Venta estupenda del análisis de sangre de Life Extension

Revista de Life Extension

LE Magazine febrero de 1998

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“Girando” el Telomerase para parar el envejecimiento de la célula: La búsqueda para la inmortalidad


Telomeres consiste en regiones especiales de la DNA en los extremos de cada cromosoma. Cada vez que una célula divide, pierde la parte de su DNA telomeric, causando el acortamiento del telomere. , Cuando los telomeres llegan a ser demasiado cortos, el “envejecimiento de la célula” ocurre al parecer. Pero hay una enzima, el telomerase, que puede reajustar telomeres de nuevo a sus longitudes jóvenes, sugiriendo al Dr. Michael Fossel la posibilidad de la extensión radical de la vida útil humana sana en un futuro próximo.

imagen El Dr. Michael Fossel recibió su Ph.D en neurobiología y su M.D. en Stanford University, y es actualmente profesor de la medicina clínica en la universidad de estado de Michigan. El libro del Dr. Fossel 1996, invirtiendo el envejecimiento humano (William Morrow y Co. Inc.), considera que mucho o la mayor parte de envejecimiento normal puede ser debido a los telomeres acortados. Él también es el redactor del diario recién lanzado de la medicina antienvejecedora.

La discusión de gran envergadura y a menudo ingeniosa de esta entrevista-uno de la naturaleza del envejecimiento, y las teorías posibles de cómo la vida puede ser ampliada originalmente apareció en las noticias de la EDAD, el hoja informativa de la asociación americana del envejecimiento. Se reimprime con el permiso.


¿Cuáles son telomeres?

Michael Fossel: El telomere es un sistema de pares bajos repetidos en el extremo del cromosoma (la DNA se compone de pares bajos alineada en una secuencia especial). Por ejemplo, en un ser humano en el concepto, los telomeres son probablemente cerca de 9.000 pares bajos largos.

También en el cromosoma están quizás los 5.000 pares bajos adicionales, y debajo de ése hay esencialmente los genes normales que incluyen probablemente, entre otros, algunos genes reguladores críticamente importantes que tengan efectos sobre genes a otra parte. Usted tiene tan el telomere y el sub-te1omere, y entonces usted tiene un sistema telomere-como de los genes que pueden ser reguladores en la función.

Entonces hay telomerase, una enzima que muestre muestras de reajustar telomeres de nuevo a sus longitudes originales, jóvenes. Hay demostración de un ciertos datos que usted puede tener telomerase en la célula y no tenerlo active, y hay algunas otras indicaciones que usted puede carecer el telomerase y todavía tener actividad del telomerase. Hace que usted se pregunta si el algo más va en esa poder alarga los telomeres, independiente del telomerase.

Me chocarían si no iban a ser algunas sorpresas extensas sobre cómo los telomeres trabajan, cómo las funciones-Yo del telomerase no pueden imaginarse lo el estar de otra manera. Para que hable con usted sobre la hipótesis del telomere es prematuro y va a ser incompleto, pero es también mucha diversión. Es una hipótesis fascinadora.

¿Cómo usted resumiría la hipótesis del telomere como se relaciona con el envejecimiento?

Fossel: Hay dos formularios principales de la hipótesis del telomere, de la forma débil y de la forma fuerte. La versión débil es un andbodyore más aceptable soportado por datos actuales.

La versión débil es que el acortamiento del telomere está asociado a y mide el tiempo del inicio de la senectud celular. Ahora, observe que no dije que el acortamiento del telomere causa el envejecimiento.

Si usted tuviera que hablar de la causalidad, usted también tendría que hablar de la función del gen, control de la función del gen, acortamiento sub-telomeric, y cómo ese afecta a la expresión génica. Hay mucho más a la senectud celular que el acortamiento del telomere, por sí mismo.

Pero, en pocas palabras, la hipótesis débil es que el acortamiento del telomere mide el tiempo del inicio y de la progresión del envejecimiento celular. Conjeturaría que si usted votara a la gente implicada en el envejecimiento, usted encontraría que la mayoría de gente ahora acepta la hipótesis débil del telomere. Es decir, gente que son consciente del envejecimiento y son consciente de telomeres y qué hacen-probable la mayoría de la -opinión de que el envejecimiento celular es medido el tiempo por el acortamiento del telomere.

Pienso que tenemos que hacer una distinción. Cuando usted está hablando del envejecimiento celular, usted está hablando de senectud replicativa o del envejecimiento in vitro, y muchos biólogos no aceptarían eso como siendo envejecimiento celular en una criatura viva.

Fossel: Absolutamente, que saca a colación la hipótesis fuerte, apoyada mucho menos y más polémica. La hipótesis fuerte del telomere es ese telomere que se acorta mide el tiempo en última instancia del inicio y de la progresión del envejecimiento organismal [del cuerpo entero]. Una vez más no causa el envejecimiento, mide el tiempo del inicio y de la progresión del envejecimiento.

Suponga que usted tenía dos animales con el exacto la misma longitud del telomere, y uno de él tenía dismutasa muy ineficaz del superóxido y el otro tenía dismutasa muy eficiente del superóxido.

Usted contaba con que el envejecimiento organismal fuera más rápido en el que está con la dismutasa más ineficaz del superóxido. No sería tan justo decir que la longitud del telomere determina edad biológica. La longitud del Telomere mide el tiempo del inicio y de la progresión del envejecimiento, pero hace eso en un contexto genético.

La hipótesis fuerte del telomere es, yo piensa, muy inaceptado. Mi conjetura es que usted está mirando probablemente un porcentaje muy pequeño de los biólogos del telomere o de los biólogos de envejecimiento en este país que honesto creen que un porcentaje grande del envejecimiento organismal es explicado por el acortamiento del telomere.

¿Cuáles son sus estimaciones de las implicaciones de esta investigación sobre vida humana?

Fossel: Debemos poder extender la vida humana indefinidamente. No infinitamente, sino indefinidamente. Es realmente cualquier número que usted quiera escoger. Si dijera podríamos extender la vida humana a 1.000 años, gente reiríamos histérico. Si dijera podríamos ampliarlo un año, gente bostezaríamos. Tan cuando digo 200 años, es porque necesito un número que podemos hablar que no parezca tonto o taladro.

¿Usted está diciendo que no necesitan ser ninguna límites objetiva clara a la vida humana?

Fossel: Déjeme poner eso diferentemente. Diría que hay por lo menos dos clases de límite a la vida humana. Uno es estocástico: tarde o temprano, usted consigue golpe por un meteorito, se cae de una escalera, consigue pegado por un coche, paso en una mina, o cualquiera-si usted vive bastante tiempo, sea cual sea es, una de esas cosas sucede.

En su libro, usted da algunos números.

Fossel: Si su riesgo seguía siendo igual al riesgo de 30 años en 1960 en los E.E.U.U., como recuerdo la vida mediana debe ser 1.776 años. Eso no está asumiendo ninguna causa de la muerte con excepción de trauma.

Eso también no está asumiendo ninguna reducción del trauma. Por ejemplo, ése que continuamos conduciendo los coches, etc.

Fossel: Sí, pero la conclusión del final permanece lo mismo. No sabemos cuánto tiempo viviremos, pero tarde o temprano, algo va a conseguirnos. La rabia no cuida cuál es su longitud del telomere o cuál es su nivel de la dismutasa del superóxido, cualquiera.

Hay también probable ser límites secundarios al envejecimiento. Digamos que el lipofuscin [“basura intracelular”] no es actualmente un factor de limitación, pero digamos que acumula en músculo cardiaco con edad, como ella hace. Y digamos, por poner un ejemplo, que causa un déficit de la función, o que hay un umbral sobre el cual causaría lesión.

Mientras que podemos no alcanzar ese umbral para las células cardiacas actualmente, si usted alcanza 150 o 200. usted tiene que preguntarse si la probabilidad del tener un corazón disfuncional de la acumulación del lipofuscin va a llegar a ser limitadora para su vida. O, de hecho, daño de la DNA. Si usted vive por 1.000 años, más pronto o el later-I no sabe cuándo va a suceder allí va a ser suficiente daño sin corregir de la DNA que puede convertirse en una forma de envejecimiento final.

Hay dos clases de envejecimiento: envejecimiento del desgaste y envejecimiento activo. Mi discusión sería que el acortamiento del telomere es una forma de envejecimiento activo. Pero incluso si nos libramos de eso, todavía estaría resistiendo a daño. Tarde o temprano, una neurona puede morir, por la razón que sea. Tarde o temprano puede haber suficiente pérdida de neuronas para producir demencia, incluso sin el envejecimiento.

¿Cuál es la historia de la versión débil de la hipótesis del telomere?

Fossel: Hay solamente tres cuestiones principales a esa historia. Primero está la observación en 1961 por Len Hayflick que las células somáticas [del cuerpo normal] tienen una vida replicativa, un límite a su capacidad de la división celular, ahora llamó el límite de Hayflick. Antes eso, teníamos la sensación que si usted no podría cultivar las células somáticas indefinidamente, la razón era que usted era técnico inepto.

Naturalmente, Haylfick fue acusado de ser técnico inepto, pero él tenía realmente mucho más cuidado que cualquier persona que había ido antes.

El segundo punto ocurrió en 1971 y 1972 con la observación de Olovnikov y de Watson que los cromosomas lineares naturalmente muestran a acortamiento, y que se incorpora a la réplica de la DNA. Puesta gracioso, eso dejó solamente dos alternativas. Cualquiera allí era algo más allá de la polimerasa de DNA normal responsable de la réplica de telomeres, o ningunos de nosotros existieron. Y desde la segunda opción parecía inverosímil, ese dejó solamente realmente la primera. El algo más tuvo que encenderse obviamente.

Olovnikov fue un paso más allá de Watson, y sugirió que el acortamiento del telomere fue ligado quizá a senectud celular. Que la idea primero fue seguida por Cal Harley en 1975, pero ella no era hasta el 1990 que él, Carol Greider y Bruce Fletcher ponen hacia fuera un papel en la demostración de la naturaleza que la longitud del telomere correlaciona con el envejecimiento celular.

Note que no probaron la causalidad. Qué él probó era correlación. Tentaba y era altamente sugestivo, pero no fue probado. Mostraron que longitud del telomere correlacionada con senectud celular si usted miraba las células usted habían cultivado en el laboratorio o usted miraba las células que usted había extraído de diversos individuos de la edad.

imagen La longitud del telomere en los fibroblastos extraídos de un individuo dado correlacionó con el número restante de divisiones de un punto de vista de Hayflick. Ésos eran tan datos fascinadores.

Ésos son sus tres puntos álgidos históricos principales en la hipótesis del telomere hasta ahora. El punto que las células envejecen, el punto que los telomeres acortan, y el punto que esos dos eventos van juntos.

Un cuarto punto ha sido publicado por Jerry Shay y Woody Wright en la Universidad de Texas. Si el acortamiento del telomere mide el tiempo del inicio y progresión del envejecimiento celular, después si usted podría reajustar la longitud del telomere, usted debe poder mostrar que las células tienen una vida replicativa más larga.

Ésa sería pruebas excelentes que usted miraba la causalidad. Y eso era lo que él alcanzó. Mostraron que cuando usted aumenta longitud del telomere, usted aumenta la vida replicativa.

¿Cómo Shay y Wright aumentaron longitud del telomere para aumentar la vida de la célula?

Fossel: Intentaban realmente acortar longitud del telomere e inducir senectud en una célula cancerosa heLa-Yo dando cuáles eran esencialmente fragmentos del telomere a la célula cancerosa. Curiosamente bastante, qué sucedió era que la célula HeLa tomó los fragmentos del telomere y alargó el telomere. Después combinaron esta célula con una célula que tenía senectud replicativa y mostraron que usted ahora tenía una célula no-cacerígena con una vida más larga.

¿No hay un virus que pueda inducir el telomerase la actividad?

Fossel: Hay una pregunta sobre eso, si usted tenía realmente el alargamiento o algo más del telomere que se encendía.

Usted no va a probar la hipótesis del telomere sin longitud cada vez mayor del telomere.

Fossel: Necesitamos encontrar una cierta manera de inducir el telomerase. Pero el resultado del parásito y de Wright es un buen comienzo. Por lo menos es muy sugestivo de la causalidad. Pero sí, necesitamos hacer relengthening específico de telomeres y mostrar que tiene un efecto directo sobre el límite de Hayflick.

¿Cuál es la mejor manera de hacer eso?

Fossel: La clase de las TIC de un no se sabe donde usted comienza. Qué necesitamos hacer es dominante adentro en el telomerase expresión-para el ejemplo, encuentra una droga que induzca a genes del telomerase que expresen [hacer] el telomerase. Pero es probablemente más que eso. Tenemos que entender que qué hace el active del telomerase una vez ha expresado, qué controles el atascamiento de los componentes del telomerase, qué controles si el telomerase ata al telomere o no, qué controles la tarifa en la cual alarga el telomere una vez él ha limitado… todo el esto son desconocidos. La versión simple estaría tan, toda lo que necesitamos hacer es controlar la expresión génica del telomerase, pero va ciertamente a ser mucho más a ella que eso.

Necesitamos poner más recursos en telomeres y el telomerase de comprensión.

¿Qué clase de prueba experimental se podría hacer en los animales enteros en un futuro próximo que pudieron proporcionar pruebas en la validez de la hipótesis fuerte?

Fossel: Actualmente, todo lo que puede ser que poder hacer es ex vivo un experimento: saque las células del cuerpo, alargue sus telomeres, y póngalos detrás adentro. A mi conocimiento, esto no se ha hecho. Jerry Shay ha hablado de esto.

¿Cómo esto sería hecha?

Fossel: Suponga que teníamos un paciente con una patología del linfocito del envejecimiento [células del sistema inmune]. Por ejemplo, los niños de Síndrome de Down tienen telomeres más cortos en sus linfocitos, y tienden a morir de infecciones.

¿Qué sucedería si aumentamos el límite de Hayflick de sus linfocitos? Ahora, Shay podía sacar linfocitos, alargar sus telomeres usando su modelo que implicaba las células HeLa, y ponerlas detrás adentro. Tiene que ser una enfermedad que es fatal, porque nadie en su mente correcta quiere poner las células del hibridoma [cáncer anterior] nuevamente dentro de un ser humano a menos que le empujen realmente en esto. No obstante, eso es lo que quisiéramos hacer, y eso está dentro del reino de la posibilidad técnica ahora.

¿Cuándo vamos a ver un acercamiento anticáncer clínico basado en la supresión del telomerase?

Fossel: Todo lo que a me se permite decir es que muy me sorprenderían si toma mientras una década. Los primeros ensayos humanos deben comenzar pronto. Pienso que habrá efectos secundarios pero serán manejables; y serán notable mínimos comparados a los efectos secundarios de la quimioterapia actual.

¿Qué sobre dañar las células inmunes, que deben dividir para trabajar?

Fossel: Las células inmunes de circulación tienen telomeres más largos que la célula cancerosa media. La mayoría de las células cancerosas están al borde de un acantilado de Hayflick y se caerán muy rápidamente una vez que se inhibe el telomerase.

Hable un pedazo sobre el progeria de envejecimiento acelerado ser humano de la enfermedad, la condición por el que los niños jovenes envejezcan prematuramente y dramáticamente, y muera a menudo “de la edad 0ld” antes de que sean 10.

Fossel: Progeria proporciona la ayuda moderada para la hipótesis del telomere. Está claro que los niños progeric (es decir, niños de Hutchinson-Guillford) tienen, en la media, telomeres más cortos. La longitud mala del telomere en los fibroblastos de un niño progeric de 5 años está casi como la longitud mala que usted esperaba encontrar en los fibroblastos de 80 - o de 90 años.

Hay una sugerencia que acortó telomeres en las células endoteliales [células que forman el forro interior de los vasos sanguíneos] correlaciona con ateroesclerosis. Si usted mira a niños progeric, mueren de forma aplastante de la enfermedad aterosclerótica, es decir, movimientos y ataques del corazón, por ejemplo.

Y estos niños no tienen ningunos de los factores de riesgo usuales del sello tales como hipercolesterolemia, hipertensión (aunque algunos de ellos hacer), diabetes que ningunos de ellos a mi conocimiento han sido nunca un fumador. Con todo mueren de forma aplastante de cosas eso usted y atribuyo generalmente a esas “causas.”

¿Hay una relación entre el acortamiento del telomere y la ateroesclerosis en gente normal?

Fossel: Esto nos trae derechos a la forma fuerte de la teoría del telomere. Y quiero acentuar que es cuáles es… teoría ésta. Los datos que apoyan esto son débiles y se pueden interpretar de docena maneras. Para que yo lo interprete como es una versión fuerte de la teoría del telomere porque elijo hacer así pues, no porque no hay otras opciones.

Se pone de manifiesto en los años últimos que, mientras que los factores de riesgo estándar para la ateroesclerosis son importantes, no es tan simple como si usted tiene rico en colesterol o si usted fuma o no. Hay mucho más a él que eso.

El foco ha comenzado tan a desplazar a las células endoteliales y qué hacen eso hacen que ayudan al iniciado esta patología. Debe ser que las células endothehal consiguen perdieron más con frecuencia cuando usted tiene factores de alto riesgo para la ateroesclerosis.

La hipótesis de funcionamiento iría algo similar: una célula endotelial muere, así que la célula al lado de ella tiene que dividir para compensar la deundación transitoria de la pared del buque. Cuando sucede eso, marginal acorta su telomere.

Mientras que progresa esto a lo largo de los años, usted consigue un inicio lento de un modelo senescente de la expresión génica. La producción trófica del factor [de la nutrición] cambia, y ésa permite los cambios que vemos en una patología temprana del nivel- microscópico de la ateroesclerosis.

El resultado final es el clínico, un riesgo creciente de ataques del corazón, movimientos y muerte.

¿Cuál es las pruebas de esto?

Fossel: Encontramos que hay telomeres acortados en células endoteliales muy temprano en el inicio de la patología. Dondequiera usted mira donde hay alta tensión de esquileo, por ejemplo, en arterias contra las venas o en los puntos específicos en arterias, usted encuentra telomeres acortados. Aquí es donde usted espera ver el inicio temprano de lesiones ateroscleróticas.

Las otras pruebas son indirectas y no probadas. Sabemos que los niños progeric tienen enormemente una alta tasa de ateroesclerosis pero carecen la mayor parte de los factores de riesgo usuales. Deben haber acortado telomeres en sus células endoteliales, aunque no lo hayamos medido directamente.

Ahora déjeme amplían la discusión. Una vez más ésta es especulación. La discusión general o el modelo general iría algo similar. Usted tiene una célula que divida. Esa célula, porque divide, altera su comportamiento celular, y ése tiene un impacto en las células vecinas.

En el caso de la enfermedad vascular, qué usted ve es que las células endoteliales, que dividen, tienen un impacto enorme en las células musculares lisas por debajo ellas, y eso tiene un impacto final encendido, por ejemplo, tejido cardiaco abajo del camino.

Si veo alguien que ha muerto de un ataque del corazón, tienen muy raramente mún músculo cardíaco. Qué él tiene es músculo cardíaco [sangre-privado] isquémico. No era la falta del corazón; apenas no tenía un buque que lo suministraba. En última instancia, diríamos que es el resultado algo que está sucediendo en el nivel endotelial de la célula. El modelo general estaría ése en las células que dividen y por lo tanto acortan sus telomeres, allí es envejecimiento celular. Y eso tiene un impacto en las células que no dividen.

Aquí está un ejemplo: mucha gente diría que la razón que la versión fuerte de la hipótesis del telomere no trabaja es que usted consigue enfermedades relativas a la edad en los tejidos que no muestran la división celular, como el corazón, por ejemplo. ¿Qué sobre el cerebro? Usted podría utilizar ciertamente este modelo para explicar el movimiento, que lo hice ya.

¿Qué sobre Alzheimer? Bien, la gente diría que usted no puede utilizar la hipótesis del telomere porque las neuronas [neuronas] no dividen, en cuyo punto señalo que las neuronas son totalmente dependientes sobre la función de la célula glial, y las células glial hacen divisoria-en menos muchos de ellos para hacer.

El ejemplo clásico es microglia [las células esas forman la parte de la estructura portante del sistema nervioso central]. Sabemos que el microglia está implicado temprano en la etiología de Alzheimer. Pero no sabemos, si es primario o secundario. Hay la posibilidad de la tentación, y es no más que eso, que el acortamiento del telomere en microglia es responsable de los cambios en microglia que son en última instancia responsables algo como Alzheimer. Es no más que la especulación escarpada.

El punto que estoy haciendo es que el modelo, ese envejecimiento celular es en última instancia responsable del envejecer en tejidos de no-división, es coherente; está tentando; es elegante. Pero eso no significa que es verdad.

¿Por qué es ese ciertas células no envejece?

Fossel: En el caso de las células de no-división, de un punto de vista del telomere, sostendríamos que es porque no dividen. ¿Por qué es ese ciertas células que dividan sobre su curso de la vida entero no envejezcan rápidamente? La discusión sería que tienen expresión del telomerase. ¿Podría ser que las células que dividen pero que no tienen expresión del telomerase sea en última instancia responsable del resto de envejecimiento organismal? Mi conjetura es que es posible, y el hallazgo we'l1 que mucho envejecimiento organismal se puede poner en el pie de envejecimiento celular.

¿Cuál es las pruebas, eventualmente, que el telomere que se acorta por sí mismo tiene un efecto sobre la expresión génica?

Fossel: Correlativos de la longitud del Telomere con la expresión génica senescente. Causalidad que no sabemos. E incluso si usted acepta la causalidad, no entendemos el mecanismo por el cual usted consigue del acortamiento del telomere a los cambios en la expresión génica. Sabemos que van juntos, pero el mecanismo es incierto.

Si usted tuviera animales con los genes idénticos y usted podría ampliar la longitud del telomere en una muestra de esa población, después esa población de la muestra tendría una vida más larga. Pero si usted añadiera la dismutasa del superóxido en vez de longitud adicional del telomere, usted también extendería la vida. Hay muchas maneras de extender la vida funcional sana.