Venta estupenda del análisis de sangre de Life Extension

Revista de Life Extension

LE Magazine junio de 1998

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Sociedad Gerontological de América
Exploración de Genesis Of Aging

Por Vince Cappiello


SOCIEDAD GERONTOLOGICAL DE AMÉRICA Los investigadores de todo el mundo convocaron en Cincinnati para la 50.a reunión científica anual de la sociedad Gerontological de América, con las presentaciones implicando estrategias terapéuticas en el envejecimiento normal, y en tales enfermedades del envejecimiento como enfermedad de la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, y la esclerosis lateral amiotrófica (Lou Gehrig's Disease).

Entre los temas discutidos por los 3.200 participantes eran los determinantes genéticos de la longevidad y envejecimiento, hormona y envejecimiento de crecimiento, los factores tróficos implicados en las enfermedades neurodegenerative del envejecimiento, y extensión de la vida por la manipulación dietética.

Una vez más uno de los modelos animales más fascinadores para estudiar longevidad emplea los elegans de Caenorhabditis del gusano. Estos últimos años, y según lo detallado extensivamente en la revista de Life Extension, los elegans de la C. se han convertido en el foco de la investigación intensiva porque se han identificado varias mutaciones que aumentan perceptiblemente su longevidad. Dependiendo del tipo concreto de mutación, la longevidad de estos gusanos se puede aumentar hasta seis veces su vida normal.

El trabajo similar con las moscas del vinagre (Drosophila) también ha demostrado que la longevidad se puede aumentar en la manipulación genética. Puesto que aparece que ciertos determinantes genéticos de la longevidad en animales más bajos se han preservado en seres humanos, según el Dr. J. Vijg de la Facultad de Medicina de Harvard, entendiendo los mecanismos implicados podrían contribuir a una mejor comprensión del proceso del envejecimiento. Esta información se podría combinar con la base de conocimientos thegrowing sobre el envejecimiento y la longevidad en seres humanos que se está convirtiendo en genética, neurología, bioquímica, biología y medicina. Los participantes de la conferencia señalaron que el envejecimiento es un proceso complejo y ninguna avenida de la investigación proporcionará la llave a su comprensión.

En otra presentación, los científicos en el centro de investigación de la gerontología en Baltimore, incluyendo el miembro científico Don Ingram del comité consultivo de Life Extension, y otros investigadores presentaron sus hallazgos en la “restricción de la caloría en primates no humanos: Importancia a los procesos humanos del envejecimiento y a la enfermedad relativa a la edad.” Los hallazgos del Dr. Ingram y sus colegas se presentan en forma ampliada a otra parte en este problema.

El Dr. David Burke de la Universidad de Michigan presentó datos preliminares sobre el trazado de los genes de la longevidad del ratón en una población genético heterogénea del ratón. Los análisis de estos 145 masculinos y de ratones femeninos sugirieron una asociación entre la posición de un gen en un cromosoma (sus “lugares geométricos”) y la longevidad. Los estudios futuros se planean con una muestra más grande en un esfuerzo para alcanzar la significación estadística.

Los estudios humanos del gen que se están utilizando para encontrar genes del candidato y los productos del gen para envejecer fueron discutidos por el Dr. Richard Cawthon de la universidad de Utah. El proyecto genético de la referencia de Utah fue comenzado hace 14 años con 45 familias. Actualmente, está en la tercera generación y han estudiado a 450 individuos. Las variedades de células de esta gente fueron establecidas así que los investigadores podrían trazar su maquillaje genético y buscar para esos genes se relacionó con el envejecimiento.

“Ahora que se ha hecho esto podemos estudiar rasgos específicos,” observamos Cawthon. Por ejemplo, se han identificado los rasgos que no cambian y que tienen valor profético para la mortalidad. Por ejemplo, cuanto más baja es la cuenta de glóbulo blanca, más bajo es el riesgo de muerte; asimismo para el ritmo cardíaco de reclinación. Inheritability de ambas condiciones en estudios gemelos era el 60 por ciento.

Otro rasgo que es estudiado es acortamiento del telomere. Telomeres, estructuras especializadas en las extremidades de cromosomas, se cree para ser el repositorio de la longevidad de la célula y se es el tema de algunas de las discusiones más emocionantes sobre longevidad hasta ahora este año.

Cawthon también discutió el uso de la base de datos de la población de Utah, que fue desarrollada de los descendientes de los pioneros originales de Utah. Él explicó que la herencia mitocondrial es casi exclusivamente maternal. Las mitocondrias son organelos subcelulares implicados en la respiración celular. Uno mismo-están replicando y contienen una fuente extranuclear de DNA. Usando datos de estas familias, identificaron a las hembras duraderas, y los estudios de sus mitocondrias sugirieron una relación con longevidad. Cawthon es rápido indicar, sin embargo, que las “madres pasan abajo de muchas cosas a sus hijas, incluyendo la dirección de la tensión.” Él advirtió que esta longevidad observada podría ser un fenómeno puramente social.

En cuanto a identificar los genes nucleares que contribuyen a la longevidad, los investigadores están buscando efectos sobre la respiración y otras funciones celulares después de quitar las mitocondrias de las células en cultura. Los lugares geométricos de los genes y del gen del candidato que son buscados son los que contribuyen a la senectud y a la longevidad.

El Dr. Junko Oshima, de la universidad de Washington, discutió el síndrome de Werner, una enfermedad rara, hereditaria de los adultos jovenes caracterizados por estatura corta, temprano el graying, cataratas, los desordenes vasculares, y envejecimiento y muerte generalmente prematuros. Aunque se sienta generalmente que las manifestaciones clínicas del envejecimiento normal del imitador del síndrome de Werner, Oshima observaron allí sea diferencias importantes.

El gen responsable del síndrome de Werner es “recesivo de un autosoma” en su modelo de herencia-que está, para que un descendiente desarrolle el rasgo, cada padre inafectado debe contribuir el gen responsable a la hora del concepto. Así, el descendiente será “homocigótico” para el gen, significando que tendrá dos copias del gen responsable, una condición esencial para que un gen recesivo sea expresado. Mientras que los padres son inafectados porque cada uno tienen solamente una copia del gen responsable (y así son “heterozigóticos”), serán portadores.

Afectan al descendiente masculino y femenino igualmente porque el gen se lleva en un autosome (cualquier cromosoma del no-sexo). Uno en cuatro niños de dos padres inafectados desarrollará el rasgo. Otros ejemplos de la herencia de un autosoma son fibrosis quística y phenylketonuria. Los investigadores han identificado 24 diversas mutaciones del gen del síndrome del Werner.

Paradójico, Oshima observó que algunos padres de los pacientes del síndrome de su Werner son centenarians. Puesto que estos padres deben ser heterocigotos, uno contaba con que uno en cuatro de sus niños desarrollara la enfermedad; sin embargo, el ratio observado es mucho más alto que ése. “Claramente, estamos faltando un cierto factor de riesgo genético,” Oshima dice, “que requiere la posterior investigación.” En otro frente, un equipo de investigadores discutió los problemas asociados a disminuciones relativas a la edad en la secreción de la hormona de crecimiento (GH), e insulina-como el crecimiento factor-1 (IGF-1). Los niveles bajos de estos factores ocurren en mujeres y hombres del envejecimiento, y se consideran para ser “marcapasos” del envejecimiento porque contribuyen al osteopenia (huesos finos), muscle atrofia, y tolerancia disminuida del ejercicio.

La administración del GH exógeno a más viejos adultos ha mostrado que puede aumentar la secreción IGF-1, la masa magra del cuerpo, la masa del músculo y el grueso de piel. También se ha divulgado que hueso “volumen de ventas” - el proceso continuo de la formación y de la resorción del hueso que ocurre en normal hueso-es afectado, sugiriendo que el GH podría afectar el inicio de la osteoporosis.

A este respecto, el Dr. Dike Kalu, de la Universidad de Texas, discutió volumen de ventas del hueso y los estudios del efecto del GH sobre pérdida del hueso en el envejecimiento. Aunque los resultados de estos estudios fueran en conflicto, los factores genéticos aparecían ser el determinante más grande de la pérdida del hueso.

Dique Kalu Junko Oshima (superior) de James Nelson (salida) (derecho) No obstante, Kalu siente que el GH e IGF-1 tienen potencial terapéutico para reconstruir el hueso en osteoporosis establecida. Mientras que son óptimos los candidatos a tal terapia en osteoporosis humana deben todavía ser establecidos, iniciación de esta terapia en mujeres antes de que la menopausia pudiera ser beneficiosa en el retraso o la prevención de osteoporosis.

Es bien sabido que el deterioro relativo a la edad en funciones cognoscitivas y de motor se puede correlacionar con la disfunción de poblaciones neuronales específicas en el sistema nervioso central, el Dr. explicado Joe Springer de la universidad de Kentucky. El concepto original que este deterioro es debido a la muerte celular ha entrado en la pregunta; las pruebas están acumulando que las neuronas están experimentando el cambio subcelular bastante que muerte.

Las estrategias de investigación actuales se basan en el concepto se ha comprometido que en enfermedades neurodegenerative tales como Alzheimer, Parkinson y ALS, funcionamiento normal de neuronas. “Tan si podemos administrar el factor neurotrophic exógeno correcto, la función normal puede ser restaurada; considerando que, si está ido no tratado el deterioro progresará a la degeneración,” saltador de las notas. “Es esta degeneración que se observa en las lesiones de enfermedades neurodegenerative.”

La línea del saltador de investigación centrada en un tipo de factor neurotrophic llamó el factor neurotrophic línea-derivado de la célula glial (GDNF), lo identificó en 1993 y encontró para aumentar la supervivencia de las neuronas de la dopamina situadas en el nigra del substantia del cerebro. Las neuronas de la dopamina utilizan la dopamina como el neurotransmisor. Es estas neuronas ese degenerado en la enfermedad de Parkinson.

Puesto que las neuronas de motor en la médula espinal dependen de los factores neurotrophic para la supervivencia y el mantenimiento de la función con los músculos, el saltador hizo interesado en estudiar cómo GDNF contribuyó a estos efectos. GDNF se sintetiza normalmente en los niveles muy bajos en músculo esquelético. Pero en un estudio del ratón en el cual los nervios de motor a los músculos esqueléticos del trasero-miembro fueron separados, él encontró que el mRNA GDNF-derivado aumentó después de dos semanas. El saltador cree que éste sugiere un papel potencial de GDNF en la regeneración del nervio: puede actuar como “attractor” para los axones de la regeneración.

El saltador también describió un estudio para investigar el papel de GDNF en la conexión entre las sinapsis, los sitios donde las neuronas transmiten comunicaciones neuroqu3imicas. Cuando GDNF fue administrado a los ratones, niveles más altos de mRNA GDNF-derivado y de proteína de GDNF fueron encontrados en sus músculos esqueléticos, comparados con los ratones del control. El examen microscópico de estos músculos reveló que cada fibra de músculo de los ratones GDNF-tratados tenía dos empalmes neuromusculares en vez de uno. Un empalme neuromuscular es el área de la conectividad entre una neurona de motor y una fibra de músculo.

En la discusión de la significación de estos hallazgos, el saltador observó que durante el desarrollo temprano, los procesos múltiples del axón crecen en el músculo esquelético tan allí son más de un empalme neuromuscular para cada fibra de músculo (polyinnervation). Cerca de dos semanas después del nacimiento, sin embargo, éstos se caen en gran número hasta que se alcance un ratio uno por… es decir, allí sea solamente un empalme neuromuscular por fibra de músculo.

Después de la inyección de GDNF en el cerebro, muchas de las características parkinsonianas mejoraron, incluyendo la velocidad del movimiento, de la postura y de la balanza.

Puesto que GDNF en este estudio fue mostrado para mantener el polyinnervation en ratones adultos, el saltador cree que puede afectar a la función de la neurona de motor de la médula espinal en estados avanzados de vida adulta. Puede también ser beneficioso en mantener la función sináptica.

El Dr. Greg Gerhardt, de la universidad de Colorado, está de acuerdo con saltador en los déficits de ese motor observados en el envejecimiento y en la enfermedad de Parkinson no puede ser debido a la muerte de las neuronas de la dopamina, sino bastante a una disminución funcional en el sistema de la dopamina. “GDNF se ha mostrado para tener efectos dramáticos sobre la dopamina in vitro, y muestra gran promesa en la inversión de cambios neurodegenerative in vivo,” las notas Gerhardt.

En un estudio reciente conducido en el laboratorio de Gerhardt, las ratas de 2 años eran GDNF administrados en el nigra del substantia del cerebro. Después de cerca de dos semanas, la actividad locomotora espontánea y la velocidad del movimiento fueron aumentadas. Además, los niveles del cerebro de dopamina fueron aumentados. Los estudios similares en monos envejecidos confirmaron estos hallazgos. Los estudios futuros de este tipo investigarán las diferencias de género posibles, debido al hecho de que los niveles de la dopamina diferencian en varones y hembras, y la expresión del parkinsonismo en mujeres es más frecuente que en hombres.

Las tensiones de Gerhardt, “somos jovenes en el estudio del envejecimiento.” Esta clase de investigación apenas está consiguiendo comenzada porque la tecnología fue desarrollada relativamente recientemente. A este punto, estamos aprendiendo lo que lo hacen estos factores tróficos; el uso terapéutico de este conocimiento vendrá más adelante, él dice.

La actividad neuro-restaurativa de GDNF fue demostrada por el Dr. Don Gash, de la universidad de Kentucky, en un estudio usando macacos de la India parkinsonianos. Fueron inyectados con una neurotoxina en la arteria carótida en un lado de modo que desarrollaran la enfermedad de Parkinson en ese lado del cuerpo, el otro lado que seguía siendo normal. Entonces fueron dados GDNF por inyección en el cerebro. En el plazo de dos semanas, muchas de las características parkinsonianas habían mejorado, incluyendo la velocidad de la rigidez del movimiento, de la postura, de la balanza y del músculo.

El examen microscópico del lado dañado de estos cerebros antes del tratamiento de GDNF mostró pérdida o la atrofia de las neuronas de la dopamina, mientras que después del tratamiento de GDNF había restauración del tamaño de la neurona y de la densidad de la fibra. Los niveles de la dopamina también fueron aumentados. Esta actividad restaurativa de GDNF se está probando actualmente en pacientes con la enfermedad de Parkinson en un ensayo clínico de la fase I que es conducido en cinco centros médicos en los E.E.U.U.

Que GDNF también tiene actividad neuro-protectora fue mostrado por el laboratorio de la incisión en las ratas pretratadas con GDNF antes de administrar una neurotoxina.

La incisión se excita sobre la actividad neuro-restaurativa y neuro-protectora de GDNF, así como la entrada de GDNF en ensayos clínicos en pacientes con la enfermedad de Parkinson. Él está interesado en el aprendizaje de si puede también beneficiar a la gente que experimenta la disminución en la función de motor que acompaña el envejecimiento normal. “Estamos en el filo que aprenden qué papel los factores neurotrophic desempeñan,” del él decimos.

La terapéutica experimental con el factor de crecimiento del nervio (NGF) en enfermedad de Alzheimer fue revisada por el Dr. Jeff Kordower de la Facultad de Medicina del Presbyterian de la precipitación. La enfermedad de Alzheimer es el resultado del neurodegeneration exclusivamente en el cerebro. En los primeros tiempos de la enfermedad, los cambios neuroqu3imicos se encuentran en el forebrain básico. Los síntomas observados son debido a los defectos “colinérgicos” implicados en la cognición y memoria-que es, referentes a las fibras de nervio que liberan la acetilcolina en una sinapsis cuando un impulso de nervio pasa. Puesto que las neuronas colinérgicas son altamente sensibles a NGF, se ha reconocido su potencial terapéutico. Según Kordower, los “ensayos clínicos de factores tróficos hasta la fecha han sido averiados debido a la entrega, entrega, entrega.” Es decir, el fracaso ha sido debido a los sistemas de envío inadecuados que indujeron hiperplasia, síndrome del dolor, zoster de herpes, y otros efectos periféricos indeseables.

Debido a estos problemas, él ha estado trabajando con las células trasplantadas del fibroblasto que genético fueron modificadas para secretar NGF humano. En macacos de la India, este sistema de envío fue utilizado para demostrar que NGF podría rescatar las células básicas del forebrain de lesión. “Así pues, si NGF se puede entregar a los basalis del núcleo en los pacientes de Alzheimer, podemos poder afectar a esta enfermedad,” observamos Kordower.

El impacto de DHEA

Arthur SchwartzHay mucho interés en curso en el papel que el dehydroepiandrosterone (DHEA) desempeña en el envejecimiento de lucha y las enfermedades del envejecimiento, porque tiene actividad terapéutica en los modelos animales del cáncer, de la diabetes y de las enfermedades autoinmunes. Los efectos similares se están probando en ensayos clínicos.

Por ejemplo, DHEA tenía claramente efectos beneficiosos cuando estaba administrado a las mujeres con el lupus erythematosus, una enfermedad inflamatoria crónica que afectaba a muchos sistemas del cuerpo. Además del alivio de síntomas, estos pacientes requirieron menos prednisona para manejar su enfermedad. “Así pues, las observaciones animales tenían importancia a los seres humanos,” observan al presentador Arthur Schwartz de la conferencia de Temple University.

Sin embargo, sobre mitad las mujeres en el estudio del lupus desarrollaron acné porque DHEA se metaboliza a los andrógenos (hormonas masculinas). El laboratorio de Schwartz desarrolló un análogo fluorado de DHEA que eliminó el efecto androgénico pero conservó las ventajas terapéuticas.

Se ha terminado una fase I, ensayo clínico de la dosis-escalada del análogo. Schwartz es muy emocionado sobre el paso siguiente: ensayos de la eficacia de la fase II en pacientes con artritis reumatoide, el tipo diabetes de II (adulto-inicio), y los pólipos de los dos puntos. Los investigadores en el Instituto Nacional del Cáncer, con quien Schwartz ha estado colaborando, también están planeando ensayos clínicos de la fase II en cáncer de colon, cáncer de próstata, y otras malignidades en las cuales se ha implicado la inflamación, para determinar si la multiplicación anormal del número de células (llamadas hiperplasia, una condición que es precedida por la inflamación) puede ser prevenida.

Schwartz se refiere sobre las altas dosificaciones que fueron utilizadas en los estudios animales. Él observa, “si podemos dar bastante del DHEA fluorado en ensayos clínicos, yo piensa que [tenga un efecto].”