Liquidación de la primavera de Life Extension

Revista de Life Extension

LE Magazine diciembre de 1997

Genes y envejecimiento de MHC

La raíz modesta del jengibre, curcumina, está demostrando en el laboratorio exactamente porqué los curadores tradicionales lo han utilizado para los millares de años.

Por Roy L. Walford, M.D.

El autor, investigador antienvejecedor distinguido, discute cómo la manipulación del gen puede ayudarnos algún día a vivir más de largo.

En la guerra en el envejecimiento, es importante descubrir que los genes ejercen influencias significativas en el índice de envejecimiento. Entonces podemos poder “adaptamos para arriba” esos genes particulares para parar a gente del envejecimiento tan rápidamente como ahora lo hacen. La supuesta terapia génica no se avanza bastantes ahora para hacer eso en seres humanos, pero el día no es lejano de cuando será.

imagen Sabemos de estudios en animales más bajos que los genes específicos están implicados en el envejecimiento, bastante que la orquesta entera del material hereditario (el genoma). ¿Pero que los genes deben nosotros mirar en animales más altos, eventual incluyendo seres humanos? ¿Y cómo debemos manipularlos?

Hay evidencia de que los mecanismos de la DNA-reparación, los sistemas libre-radicales, el sistema inmune, el sistema hormonal, el sistema del combustible-uso (glucosa, insulina) y quizás otros se pudieron todos implicar en el envejecimiento. Podemos acercarnos a esta información por qué se puede llamar las estrategias exteriores e interiores.

Fuera de estrategias, por ejemplo, sea tomar ciertas vitaminas tales como E y C que tienen propiedades libre-radicales del barrido, toman thymosin para alentar el sistema inmune, o reciben terapia de reemplazo hormonal. Una estrategia interior implicaría la manipulación en el nivel del gen. Ambos acercamientos son válidos y mutuamente de apoyo, si están hechos correctamente. La estrategia interior, aunque tenga gran potencial, requiere conocimiento que solamente ahora estamos en curso de acumulación. ¿Entre los 100.000 o tan los genes que los mamíferos poseen, con cuáles debemos ocuparnos vanamente? Ésa es la primera pregunta grande. La familia del multi-gen que controla la mayoría de las reacciones inmunes pudo ser un buen lugar a comenzar a mirar. Llaman esa familia Major Histocompatibility Complex, o MHC.

Las tensiones de los ratones de “MHC-congenic” se han desarrollado en Jackson Memorial Laboratories en Maine. Los ratones de Congenic son las tensiones que tienen sistemas genéticos idénticos excepto en una ubicación, en este caso, el MHC. Es como sistemas múltiples de los gemelos que son todos idénticos, salvo que algunos de los gemelos tienen grupo sanguíneo A y las otras el grupo sanguíneo B. Entonces, si todos los gemelos de A consiguen la diabetes y no lo hacen las BS, usted tiene pruebas que el gen de A está asociado a susceptibilidad a la diabetes que se convierte.

Los ratones congenic son como gemelos idénticos a excepción de una ubicación en el genoma. Y hay tensiones congenic en diversos fondos, que, para el motivo de la simplicidad, llamaré los fondos negros, marrones y blancos. Aunque los fondos sean diferentes, todas las tensiones del negro-fondo son idénticas excepto en el MHC, y lo mismo para las tensiones marrones y blancas. En mamíferos, incluyendo ratones y seres humanos, hay docenas de tipos y de combinaciones de MHC. En ratones, estas combinaciones se señalan como H-2a, H-2b, H-2r, y así sucesivamente.

Comenzamos nuestro experimento cuando mi colega, Dr. George Smith, y yo se hicieron la pregunta siguiente: ¿“Si tomamos las cohortes de los ratones congenic que diferencian solamente en el MHC, envejecerán a diversas tarifas? Sus vidas serán diferentes?”

Condujimos el experimento usando 14 diversas tensiones en tres diversos fondos. Los resultados del primer estudio, publicados en la naturaleza del diario en 1977, pegaban. Vimos que en cada fondo, el diverso MHCs causado diferencias en vidas máximas.

¿Pero los resultados reflejaron simplemente diferencias en susceptibilidad de la enfermedad, o en índices reales de envejecimiento? Para intentar contestar a esa pregunta, mis colegas y yo mirábamos diversos biomarkers del envejecimiento en las tensiones congenic. La incidencia de un tumor de la enfermedad-uno, para ejemplo-no es un buen biomarker, sino que la incidencia específica a la edad es. La incidencia específica a la edad refiere a la edad, por ejemplo, en la cual el ratón consigue cierto tipo de cáncer.

En la tabla, vemos en las columnas 4, 5 y 6 que las incidencias específicas a la edad de tres clases de tumores aparecidos posterior adentro las tensiones MHC-influenciadas largo-vivas. Piense en él esta manera: En vez de conseguir su cáncer de próstata a la edad de 65 años, usted lo consigue en 90. Eso es una gran mejora, y porque el cáncer de próstata es relativo a la edad, significa que usted ha envejecido a una tarifa más lenta. Así, parecía, las tensiones vivas más largas de ratones envejecía a una tarifa más lenta.

Para un segundo criterio, mirábamos capacidad de la inmune-respuesta según lo medido por la prueba del mitógeno. La inmunorespuesta disminuye generalmente con edad. Es un buen biomarker. Vemos de la tabla esa las tensiones de MHC que vivieron tenían lo más de largo posible la mejor inmunorespuesta. Esto era particularmente verdad para ratones más viejos. Así, sus sistemas inmunes envejecían menos rápidamente.

La senectud reproductiva dentro de una población también es un buen biomarker del envejecimiento general. Mirábamos esto con el Dr. Caleb Finch, destinando la edad media de los ratones en la litera pasada, el tamaño medio de literas, y el número total de descendiente. Usted puede ver resultados representativos en la tabla. Claramente, en esto y otros experimentos, el MHC de largo-vida mecanografía tenía morepups y era fértil en una mayor edad que los tipos de MHC con vidas más cortas. Y encontramos que era la supuestos d y K-fines del MHC que tenía este efecto. Eso es importante, pues veremos más adelante.

Ahora mire otra vez la tabla. Usted verá que MHC-r tenía la vida más larga, fue afligido por el cáncer en una edad posterior, tenía decaimiento en inmunorespuesta en una edad posterior, tenía un mejor índice de la DNA-reparación, y entró senectud reproductiva en una edad posterior que cualesquiera otros tipos de MHC. Ésta es buenas pruebas que el MHC influencia el índice de envejecimiento. No significa que otros genes o sistemas del gen también no influencian el envejecimiento. Por supuesto hacen. Estos otros genes son colectivamente responsables del efecto del “fondo” en nuestros experimentos. Es simplemente la esencia de la situación congenic que hemos sostenido todo lo demás constante y hemos variado solamente el MHC.

Otras pruebas

¿El MHC hace cualquier otra cosa además de reguló la inmunidad, cualquier otra cosa que pudo influenciar el envejecimiento? Recuerde, esto es un sistema o un racimo del gen. Hay materia dentro de ella además de genes de la inmune-respuesta. Algunos de éstos son apenas el material genético de los desperdicios que no hace cualquier cosa. ¿Pero hay pruebas de la otra actividad dentro del racimo y por el racimo? La respuesta está sí, las porciones, y algo de él está muy en relación con nuestro peso del investigación-cuerpo, por ejemplo, así como los niveles de testosterona, de globulina hormona-obligatoria del sexo, y de respuesta a los glucocorticoids, los esteroides naturales que regulan a las diversas partes del cuerpo.

Recuerde, aunque, eso que establecía claramente secuencias particulares del gen no se ha hecho todavía. También, no es un requisito que los genes estructurales o reguladores para todos los fenómenos MHC-influenciados residen realmente dentro de los límites del MHC. Incluso si tales genes no están presentes allí, los genes que están dentro del MHC pueden obrar recíprocamente con una variedad de genes situados a otra parte, en una clase de orquestación de la fisiología. De hecho, hasta 60 rasgos se han encontrado para ser controlados hasta cierto punto por el MHC en ratones. El estudio del congenics permite que uno detecte estas influencias.

Para resumir, mis colegas y yo hemos encontrado varias diferencias en las líneas congenic del ratón que pueden pertenecer al envejecimiento:
(Todos los cambios mostrados en la tabla (vida, incidencia específica a la edad de la enfermedad, capacidad de la inmune-respuesta, índices de reparación de la DNA y senectud reproductiva) indican que el MHC influencia el índice de envejecimiento.)

(El MHC regula, en parte, los niveles de dos enzimas libre-radicales importantes del barrido: dismutasa y catalasa mitocondriales del superóxido.)

(Algunas enzimas de droga-metabolización del sistema p-450 son reguladas por el MHC. Estas enzimas son un componente importante de las defensas que protegen un organismo contra los materiales tóxicos en el ambiente, y su actividad se relaciona con la vida. Y, son influenciados también por las piezas de D y de K del MHC.)

Más investigación

Sin embargo, el caso no se ha probado. Todos los artículos antedichos entran en la categoría de lo que llamo las “pruebas de la plausibilidad.” Usted puede hacer una buena discusión que el MHC influencia el envejecimiento, pero necesitamos la prueba definitiva. . . un experimento, por ejemplo, en cuál se excede la vida propia de cada especie máxima.

En seres humanos, por ejemplo, la vida propia de cada especie es 110 a 120 años. Si el uso de una idea lleva a varias personas que viven para ser 150 años, se prueba la idea. Si no hace, le dejan con una discusión de la “plausibilidad”. La vida propia de cada especie para los ratones es 38 a 40 meses. El único experimento que ha excedido nunca ese límite de edad es la restricción de la caloría, que extiende la vida en esta especie hacia fuera a 55 a 56 meses. La restricción de la caloría se ha demostrado tan ser una intervención.

¿Cómo podemos saber si el MHC influencia realmente la vida? El Dr. Mark Crew en la universidad de Arkansas y yo hemos puesto los experimentos que implicaban ratones MHC-transgénicos. El equipo identificó y aisló genes de MHC (del D-fin) del leucopus duradero del Peromyscus del roedor (también llamado el lirón, aunque no sea realmente un “ratón” en absoluto), que tiene una vida propia de cada especie de cerca de ocho años. Hemos insertado estos genes en ratones regulares del laboratorio. Veremos si viven los beneficiarios transgénicos del ratón más de largo, o mostramos otras muestras del envejecimiento retrasado, tales como senectud reproductiva retrasada.

Esto no es un experimento ideal porque no hay hipótesis “nula”; así, si no trabaja, no refuta la oferta. Pudimos no haber seleccionado simplemente los genes derechos de MHC entre del muchos disponibles. Sin embargo, las pruebas señalan a los genes de la d y del K-fin, y si viven los ratones transgénicos más de largo, una nueva puerta habrá sido abierta. Será dos a tres años antes de que sabremos.