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Revista de Life Extension

LE Magazine julio de 1998

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Buscar la llave a la inmortalidad

Por Mary Nucci

Algo de las noticias más emocionantes de la ciencia han venido estos últimos meses de una compañía de California que ha estado explorando el envejecimiento celular. El trabajo de Geron Corp. y sus socios de la universidad pueden anunciar una nueva fase en la búsqueda por vidas más largas, más sanas.

No importa cómo el individuo nosotros tenemos gusto de considerarse, los seres humanos pasan físicamente con sus vidas en mucho la misma manera programada. Nacemos, nosotros crecemos, nosotros envejecemos, nosotros morimos. Hay, en fin, una consistencia en el deterioro y la avería programados de los sistemas del cuerpo.

Células En la coloración izquierda, diferenciada de células replicatively jovenes y de células senescentes o “viejas”. Cortesía de Geron Corp.

¿Pero qué si podríamos controlar estos eventos programados? La muerte celular se cree para ser uno de los factores, o aún el factor primero, que da lugar al envejecimiento de nuestros cuerpos. ¿Qué si dentro de nuestras células podríamos alterar la progresión eventual hacia los efectos secundarios indeseados del crecimiento más viejos?

De hecho, algo de la investigación reciente más emocionante y más de gran envergadura ofrece la promesa de manipular la misma vida de nuestras células.

Que la investigación ha emanado de un Menlo Park, California, compañía nombró Geron Corporation, conjuntamente con otras instituciones de investigación. La investigación de Geron demuestra los efectos del envejecimiento algo los telomeres llamados (Camiseta-bajos-meers) - las partes periféricas minúsculas de filamentos de la DNA en ciertas células en el cuerpo. Estos telomeres se acortan mientras que las células dividen, y cuando llegan a ser bastante cortas, las células mueren.

Además, el trabajo de Geron y sus colegas de la investigación han demostrado que una enzima llamó servicios del telomerase (tuh-LAH-MER-Ace) como llave a apagar el acortamiento de telomeres. Las implicaciones son potencialmente asombrosas: Activando el telomerase inactivo en células mortales, el acortamiento del telomere pararía, y las células podrían vivir mucho más de largo.

Inversamente, pudo haber una manera de eliminar actividad del telomerase en immortal pero células peligrosas, tales como células cancerosas. Induciendo actividad del anti-telomerase en estas células inmortales, sus telomeres comenzarían a acortarse con cada división celular, y mueren en última instancia.

Podría concebible dar lugar a una curación para el cáncer (vea por favor el acompañamiento del artículo).

Hechemos una ojeada las premisas detrás de teoría del telomere, y qué llevó al equipo de Geron de científicos a estos hallazgos.

La mayoría de las células en nuestros cuerpos dividen en sus vidas. Algunas células dividen más a menudo que otras. Pero sin importar si las células dividen con frecuencia o no, antes de que cada célula divida debe hacer una copia de la información genética llevó adentro su DNA, el libro de la receta que cada célula requiere funcionar. Durante el copiado, los pequeños pedazos-dondequiera a partir del 50 a 200 nucleótido-se acortan de los extremos de los filamentos de la DNA. Estas partes periféricas de DNA, los telomeres, llegan a ser más cortas y más cortas con cada división celular. Comparado a menudo a los extremos plásticos de cordones, los telomeres funcionan para mantener la integridad de la DNA. Cuando la integridad de la DNA se compromete, la célula no puede trabajar correctamente, eventual dando por resultado muerte celular.

Aunque los telomeres no aparecen contener ninguna información genética vital, los investigadores han creído de largo que eran extremadamente importantes en controlar la vida de la célula. Los estudios de las células crecidas en cultura mostraron que ciertas células parecen vivir indefinidamente mientras que otras tienen una vida finita. “Inmortalizó” las células, que incluyen el cáncer y las células reproductivas masculinas, diferencian de las células “mortales” de una manera significativa: Los telomeres en los extremos de los filamentos de la DNA de las células inmortalizadas no crecen más cortos con cada división celular.

Investigador del Telomerase
El investigador Woodring Wright del Telomerase, izquierdo, mostrado con el colega Jerry W. Shay, ambas universidad de Texas Southwestern Medical Center, cree que la capacidad de mantener las células telomerase-positivas en cultura puede llevar indefinidamente a las nuevas terapias para el cáncer o las enfermedades genéticas. En 20 a 30 años, Wright cree, nosotros puede poder modificar el acortamiento del telomere en todas las células del cuerpo para alterar el proceso del envejecimiento.

Por el contrario, en el somático célula-todas células de cuerpo con excepción de reproductivo célula-cuando los telomeres consiguen más cortos, y cuando alcanzan cierta longitud, las células dividen no más. Las células llegan a ser senescentes y mueren eventual. Estas células parecen tener un límite programado de cerca de 50 divisiones celulares antes de que mueran, y este límite aparece ser relacionado con la longitud de la unidad del extremo del telomere.

Con todo, por diversas razones, muchos investigadores han sido escépticos de la relación entre la longitud del telomere y la senectud de la célula. Por ejemplo, no aparece ser un modelo constante en la relación entre el acortamiento del telomere y la vida de la célula al comparar diversa especie. El ratón común tiene telomeres que sean tres veces la longitud del telomere humano, con todo las células del ratón no viven tres células que humanas de las épocas más de largo.

Incluso dentro de la misma especie, el papel de telomeres ha sido confuso. En seres humanos, el nervio y las células musculares no dividen después de infancia. El Telomere que se acorta obviamente no tiene ningún papel en estas células, con todo demuestran el envejecimiento celular y la muerte. Por otra parte, en la senectud de la célula en células humanas, todavía hay algunas unidades del telomere en los extremos de la DNA. No hay explicación para cómo la célula “sabe” cuando los telomeres han alcanzado una longitud acortada crítica para la senectud de la célula.

Qué las células inmortales comparten en campo común es la presencia del telomerase de la enzima. Todas las variedades de células del cáncer que se han probado hasta ahora (así como las células reproductivas masculinas, interesante) son positivas para el telomerase. El Telomerase mantiene la longitud de los telomeres en los extremos de los filamentos de la DNA añadiendo detrás o previniendo acortar apagado de las unidades del telomere que se quitan normalmente durante la división celular. Mientras que las células mortales también tienen el gen para el telomerase, pero se apaga el gen, para durante la división celular acortar los telomeres en el extremo de la DNA.

Se ha especulado que los telomeres desarrollaron en seres humanos como medios de controlar el cáncer. Durante el curso de vida prehistórica, apenas como hoy, la DNA acumula mutaciones de errores en el copiado durante la división celular, mutágenos ambientales o la exposición a la radiación ultravioleta. Cuando cierta masa crítica de mutaciones se ha alcanzado, las células llegaron a ser cacerígenas.

El control del Telomere de la división celular desarrollado para instituir programó muerte celular en ese entonces que el número de mutaciones había alcanzado la masa crítica. Si no hubiera relación entre la longitud del telomere y muerte celular, después las células serían inmortales y guardarían el dividir. En vez de la célula rara que llega a ser cacerígena, como ocurren en individuos con control del telomere, muchas células llegaron a ser cacerígenas. Por lo tanto, limitando vida de la célula con el control del telomere de la división celular, las células mueren en ese momento en una vida de ser humano en que la probabilidad de desarrollar el cáncer es muy alta.

Pero un problema se ha presentado. Mientras que hemos encontrado maneras de aumentar la vida media con el saneamiento apropiado, y de controlar el cáncer y otras enfermedades antes peligrosas para la vida, nuestras células se pegan con los programas que dictan que consiguen viejas y mueren mientras que podemos todavía vivir una vida activa, sana y productiva.

La observación solamente no era suficiente para que la mayoría de los científicos acepten la teoría del control del telomere de la división celular. Requirió el advenimiento de las tecnologías de la reproducción probar la teoría de la muerte celular telomere-controlada. La clonación (la capacidad de insertar genes nuevos o nuevos en células específicas) ha permitido a investigadores desarrollar mucho la nueva terapéutica basada en genes humanos. Quizás más importantemente, aunque, la clonación ha mejorado nuestra penetración y comprensión de procesos celulares permitiendo que los investigadores manipulen los genes y el proceso genético sí mismo.

En un artículo en la aplicación del 15 de agosto de 1997 la ciencia, el premio Nobel Thomas Cech (CONTROL pronunciado) de la universidad de Colorado, Boulder, y los colegas en Geron, anunciaron que habían identificado y que habían ordenado el componente de la activación del gen humano del telomerase. Esta porción particular del gen del telomerase es responsable de “girar” el gen. Si la teoría del telomerase de la muerte celular programada estuviera correcta, una vez que el gen fuera girado, la célula produciría la enzima del telomerase y un aumento en la vida de la célula podría ser esperado.

El Dr. Andrea Bodnar y colegas de Geron, junto con el Dr. Woodring Wright y colegas en la universidad de Texas Southwestern Medical Center, en Dallas, reprodujo el componente que activaba del gen del telomerase en fibroblastos de la piel y células epiteliales del pigmento retiniano… dos diferentes tipos de células somáticas, que muestra cambios relativos a la edad.

Las células después fueron crecidas en cultivo celular y examinadas para que su capacidad divida. En comparación con las células del control que no tenían el componente de la activación del gen del telomerase, las células manipuladas excedieron la vida celular normal por por lo menos 20 divisiones-uno de la célula el 40 por ciento de aumento en la vida (ciencia, el 15 de enero de 1998).

Controle las células que no tenían el componente insertado de la activación del gen del telomerase sobrevivido para la asignación usual de divisiones celulares antes de que incorporaran senectud de la célula. Con cada división celular, los telomeres de las células del control llegaron a ser más cortos. También probaron fuertemente positivo para la beta-galactosidasa, un asociado componente de la célula con el envejecimiento celular. Sin embargo, las células manipuladas mantuvieron longitud del telomere y continuaron dividiendo.

Solamente los niveles bajos de la beta-galactosidasa fueron encontrados en las células manipuladas. Además, no había pruebas de la mutación de la célula asociadas al desarrollo del cáncer.

Los autores indicados, “nuestros resultados indican que la pérdida del telomere en ausencia del telomerase es el mecanismo intrínseco de la sincronización que controla el número de divisiones celulares antes de senectud.”

En un experimento del revés realizado por los científicos y los colaboradores de Geron en la primavera fría abrigue el laboratorio en Nueva York, las células cancerosas inmortalizadas fueron expuestos a un tipo de molécula (llamada una molécula “antisentido”) para cerrar el gen del telomerase. La molécula antisentido “mortalized” a las células cancerosas con el resultado que después de dividir por un tiempo finito en cultura, las células envejecidas y murió. Según el Dr. Mike West, el fundador de Geron, tomado juntos estos resultados “demostró firmemente que la teoría de la senectud telomere-relacionada de la célula era hecho.”

Mike West, fundador de Geron, cree que las “células madres primordiales” permitirán a científicos desarrollar las terapias para la enfermedad del envejecimiento.

(Siguiendo la información inicial para este artículo, Mike West dejó Geron para crear a otra compañía llamada Origen, que desarrollará a las células madres primordiales para el desarrollo de la terapéutica.)

Boehringer Mannheim, líder mundial en el desarrollo y el márketing de los análisis y de los equipos del laboratorio, trabajará con Geron para desarrollar los diagnósticos del cáncer basados en el telomerase. En ciertos cánceres, los niveles del telomerase son proféticos de un pronóstico pobre, mientras que en otros la presencia de telomerase es marcador para las condiciones premalignas.

Thomas CechPremio Nobel Thomas Cech, (el derecho) de los identificadores del componente de la activación del gen humano del telomerase.

La investigación del Telomerase será útil para la diagnosis del cáncer así como ayudará a médicos en cómo mejor y cómo agresivamente tratar a pacientes. Pharmacia y Upjohn y Kyowa Hakko de Japón están colaborando con Geron en el desarrollo de la terapéutica telomerase-basada. El acuerdo restricto de tres vías entre Geron, Pharmacia y Upjohn, y Kyowa Hakko pagará a Geron más de $88 millones el solo programa de blanco de los productos del cáncer de la telomerase-inhibición.

El investigador del Telomerase y el colaborador Woodring Wright de Geron cree que en el corto plazo la capacidad de mantener las células telomerase-positivas en cultura proporcionará indefinidamente las herramientas valiosas para los investigadores a los procesos de la célula del estudio. Tales células se pueden utilizar para substituir o para complementar esas células que son utilizadas ya para los estudios de laboratorio en cáncer.

Después de ese, la manipulación del gen del telomerase puede llevar a las nuevas terapias para el cáncer o las enfermedades genéticas. Manipulación de la promesa de las ofertas del gen del telomerase para la terapia del cáncer desactivando el gen en células cancerosas inmortalizadas. Para las enfermedades genéticas, los investigadores pueden poder quitar las células de un paciente, eligen los que estén libres de defectos, rejuvenecen las células por la activación del gen del telomerase, y las dan de nuevo al paciente.

En 20 a 30 años, Wright cree, nosotros puede poder modificar el acortamiento del telomere en todas las células del cuerpo para alterar el proceso del envejecimiento.

“Discrepo que significará que viviremos 150 a 200 años, pues hay otros factores que afectan al envejecimiento,” Wright decimos. “Pero saliendo en un miembro largo, creo que habrá una diferencia del 10 por ciento en vida con la activación del telomerase. El reemplazo de la transmisión en un coche por 90.000 millas no afectará a los frenos del donante hacia fuera, pero por término medio usted aumentará la vida del coche.”

Independientemente del desarrollo de diagnósticos a la pantalla para la terapia y el tratamiento del cáncer, probablemente uno de los primeros usos de la investigación del telomerase estará en la producción de variedades de células inmortales para el uso en laboratorios de investigación o para el desarrollo de la droga. Las células humanas inmortalizadas proporcionarán las herramientas inestimables para los científicos limitados por la vida finita de células humanas en cultura.

Estas células inmortalizadas se pueden también utilizar para producir productos específicos del gen, tales como proteínas o enzimas, para la terapéutica humana. El uso de las proteínas para la terapéutica es limitado por el hecho de que las proteínas animales son generalmente diferentes de las proteínas humanas, y usar las proteínas terapéuticas animales da lugar a menudo a una respuesta alérgica que pueda ser fatal. Las proteínas humanas son preferibles para el uso, pero las células hasta ahora humanas no han demostrado ser capaces de crear estos productos en cultura en suficientes cantidades, en parte debido a las limitaciones debido a la vida de las células en cultura.

Genético manipulando una célula inmortalizada antes del cultivo celular, podría ser posible producir una variedad de células que puede dividir indefinidamente. Esta inmortalidad replicativa permitirá a investigadores crecer cantidades extensas de células. Específicamente manipulando el maquillaje genético de la célula antes de crecerla en cultura, será posible inducir a la célula que haga un producto específico del gen, que podría después ser aislado y ser purificado, y utilizado como herramienta de la investigación o como terapia para las diversas enfermedades.

Los pacientes con enfermedades de deficiencia genéticas tienen gusto de hemofilia, o las enfermedades donde está un producto del gen perdido debido a la inactivación del gen, tal como diabetes, se beneficiarían grandemente de la disponibilidad lista de la proteína humana que carecen que causa su enfermedad.

Una meta muy de largo alcance que implica la activación del telomerase de células, según el oeste, sería la creación de las células madres primordiales “modificadas para requisitos particulares” (PSC). Los PSCs son las células que todavía no han distinguido en el músculo o la piel o un de los otras clases de células que se encuentran en el cuerpo. Antes de que las células distingan, son totipotencial-que es, ellas tienen la capacidad a convertirse en cualquier clase de célula. Una vez que ha ocurrido la diferenciación, la célula es bloqueada en un modelo específico. La diferenciación también da lugar a una pérdida de inmortalidad mientras que el gen para el telomerase llega a estar inactivo.

El uso de los PSCs puede revolucionar la medicina porque los investigadores pueden generar cualquier clase de célula que desean, mientras que ofrece la “posibilidad amplia para hacer que una variedad de tipos de la célula sobreviven más de largo en cultura, por ejemplo para injertos,” según el Dr. Matthew Meyerson del Whitehead Institute para la investigación biomédica, en Cambridge, Massachusetts. El PSC se podía alterar para la necesidad específica de un individual… es decir, genético manipulado para crear las células específicas con características específicas.

La manipulación de la información del gen en los PSCs para crear una célula universal que no reaccionaría con el sistema inmune de un individuo permitiría trasplantar las células y no incitar la inmunorespuesta que puede llevar a injertar el rechazo o la muerte. Actualmente, los médicos controlan el rechazo del injerto dando a los pacientes inmune-que suprimen las drogas, pero ese deja los pacientes vulnerables al más simple de infecciones.

Esta nueva tecnología se puede también utilizar para dirigir las enfermedades asociadas al envejecimiento. Geron está evaluando la tecnología del PSC para el trasplante de las células retinianas para la degeneración macular, de las células nerviosas para los desordenes neurodegenerative, y de los cardiomyocytes para la enfermedad cardíaca.

Notas del oeste que esta investigación del PSC es “un uso muy profundo para que el futuro genere las nuevos células y tejidos de las nuevas células,” pero que esta tecnología es “definitivamente una tecnología para el siglo XXI.”

Ahora que los científicos han identificado el gen y su producto, será más fácil definir un inhibidor conveniente del telomerase. Apenas pues una llave específica cabe cierta cerradura, así que el inhibidor tendrá que tener una forma y una construcción específicas para inhibir selectivamente el gen del telomerase.

La aprobación para las terapias del anti-telomerase podría tardar dondequiera a partir cinco a 20 años, según Meyerson.

De todos los potenciales para el uso clínico de la investigación del telomerase, la manipulación del gen del telomerase en el envejecimiento es la más polémica. Algunos, como Meyerson, sienten que “son confusos qué telomerase tiene que hacer con el envejecimiento, si acaso,” mientras que otros, tales como oeste, sienten que la “carga de la prueba descansa con las que digan que el telomerase tiene solamente un efecto indirecto” sobre el envejecimiento.

Tan claro como es que la inhibición del telomerase mortalizes a las células cancerosas mientras que la activación del telomerase inmortaliza las células normales, es confuso qué efecto la manipulación del gen del telomerase tendrá en el proceso del envejecimiento. Sigue habiendo el problema: El envejecimiento no es tan simple como un interruptor con./desc. La investigación ha mostrado que el envejecimiento y los efectos relativos a la edad se pueden afectar por las acciones diversas tales como la aportación calórica de disminución, la evitación de la luz del sol, y la ingestión de comidas antioxidantes y de suplementos.

Geron está evaluando tecnología del PSC en el tratamiento de los problemas del ojo, de la enfermedad cardíaca y de desordenes neurodegenerative.

El envejecimiento también es mucho más que apenas el deterioro de los sistemas del cuerpo. El envejecimiento se puede afectar por enfermedad y el estado mental, y por ejercicio o la falta de ejercicio. ¿Y si los telomeres son el reloj de control para envejecer, cómo reconciliamos el hecho de que las célula-células del nervio y del músculo que nunca dividen y por lo tanto no son reguladas por edad de la longitud-aún del telomere?

Sin importar la controversia, los datos indican que el telomere que se acorta desempeña de hecho un cierto papel en muerte celular, y que la muerte celular es un proceso del envejecimiento. La activación del gen del telomerase ofrece el potencial para afectar a la vida de células. Inicialmente, será utilizado muy probablemente para rejuvenecer los tejidos específicos afectados seriamente envejeciendo, tal como células nerviosas del corazón, del ojo y. Geron está evaluando el uso de la activación del telomerase de las células afectadas específicamente en la enfermedad de Parkinson, la ateroesclerosis, la degeneración macular y insuficiencia cardiaca congestiva. Las células afectadas tan se podían quitar de un paciente, y substituir después del immortalization con la activación del telomerase.

A largo plazo, la posibilidad existe eso con la activación del telomerase, las células en el cuerpo se podrían tratar para extender la vida celular, y retrasan el inicio de la senectud de la célula. Las preocupaciones deben ser dirigidas antes de que esta técnica sea posible, especialmente si la activación del telomerase aumentará el riesgo de cáncer. La activación transitoria puede dirigir esta preocupación; es decir, el gen del telomerase puede ser desactivado después de que se reconstruya la longitud del telomere.

Pero todavía sigue habiendo muchas preguntas ser contestado antes de que el telomerase pueda vivir hasta las expectativas altas aumentadas por alguno. Será necesario correlacionar el envejecimiento de la célula en el tubo de ensayo al envejecimiento de la célula en el cuerpo, desde qué sucede in vitro no es siempre lo mismo que qué sucede in vivo.

El efecto de la activación del telomerase sobre los diversos tipos de células que compongan los sistemas del cuerpo necesita ser determinado antes de que pueda ser administrado.

Sin embargo, la promesa de las ofertas de la investigación. Mientras que puede no permitir vivan los seres humanos indefinidamente, por lo menos puede permitir que vivamos nuestros años maduros como miembros más sanos de la sociedad.



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