Venta del cuidado de piel de Life Extension

Revista de Life Extension

LE Magazine diciembre de 1997

imagen

 

Conferencia de Seattle
Las compañías antienvejecedoras de Biotech convocan

En una de las conferencias más completas sobre la investigación antienvejecedora, las nuevas penetraciones a través de las ciencias de la vida revelaron nuevos enfoques a la comprensión y a la intervención en enfermedad y otras condiciones del envejecimiento humano.

Por Pamela Tames

En la primera conferencia su bueno, de los investigadores y de los representantes científicos de las compañías de Biotech se encontraron en Seattle, Washington, para presentar el verano pasado nuevos hallazgos en los mecanismos y la genética moleculares del envejecimiento y de las enfermedades relativas a la edad.

imagen El envejecimiento es complejo y, como fue hecho claramente en la conferencia, hay nadie teoría que “la explica toda.” Sin embargo, los científicos ahora tienen buenos modelos y herramientas. Muchos están de acuerdo que estudio genomic de los estudios- de la expresión génica y función-son un camino importante a seguir. Ha abierto ya algunas líneas de investigación prometedoras, dando muchas razones del optimismo. Por ejemplo:

  • Algunos de los genes que daban lugar a la longevidad (“gerontogenes”) se han aislado y se han caracterizado. Los investigadores creen que numeran en el “puñado,” no los centenares.
  • Los estudios de la Drosophila (mosca del vinagre) no indican ningún límite máximo a la vida.
  • La biología evolutiva, que describe cómo las influencias de la selección natural que los genes se pasan encendido, está rindiendo pistas a los procesos de envejecimiento y los genes del candidato para el descubrimiento de la droga.
  • En los sistemas modelo, los mutantes duraderos son más resistentes a las aflicciones oxidativas (de radicales libres) y a otras tensiones, confirmando un papel causativo de la tensión oxidativa en el envejecimiento.
Buscar las secuencias de la DNA que cifran para envejecer es la “precipitación de oro nuevo,” dice a George M. Martin, profesor de la patología en el centro de investigación de la enfermedad de Alzheimer, universidad de Washington, Seattle. Martin describió cómo los conceptos en biología evolutiva lo han llevado a caracterizar el período en que mostramos muestras físicas obvias del envejecimiento como “fenotipo sageing distinto.”

La teoría de la biología evolutiva dice que la fuerza de la selección natural está dirigida en la maximización de supervivencia y de capacidad reproductiva de un organismo. Favorece así los alelos beneficiosos (genes) y las desaprobaciones las perjudiciales. Sin embargo, el poder de la selección natural disminuye con edad, las ventajas (reproductivas) tan tempranas está bajo selección potente, mientras que detrimentos posteriores están bajo selección débil.

Eso significa que hay un “equilibrio,” Martin explicó. Usted consigue el bueno con el malo. Las mutaciones y las acciones del gen para las cuales fueron seleccionados inicialmente porque hacen que usted más cabe reproductivo, causan paradójico los efectos relativos a la edad más adelante en vida. Y porque la fuerza de la selección natural se ha debilitado tanto para entonces, “usted no puede escaparlos.”

Martin dice que éste indica que el envejecimiento desarrollado de una “manera no-adaptante.” Es decir, la senectud es un fenotipo que ha escapado la fuerza de la selección natural, tan allí es “mucha plasticidad de la vida,” explica a Martin.

Michael Jazwinski, profesor, departamentos de bioquímica y biología molecular, centro médico de la universidad de estado de Luisiana, discutió sus estudios de los genes en levadura, los estudios de la longevidad que han llevado a la identificación de los mecanismos relacionados con la vida y la tensión-respuesta creciente. Él cree que éstos se pueden conservar a través de especie y así, sea relevante a los seres humanos.

Jazwinski cree sus puntos culminantes de la investigación la importancia de genético y los factores ambientales internos (hormonal) y externos en el envejecimiento. Mientras que la respuesta metabólica de la capacidad y de la tensión es potenciales funcionales genético resueltos, también son modulados por factores ambientales con daño, la tensión y la enfermedad.

Hay importancia obvia a los seres humanos, dice Jazwinski. “Necesitamos encontrar maneras de ampliar nuestra capacidad metabólica de mejorar el comportamiento y la función más adelante en vida. Para hacer que podemos manipular ciertos genes, pero hay los límites en los cuales podemos actuar.” El ejercicio es un buen ejemplo de esos límites: lo suficiente y las fibras de músculo repare y consiga más fuerte; se dañan demasiado y ellos. Este principio de límites, dice Jazwinski, “se aplica a las tensiones físicas y psicológicas.”

Mucha investigación se ha hecho sobre enfermedad de Alzheimer. Pero, dice a Gerard D. Schellenberg, director adjunto para la investigación, asuntos de los veteranos, sistema sanitario de Puget Sound, en Seattle, “una parte grande de la imagen todavía está faltando en términos de nuestra comprensión del mecanismo subyacente. Puede ser que sea daño oxidativo.”

Cuatro millones de personas de la enfermedad de Alzheimer afectan en los E.E.U.U.; sus costes de la asistencia cerca de $90 mil millones a $100 mil millones al año. Ha sabido que la enfermedad de Alzheimer es una enfermedad neurodegenerative que afecta al sistema nervioso central exclusivamente. Sus características principales son: formación de placas del B-amiloide, de enredos neurofibrillary, de pérdida sináptica, y de muerte neuronal del atrofia y neuronal.

Alzheimer que ataca en la raíz

Según Schellenberg, encontrar buenos modelos animales con las placas del B-amiloide ha sido un logro importante. Él ha estado utilizando ratones para buscar los genes que modificaban características de la enfermedad de Alzheimer. Hasta ahora, él ha encontrado algunos importantes (PS1, PS2, y ApoE) y confirmado que el B-amiloide es la molécula crítica en todas las formas de enfermedad de Alzheimer. “Solamente estos genes no explican todas las variaciones y las características vistas en enfermedad de Alzheimer,” dice Schellenberg, “así que nos están faltando un cierto factor de riesgo genético. Si se ha relacionado con el envejecimiento o no, no sabemos.”

Este año, Bryant Villeponteau, vicepresidente de la investigación, de los productos farmacéuticos de Jevone, y de tres colegas ganó “distinguió a los inventores el premio prestigioso del año” para su patente del telomerase. El Telomerase es una enzima que mantiene los casquillos del cromosoma (llamados los telomeres), creída para ser la base de la célula la “inmortalidad.” Ahora él está sobre una nueva pérdida de la heterocromatina del modelo- modelo-que él piense podría potencialmente explicar más sobre el envejecimiento.

El punto inicial de Villeponteau para la investigación de Biotech en Jevone es la premisa que el envejecimiento tiene causas múltiples, una que es daño oxidativo. El daño oxidativo refiere al daño acumulado a la DNA y/o a las proteínas a través de radicales libres, o a los intermedios reactivos del oxígeno (Rois). De acuerdo con datos recientes, Rois se ha ligado a muchas enfermedades degenerativas.

Rois puede también desempeñar un papel en el modelo de la pérdida de la heterocromatina de Villeponteau, el foco de esfuerzo de la investigación de Jevone. La pérdida de la heterocromatina describe cambios estructurales en el material cromosómico. Durante el desarrollo embrionario, los supuestos ámbitos de la heterocromatina se colocan en grupos, con eficacia “silenciando” la expresión de ciertos genes. Porque solamente ciertos genes se permiten “hablar,” la célula se distingue en tejidos específicos.

Donde el envejecimiento consigue atado en esta imagen está durante la división celular: cada vez que una célula divide, la heterocromatina disminuye, y hay pérdidas netas. “La implicación es que la pérdida de la heterocromatina es un reloj de la senectud de la célula,” dice Villeponteau. Y, hay evidencia de que Rois puede desempeñar un papel en la disminución acelerada de la heterocromatina, él dice.

La atención también estuvo pasada en la vida de las moscas del vinagre, y las lecciones que pueden comunicar. Usando un acercamiento conocido como QTL (lugares geométricos cuantitativos del rasgo) el trazado y la Drosophila cerca de 700.000 vuela, Jim Curtsinger, profesor, ecología y el comportamiento, en la universidad de Minnesota, ha encontrado pruebas el invertir de una idea mantenida desde hace mucho tiempo sobre vida máxima. Específicamente, no hay ninguno.

Tradicionalmente, se ha asumido que la vida es fija. “Casi todo el mundo,” dice Curtsinger, “lo hará a 85, más o menos siete años, y entonces casi todo el mundo comprobará hacia fuera.” Trabajando de expedientes escandinavos de la iglesia, los datos humanos más exactos de la longevidad que él podría encontrar, Curtsinger encontraron dos modelos: una vida máxima sistemáticamente cada vez mayor y una tasa de mortalidad de disminución. Usando técnicas de la manipulación del gen, él reconstruyó estos modelos en Drosophila, produciendo las moscas que vivieron dos veces mientras los controles. “No estoy diciendo que las moscas son inmortales,” explica Curtsinger, “despiertan cada mañana y la ruleta rusa del juego su probabilidad de la muerte es el cerca de 20 por ciento. Cuál es importante es la probabilidad de la muerte no está aumentando con el aumento de edad.” Es decir no hay “máximo predeterminado.”

Trasladándose encendido a una diversa clase de animal, Thomas E. Johnson, profesor, instituto de la genética del comportamiento, en la universidad de Colorado, discutió los elegans de la C., una especie del nematodo (gusano) que ha sido ampliamente utilizada estudiar el envejecimiento. Varios genes de la longevidad se han encontrado en esta criatura. Los estudios de Johnson, por ejemplo, han producido las tensiones duraderas del nematodo en las cuales resultados los solos de una mutación de gen en un aumento del 65 por ciento en esperanza de vida y el 110 por ciento de aumento en vida máxima.

El hecho es, “un complejo entero de genes en nematodo puede aumentar la vida,” dice a Johnson. “Estamos esperando identificar genes del candidato en nematodo primero y en seguida probar éstos para el prolongevity en seres humanos.”

Una característica dominante de todos estos mutantes duraderos, dice a Johnson, es resistencia excepcional a las tensiones ambientales tales como calor, daño oxidativo y exposición ultravioleta. Además, los mutantes aparecen más sanos, según lo evidenciado por el mayor movimiento en todas las edades y una capacidad metabólica más alta. “Aparece que esta clase de gerontogenes,” dice a Johnson, “regula en los caminos múltiples llanos moleculares así como la longevidad (mediado posiblemente por la expresión creciente de las enzimas, del CÉSPED y de la catalasa antioxidantes) de una tensión-respuesta.” Según estas intervenciones genéticas y no genéticas de la hipótesis de la tensión-respuesta, entonces, que aumenten la capacidad de un organismo de responder a la tensión puede prolongar vida. Hasta ahora, la única intervención comparable en los modelos animales, dice a Johnson, es la restricción dietética, que se ha demostrado confiablemente a la vida del aumento. Él cree que el mecanismo subyacente aquí puede también ser resistencia creciente a la tensión ambiental aguda. Si ése es el caso, bien puede ser “nosotros ha habido terminado prudente sobre intentar minimizar nuestras exposiciones a las cosas que, mientras que son peligrosas en mismo los niveles, bien pueden ser beneficiosas en exposiciones más bajas,” dice a Johnson. La tensión oxidativa puede también desempeñar un papel en enfermedad de Alzheimer. Además, el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer son a menudo una discusión ligada. Una característica de Alzheimer es la presencia en ciertas regiones del cerebro de placas seniles, entidades integradas por el B-amiloide. Usando las neuronas cultivadas in vivo, Allan Butterfield, profesor de la química y director, centro de las ciencias de la membrana, en la universidad de Kentucky, ha investigado el papel del B-amiloide en causar la enfermedad de Alzheimer. Él ha mostrado que las placas del B-amiloide en enfermedad de Alzheimer son áreas de la tensión oxidativa elevada, generando los radicales libres que destruyen componentes neuronales de la membrana.

Radicales libres peligrosos

“Este nuevo hallazgo,” dice Butterfield, las “ayudas explican cómo una enfermedad puede hacer que salgan mal tan muchas cosas.”

Usando una técnica que sondaba llamada, Butterfield spintrapping observó que el B-amiloide produce los radicales libres, que, a su vez, causan la peroxidación (gorda) del lípido. La peroxidación del lípido daña los lípidos de la membrana, las proteínas y los ácidos nucléicos. Un subproducto de este proceso es una molécula muy tóxica conocida como 4 hyroxy-2-trans-nonenal, o HNE, que también destruye las proteínas de la membrana, dice Butterfield. El efecto neto de todos estos cambios es muerte celular.

En estudios, el adición de los antioxidantes tales como glutatión y vitamina E protegió las neuronas contra daño de HNE y B-amiloide-indujo la peroxidación del lípido. Esto puede explicar los hallazgos divulgados recientemente en New England Journal de la medicina en las cuales las altas dosis diarias (2.000 IU) de la vitamina E guardaron a gente con la enfermedad de Alzheimer fuera de clínicas de reposo por por lo menos seis a siete meses, explica Butterfield.

Butterfield cree que es posible desarrollar antioxidantes más potentes que la vitamina E. Él es consultor para una compañía, el centauro farmacéutico, que está intentando hacer apenas eso modificando la estructura básica de la molécula no terapéutica, el phenylnitrone de la N-tert-butílico-alfa (PBN). En experimentos, este limpiador cerebro-accesible del radical libre ha extendido la vida mala en ratones por el 50 por ciento.
Cualquier discusión del envejecimiento actualmente implica los biomarkers, o las medidas científicas, del envejecimiento sí mismo. El instituto nacional en el envejecimiento ahora es en el 9no año de ratones de diez años/el estudio de la rata que está intentando establecer las medidas de biomarkers. Los hallazgos de este estudio serán probados después en seres humanos.

Los Biomarkers permitirán que los investigadores midan objetivo índices de envejecimiento en todos los sistemas, tales como cardiovascular, del comportamiento, neuroendocrino, inmunológico, y otros, así como los resultados de intervenciones. Los criterios importantes para todos los biomarkers son que son convenientes y como mínimo invasor para los seres humanos.

El envejecimiento es un tema inmenso complicado, quizás aún más que AYUDA. “Envejeciendo,” dice a Calvin B. Harley, principal oficial científico en San Francisco-basó Geron Corp., “es muy complejo. Hay una multitud de efectos.” Una manera alrededor de ésa es centrarse en un solo aspecto del proceso, tal como la diferencia entre las células normales y senescentes.

En Geron, los investigadores creen las mentiras de la diferencia en los telomeres, esas secuencias de la DNA que capsulen los extremos de cromosomas y puedan funcionar como los relojes celulares. Harley discutió cómo Geron está aplicando el modelo del telomere a los diagnósticos y a los tratamientos que se convierten para las enfermedades relativas a la edad tales como cáncer y ateroesclerosis.

La teoría del Telomere

Cada vez que una célula (somática) normal divide, los telomeres acortan un pedazo. Cuando los telomeres se han acortado a un punto crítico, la expresión génica cambia: la célula para el replicar y llega a ser senescente. Cualquier cosa que aumenta la tensión localizada crónica del volumen de ventas-uno de la célula, porque ejemplo-acelerará la réplica de la célula, conduciendo la célula en senectud anterior.

Harley cree el modelo alterado de la expresión génica, que marca senectud, puede ser la base de la regeneración reducida del tejido y de la enfermedad en última instancia relativa a la edad. “Estamos utilizando estos genes como marcadores del fenotipo del envejecimiento,” dice a Harley, “y apuntando terapias antienvejecedoras en las enzimas upregulated o downregulated.”

Otro uso del modelo del telomere a la extensión de vida incluye maneras del hallazgo de estabilizar los telomeres ellos mismos. Harley cree que puede ser posible hacer esto aumentando la actividad de la enzima del telomerase, que (como se muestra por los productos farmacéuticos de Jevone) aparece alargar telomeres. Geron está reproduciendo componentes del telomerase para entender su regulación.

La parte negativa de la inhibición-también del este-telomerase tiene un uso. Las células cancerosas muestran alta actividad del telomerase. De “telomerase inhibición pudo matar, o “mortalize, las “células del tumor,” dice a Harley. De acuerdo con el hallazgo que la expresión del telomerase se puede detectar en una mayoría de tumores y ésta correlaciona al resultado clínico, Geron apenas TeloQuant lanzado, un análisis propietario de la medida de la longitud del telomere.

La longitud del Telomere puede también servir como posible marcador del envejecimiento replicativo en células (endoteliales) vasculares humanas. Geron ha mostrado que las células endoteliales pierden telomeres mientras que replican. La acumulación de células endoteliales senescentes en arterias puede contribuir a la formación de placas y a la trombosis ateroscleróticas (coagulación de la sangre excesiva). Un proceso similar puede también explicar atrofia cutánea (de la piel).

El programa de la investigación más reciente de Geron implica el crear de nuevos tejidos de las células madres primordiales, germen-línea única células que son no diferenciadas e inmortales (es decir, actividad del telomerase de la demostración). Con la manipulación del gen, estas células se pueden distinguir en cualquiera y todos los tipos de células y de tejidos y después trasplantar en el cuerpo. Geron está utilizando esta tecnología para distinguir las células primordiales en los cardiomyocytes (células musculares de músculo cardíaco) para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, y de las neuronas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Otra compañía, LifeSpan Seattle-basada BioSciences, Inc., está aplicando su tecnología propietaria del descubrimiento del gen para identificar el 1 por ciento superior de blancos terapéuticas y de diagnóstico entre los 100.000 genes en el genoma humano. “La tecnología,” dice a Glenna C. Burmer, el principal oficial científico en la vida útil, “se diseña descubrir genes y las proteínas enfermedad-asociados, determinar su expresión, localización y función, y después identificar las mejores blancos para el descubrimiento de la droga.”

La manera tradicional de descubrir las drogas es probar millares de compuestos de los extractos de la planta. Ese toma 10 a 15 años y costes cerca de $100 millón a $300 millones. “En los últimos cinco años,” dice Burmer, “la revolución genomic ha cambiado el paradigma del descubrimiento de la droga.” Un ejemplo del éxito de este acercamiento es el descubrimiento de los inhibidores de proteasa usados en AYUDA.

Pero encontrar genes ideales de la blanco no es fácil. En las bases de datos del public domain, el solamente cerca de 10 por ciento del genoma (10.000 genes) se ordena completamente, y el solamente cerca de 5 por ciento de ésos se asocia a enfermedad. La vida útil tuvo que crear tan su propia base de datos de origen del gen. Ahora tienen un banco de tejido de 100.000 muestras humanas, tomado en cada década de vida, representando 175 órganos y 500 categorías de diagnóstico de la enfermedad.

Según Burmer, la vida útil es “básicamente una compañía del descubrimiento del gen y de la validación de la blanco,” y no planea desarrollar las drogas. “Hay una oportunidad enorme en apenas buscar nuevas blancos de la droga en el genoma humano y muchos de éstos llevarán a las nuevas drogas para las enfermedades de envejecimiento y por lo tanto, envejeciendo generalmente” la dice.

Neuronas de Muerte-desafío

En Cephalon Inc., los investigadores utilizan enfermedades neurodegenerative (tales como enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (Lou Gehrig's Disease), y Parkinson como modelos para envejecer. La premisa aquí, explica a John Farah Jr. , el director de asuntos científicos en Cephalon, “es si podemos ahorrar las neuronas a riesgo de la muerte en enfermedades neurodegenerative, nosotros puede también hacer quizá lo mismo para envejecer.” Con este fin, Cephalon está desarrollando a los pequeños candidatos de la droga de la molécula que apuntan cinasas intracelulares, las proteasas y los reguladores transcriptivos.

Los investigadores han creado modelos del roedor con el neurodegeneration que llevaba a la cognición empeorada. Usando un compuesto oral administrado (CEP-3265, un análogo de la vitamina D que no tiene ningunos de los efectos tóxicos de la d de la vitamina), él lo mostró que podría invertir atrofia neuronal y que puede también ser protector. CEP-3265 aparece trabajar causando la expresión de los genes del factor de crecimiento en el sistema nervioso central.

En otros estudios, han utilizado otra pequeña molécula, CEP-1347 (un derivado de un producto natural), para inhibir selectivamente cinasas. La tensión del bloque de las cinasas/lesión-activó la señalización, llevando a la regulación del gen y a la muerte celular alteradas. CEP-1347 aparece promover la supervivencia de las neuronas afectadas con una variedad de lesiones.

Cephalon espera eventual probar estas pequeñas moléculas en gente con la enfermedad de Alzheimer. “Incluso si no curamos la enfermedad de Alzheimer, podemos hacer un impacto significativo en la progresión de la enfermedad,” dice Farah.

Otra compañía que presentaba en la conferencia era Biopharmaceuticals de Aquila. “Nuestro programa,” explica a Richard T. Coughlin, director mayor de la investigación microbiana de la enfermedad en Coughlin, “es luchar enfermedad en años avanzados con la modulación inmune. Estamos hablando de vacunas.” Él está dirigiendo ensayos clínicos a través de los institutos nacionales para la salud, con el objetivo de producir una vacuna neumocócica de la segunda generación para el uso en los ancianos.

Con edad, hacemos más susceptibles a las enfermedades infecciosas y causan mayores morbosidad y mortalidad. La infección neumocócica, particularmente, es una causa de la muerte importante en los ancianos. El problema es en el momento en que necesitamos las vacunas más, ellos es lo más menos posible eficaz. Incluso las vacunas conyugal más nuevas son solamente eficaces en el 50 a 60 por ciento de los ancianos y hay efectos secundarios y problemas de la resistencia.

Los investigadores de Aquila creen que han superado estos obstáculos por la adición del coadyuvante de la saponina, QS-21, a la vacuna neumocócica. En estudios, QS-21 “aumentó una respuesta muy potente del anticuerpo, más así que cualquier otro coadyuvante,” dice Coughlin.



De nuevo al foro de la revista