho más convincentemente de una teoría dada que el acortamiento de la vida útil.

Como un ejemplo, Universidad de California de Rose-uno, Irvine, profesor, que también consulta con el soldado industria-acentuado para trabajar en el pequeño gusano, elegans de Caenorhabditis, que mostraron la extensión importante de la vida a través de un mecanismo genético (estudios cubiertos extensivamente por la revista de Life Extension; vea que “son los genes del gusano la llave a la longevidad,” al febrero de 1998 humanos).

Él también sugirió los “dispositivos genéticos moleculares” de ese edificio que pueden insertarse espontáneamente en ubicaciones definidas y seguras en la DNA de un organismo, y que se pueden dar vuelta selectivamente por intervalos por los investigadores, pudo permitir aumentos importantes en vida si uno es afortunado sobre elegir genes antienvejecedores para insertar.

Rose misma ha hecho lo que él llama “aplazamiento selectivo del envejecimiento.” Aquí la palabra “selectiva” refiere a la selección en el sentido darvinista. Eligiendo solamente moscas más viejas para la reproducción, él podía seleccionar para la longevidad, puesto que las moscas efímeras serían estéril para el momento en que fueran permitidas reproducirse. Porque las moscas seleccionadas pasan sus genes encendido a su descendiente, la vida del descendiente es una medida de si las moscas que logran grandes edades hacen tan debido a buena suerte o debido a buenos genes.

La respuesta era que el descendiente era también duradero (tenía buenos genes), y Rose podía generar una población de moscas que vivieron mucho más de largo que moscas en el salvaje. Es decir los genes para la longevidad estaban ya allí, y todos lo que él tuvo que hacer eran arreglar esas moscas con los buenos genes de esas moscas con los malos genes. Además, cuanto más que él guardó el seleccionar para la longevidad, más de largo las moscas vivieron. No había pruebas de una vida máxima inmutable. En lugar, la derecha máxima de la rosa de la vida junto con la vida (media) mala. En un caso, la vida máxima subió de un valor inicial de 67 días a un valor final de 128 días.

Una ventaja de este acercamiento es que, además de mostrar hay los genes que gobiernan longevidad, usted puede comparar los genes en la población duradera de la mosca con ésos en la población efímera y descubrir apenas cuáles son los genes de la longevidad realmente. Resultó estos aumentos importantes en vida fue asociado a diferencias en solamente cerca de cinco o seis genes fuera de alrededor 300 examinados. Descubrir más sobre estos genes estará de interés importante.

Rose entonces considerada cómo aplicar este acercamiento a los mamíferos. Él ha abogado de largo crear tensiones duraderas del roedor, pero el problema es que los roedores viven demasiado de largo y producen a demasiado poco descendiente para los experimentos de la selección basados en la última reproducción para producir resultados en un rato razonable.

Sin embargo, él observó que si usted selecciona las moscas basadas en su capacidad de tolerar tensiones tales como hambre, resulta que usted también está seleccionando las moscas que viven un rato largo. Por ejemplo, el 20 por ciento de las moscas que sobreviven después de que el otro 80 por ciento haya muerto del hambre es los mismos vuela que tienen naturalmente palmos de la larga vida. Este tipo de selección se puede aplicar mucho más fácilmente y eficientemente a los ratones, y es por lo tanto un acercamiento posible. Naturalmente, este acercamiento podría tener implicaciones comerciales espectaculares, puesto que podría identificar los genes de la longevidad que se aplican a los seres humanos. Rose tiene al parecer una patente en curso a lo largo de estas líneas. La tarea ahora, él dijo, es construir una “tubería a la terapia” para los seres humanos.

Jack Egan, el director mayor de la investigación preclínica para Alteon Inc., un Ramsey, un Nj - compañía público negociada basada, la prevención discutida e invertir del daño causado por reacciones químicas espontáneas lentas entre el azúcar de sangre (glucosa) y de una variedad de proteínas. Estas reacciones químicas indeseadas se refieren como glycosylation o la glucosilación y los productos de estas reacciones se llaman los productos finales avanzados del glycosylation, o las edades.

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Una de las drogas primarias de Alteon es Pimagedine, que era conocido como aminoguanidine, una sustancia química que fue mostrada hace tiempo para retrasar el accesorio irreversible indeseado de la glucosa a las proteínas del cuerpo. Pimagedine protege los riñones contra daño glucosa-mediado, como se muestra por la albúmina reducida en la orina. Incluso reduce niveles de la grasa de la sangre.

Una característica de envejecimiento y de diabetes es tiesura creciente de los vasos sanguíneos, tales como la arteria carótida en el cuello. Egan mostró que en ratas, el distensibility de las caídas de la arteria carótida por el más de 50 por ciento entre 24 y 30 meses de la edad en animales de control, pero baja por el menos de 7 por ciento en los animales que recibieron 50 mg/kg de Pimagedine en su agua potable. Además, sobre el mismo intervalo de la edad, el ratio del corazón-peso-a-cuerpo-peso de la rata subió por el cerca de 50 por ciento en los animales de control, indicando paro cardíaco; pero el mismo ratio subió por el menos que cerca de 7 por ciento en los animales tratados con Pimagedine. Pimagedine también normalizó tiesura ventricular izquierda y la cantidad de azúcar ató al colágeno (proteína del tejido conectivo). Éstos son efectos antienvejecedores enormes.

Pero tan bueno como es Pimagedine, ALT-711 puede ser mucho mejorar. ALT-711 es algo llamado un “dione alfa que hiende el agente.” Mientras que Pimagedine evita que las reticulaciones permanentes de la glucosa-proteína formen, ALT-711 invierte reticulaciones de la glucosa-proteína después de que hayan formado. Todavía mejore, los actos ALT-711 como una enzima artificial, rompiendo la reticulación después de la reticulación sin sí mismo que es consumido en la reacción. Es como si ALT-711 fueran un “radical libre del revés,” creación a la reacción en cadena del positivo, bastante que reacciones negativas, químicas.

Interesante, el cuerpo puede atacar reticulaciones de la azúcar-proteína con los anticuerpos, explicando un aumento en la cantidad de anticuerpo (IgG) atada a los glóbulos rojos con edad. Las ratas diabéticas no tratadas acumulan constantemente IgG en sus glóbulos rojos en un cierto plazo, pero las ratas diabéticas tratadas con ALT-711 oral en una dosis de 10 mg/kg por día mostraron un 80 a 90 por ciento de descenso en el glóbulo rojo IgG en una a dos semanas del tratamiento.

Además, la dosis efectiva de ALT-711 disminuye con tiempo debido a la droga enzima-como la acción y sigue habiendo el número de disminución de blanco reticula atacar.

Más importante, una dosis de 1 mg/kg de ALT-711 por tres semanas invirtió atiesarse izquierdo-ventricular y los incrementos fin-diastólicos del volumen (que indican capacidad de bombeo de una mejor sangre del corazón) en perros envejecidos. También aumentó distensibility vascular en el sistema vascular y aumentó sumamente la cantidad de sangre bombeada en el corazón (volumen cardiaco). Estos efectos representan una revocación de cambios relativos a la edad mortales.

Doscientas veces esta dosis de ALT-711 no produjo ninguna toxicidad en ratas y perros. Los seres humanos trataron con ALT-711 desarrollan un suave gripe-como el síndrome que sale con la discontinuación de la droga y no se repite cuando se readministra la droga. Del interés para ésos con la comba y la piel arrugada, ALT-711 mejoró perceptiblemente la hidración de la piel y la elasticidad en los animales, invirtiendo casi totalmente cambios se asoció a interconexión del azúcar.

En un contrapunto a la charla de Egan, Truman Brown, director científico de Dynamis Therapeutics Inc., hizo la revelación asombrosamente que el deoxyglucosone 3 (3DG) es un producto del glycation que se convierte en edades, y es hecho no por daño al azar sino por una enzima implicada en un camino metabólico de la recuperación de la lisina. También, esta enzima puede ser bloqueada. La lisina reacciona al parecer con el azúcar para formar una molécula de la fructosa-lisina (FL) que se convierta a 3DG, que a su vez se convierte a las edades. Poner FL en la dieta de los roedores por ocho meses daña el riñón de una forma que se asemeja a la diabetes. Pero los niveles 3DG fueron cortados por alrededor a medias cuando un inhibidor enzimático fue inyectado.

imagen Jack Egan, dejado discute el prevenir y el invertir del daño de la edad causado reticulando de la glucosa.


Una de las enfermedades más intrigantes referente al envejecimiento es el síndrome de Werner, que se asemeja al envejecimiento acelerado. El Dr. Minori Sugawara, del Agene Research Institute Company, en Kamakura, Japón, describió las causas moleculares del síndrome de Werner, observando que la enfermedad es causada por mutaciones en uno de los tres genes humanos del helicase (el que está nombrado wrn) responsables de desenrollar el doble hélice de la DNA de modo que pueda funcionar. Aunque existen tres helicases humanos, los problemas con apenas uno de ellos los seres humanos de la causa para exhibir el aspecto de personas de 80 años para el momento en que alcancen 38, y causan generalmente muerte por la edad de 46.

Apenas pues las bibliotecas serían inútiles sin la capacidad de tomar los libros disponibles y de leerlos, la DNA es inútil a menos que pueda “ser leída” por otras moléculas en la célula. La función de Helicases tiene gusto de un bibliotecario, dando el acceso a la tienda de la información en la biblioteca genética. Eliminar la función del helicase hace la información en la DNA menos disponible para uso de la célula, y de cierta manera éste “que sofoca” de la DNA lleva a un síndrome de envejecimiento acelerado. Helicases se puede también implicar en la reparación de la DNA.

Aunque seis mutaciones en el gen del wrn se hayan encontrado, el 70 por ciento de los pacientes de Werner del japonés tiene una de dos mutaciones específicas que causen la enfermedad. Estas mutaciones dan lugar a una pérdida completa de actividad del helicase resultante. Aunque la enzima transformada trabaje mal en células, trabaja realmente bien en un tubo de ensayo. Aparecen ser por lo menos dos razones de esto. Primero, puesto que la DNA está en el núcleo de célula y las proteínas se hacen fuera del núcleo, la proteína del helicase debe moverse desde el citoplasma al núcleo para desenrollar la DNA. Pero el helicase transformado no puede hacer este viaje. En segundo lugar, por alguna razón el helicase transformado mRNA (que se utiliza para hacer la proteína del helicase) se destruye selectivamente en las células, yéndose muy poco a la izquierda para hacer la proteína, que a su vez no puede incorporar el núcleo.

Interesante, las mutaciones del wrn también alteran longitudes del telomere de cierta manera, en algunos casos acelerando el acortamiento del telomere, y en otros casos que tienen efectos erráticos. Telomeres consiste en regiones especiales de la DNA en el extremo de cada cromosoma. Cada vez que una célula divide, pierde la parte de su DNA telomeric, causando el acortamiento del telomere. Cuando los telomeres llegan a ser demasiado cortos, el envejecimiento de la célula puede ocurrir. Así pues, la mutación del wrn podía actuar a través de este mecanismo también.

¿La pregunta más inmediata que estas observaciones aumentan para la mayoría de la gente es, cuál sucede a la expresión del helicase con el envejecimiento en gente normal? Incluso si no hay mutación en el gen del wrn en gente normal, el fracaso para hacer la proteína del helicase podría producir el mismo efecto que las mutaciones. Si sucede esto, el gen se podría devolver probablemente encendido por las drogas, los alimentos u otros medios. Qué sucede en la historia del síndrome del Werner podría afectar tan a cada uno de nosotros.

El síndrome de Werner también figuró en una presentación de Leonard Guarente, profesor de la biología en Massachusetts Institute of Technology, en Cambridge, Massachusetts. Él proveyó de la audiencia la clara evidencia que aparece explicar el envejecimiento en levadura, y también aparece ser ligado intrigantamente al envejecimiento en seres humanos, y especialmente al síndrome de Werner.

El nucléolo es la parte del núcleo de célula en el cual la DNA que da lugar ARN ribosomal está situada. Esta DNA se llama rDNA, y se requiere para la síntesis de la proteína. Aparece que este rDNA es inestable en un cierto plazo. Con el envejecimiento normal y con el envejecimiento acelerado causado eliminando el análogo sano de la levadura del gen del síndrome del Werner defectuoso (un helicase conocido como sgs1, el 43 por ciento de idéntico al wrn), Guarente observa que las inflamaciones y los fragmentos del nucléolo. Esto es causada por la avería del rDNA en una serie de lazos del rDNA que floten alrededor de separado del resto de la DNA de la célula. Con cada división celular, el número de lazos aumenta hasta que muera eventual la célula. La acumulación de lazos puede ser el reloj del envejecimiento en la levadura.

La levadura joven no tiene ningún lazo del rDNA. La célula de la cual otras células de levadura se presentan, la célula del padre de madre, guarda todos los lazos a sí mismo, así sacrificándose para la continuación de la especie. Cada nueva célula de hija, sin embargo, desarrolla eventual un lazo después de dividir muchas veces. Una vez que sucede esto, el deterioro llega a ser inevitable mientras que los lazos acumulan.

Para descubrir si los lazos son suficientes causar el envejecimiento de todo solo, Guarente introdujo lazos en las células jovenes. El resultado era que el envejecimiento fue inducido en una edad más joven de la levadura, dando por resultado un acortamiento del 40 por ciento de la vida replicativa. Así, la formación de lazo es una suficiente causa del envejecimiento en levadura.

El síndrome de Werner en seres humanos implica un aumento en la tarifa del nucléolo del daño, y el helicase implicado en el síndrome de Werner está situado en el nucléolo. En la levadura, estos cambios en el nucléolo aparecen ser contrarrestados por una proteína llamada sir4, y hay una mutación de sir4 (sir4-42) que sea inusualmente bueno en la protección del nucléolo contra estos cambios, y que también extiende la vida de la levadura cerca el alrededor 40 a 50 por ciento. Guarente no dijo si los análogos humanos de sir4 están sabidos.

Guarente cree que la formación de lazos del rDNA es debido a la reparación del daño al rDNA. Durante algún tiempo, el daño se repara sin incidentes, pero en algún momento, la reparación da lugar a un lazo del rDNA, y se sella el destino de la célula. Una vez que la formación del círculo comienza, sir4 emigra de los telomeres y de los ciertos otros sitios al nucléolo para combatir la formación del círculo, pero no puede parar la formación del círculo totalmente. Como consecuencia, se reduce pero no para el envejecer. Cuando se elimina sgs1, sir4 emigra al nucléolo más pronto porque el daño sale de control más pronto.

El inextricable es que si usted bloquea la formación del círculo, mueren las células más pronto, porque los círculos son un subproducto de la reparación del rDNA, y la reparación es necesaria sostener vida.

Bernard Strehler divulgó hace muchos anos que, con edad, los cerebros de perros pierden el rDNA. Las células de Guarente acumulan bastante que el rDNA, pero el rDNA se pierde de hecho de su cromosoma normal de la ubicación- en el cual resida generalmente. Si los resultados de Strehler reflejan sigue habiendo el mecanismo de Guarente ser considerado.

Sabemos que este problema es soluble, porque otros tipos de levadura son inmortales. Así, el trabajo de Guarente sobre la levadura podría revelar los procesos del envejecimiento de la base que podrían llevar a las terapias antienvejecedoras potentes para los seres humanos.


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