Venta del cuidado de piel de Life Extension

Revista de Life Extension

LE Magazine mayo de 1996
imagen

DHEA prolonga vida útil que nuevos análogos alistan para los ensayos clínicos

Parte 3 de nuestro informe exclusivo, profundizado sobre la academia de Nueva York de la conferencia de la ciencia el DHEA el 18-19 de junio de 1995, C.C. de Washington

Por Gregory M. Fahy, Ph.D.

En una introducción a su presentación en la conferencia de DHEA el pasado junio, el Dr. Arthur Schwartz de la Facultad de Medicina de Temple University en Philadelphia refirió al contenido de un papel en la preparación que aparece ser más interesante que su mensaje principal en la reunión.

El Dr. Schwartz El Dr. Schwartz divulgó que, hace años, él realizó un estudio de la vida útil con DHEA y encontró que DHEA podía bloquear el pelo greying y prolongar vida útil en ratones de C57B/6J, una tensión naturalmente duradera de ratones. Sin embargo, estos efectos fueron observados solamente cuando la dosis de DHEA era arriba bastante producir efectos secundarios indeseados, tales como producción creciente de testosterona y estrógeno y proliferación peroxisome.

Por este motivo, Schwartz comenzó a buscar para un análogo de DHEA que no produciría estos efectos secundarios. Él ahora cree que él ha encontrado lo que él buscaba, un derivado fluorado de DHEA. No sólo carece los efectos secundarios de DHEA, pero es también más potente como agente anticáncer, agente antidiabético (en ratones), y como molde de la autoinmunidad. Según Schwartz, se contrapesa para entrar ensayos clínicos pronto.

DHEA (pero no DHEA-sulfato) lucha al cáncer

La cuestión principal de la charla de Schwartz era explicar la inhibición del cáncer por DHEA. Él sondó esta pregunta poniendo un sistema de prueba simple en el cual se indujo a los tumores de piel que crecieran en las partes posteriores de los ratones del laboratorio en respuesta a inductores químicos y de los promotores del cáncer. Él entonces administró DHEA (o el nuevo análogo) u oral o directamente a la piel para evitar los efectos sistémicos de DHEA tales como pérdida de peso. Porque DHEA y la restricción ambas de la caloría inducen pérdida de peso, él incluyó a un grupo de la restricción de la caloría como otro control y como punto interesante de la comparación.

DHEA oral y tópico inhibió dramáticamente crecimiento del cáncer cuando estaba dado una hora antes del promotor del cáncer. ¡Un solo uso de DHEA inhibió con eficacia la iniciación del cáncer y la promoción del cáncer!

El nuevo análogo de DHEA también inhibió la iniciación del cáncer y la promoción en la mitad de la dosis requirió para DHEA sí mismo. La restricción de la caloría, bloqueó también la promoción del tumor. el DHEA-sulfato, sin embargo, no tenía NINGÚN efecto anticáncer.

 

Bloqueo del efecto anticáncer de DHEA

En el pasado, se ha observado que DHEA bloquea una enzima llamada G6PD y de tal modo bloquea la síntesis de los ácidos nucléicos requeridos para la división celular. Era sentido que la escasez resultante de ácidos nucléicos pudo explicar la incapacidad de células cancerosas para crecer. De común acuerdo con esta teoría, el DHEA-sulfato, que no bloqueó crecimiento del cáncer, también no bloqueó G6PD.

Schwartz entonces probó la capacidad de ácidos nucléicos, suministrada en el agua potable, para superar los efectos anticáncer de DHEA. Los resultados estados de acuerdo con su expectativa: los efectos antis drásticos del cáncer de DHEA o de su análogo fueron bloqueados por los ácidos nucléicos.

Además, los efectos anticáncer de la restricción de la caloría también fueron bloqueados parcialmente por los ácidos nucléicos.

Una diversa explicación para el efecto anticáncer de DHEA

Hay un problema con la teoría del agotamiento del ácido nucléico, al menos: el hecho de que la división de células NORMALES, tales como glóbulos blancos en el sistema inmune y la rápido-división del aparato gastrointestinal, no fuera inhibida por DHEA, a pesar de un agotamiento supuesto de ácidos nucléicos en estas células también. Tan el agotamiento de ácidos nucléicos o de la inhibición de la división celular no es probablemente el mecanismo del efecto de DHEA.

Para explicar esta discrepancia, Schwartz observó que G6PD puede también llevar a la producción de radicales libres que puedan contribuir al proceso canceroso conjuntamente con sus sustancias químicas cancerígenas. Bloqueando G6PD, DHEA evitaría que las células llegaran a ser cacerígenas en el primer lugar, mientras que teniendo poco efecto sobre la división celular. La supresión del efecto de DHEA por los ácidos nucléicos entonces sería debido a su capacidad de evitar que DHEA inhiba G6PD.

Para probar esta idea, Schwartz dio vuelta a una diversa hormona, una que bloquea la producción del radical libre con hacia fuera el cambio de actividad de G6PD. Esta hormona debe imitar la actividad anticáncer de DHEA sino ser inmune al bloqueo por los ácidos nucléicos.

Mecanismo de la prevención de cáncer por la restricción de la caloría

La hormona Schwartz probado es otras de las hormonas suprarrenales, corticosterone. Como él sospechó, la administración del corticosterone bloqueó drástico crecimiento del tumor, y sus efectos no fueron bloqueados por los ácidos nucléicos.

Schwartz entonces hizo una conexión crucial. Él (y otros) habían encontrado que la restricción de la caloría bloquea el desarrollo del cáncer en su sistema de prueba. Pero también se sabe que la restricción de la caloría causa la superproducción de hormonas suprarrenales, incluyendo el corticosterone, que él acababa de encontrar para ser eficaz en la supresión del cáncer. ¿Podría ser que el efecto protector de la restricción de la caloría es causado totalmente por la superproducción suprarrenal de la hormona?

La respuesta aparece ser positiva. ¡Cuando el Dr. Schwartz quitó las glándulas suprarrenales de sus animales, el efecto anticáncer de la restricción de la caloría fue eliminado! ¡Además, la eliminación de las glándulas suprarrenales también llevadas a más cáncer en su no-caloría restringió animales!

Aparece, por lo tanto, que los glucocorticoids (corticosterone en roedores, cortisol en seres humanos) pueden ser profundo protectores contra cáncer y pueden explicar en parte los efectos de la restricción de la caloría. Aunque los glucocorticoids peligrosos utilizar (lejos más ardous que DHEA), la observación de Schwartz nos pongan más cercano a una comprensión de cómo prevenir las enfermedades del envejecimiento.

CYTOKINES, INMUNIDAD, Y ENVEJECIMIENTO

El Dr. Raymond A. Daynes (departamento de la patología, la universidad de la Facultad de Medicina de Utah, del centro médico del VA, Salt Lake City, UT) presidieron una sesión sobre “DHEA, la inmunología, y el envejecimiento” y dieron la charla introductoria. Su presentación era uno de los puntos culminantes de la reunión. Su foco estaba en el envejecimiento del sistema inmune y, particularmente, en los cambios que ocurren con edad de avance en las hormonas celulares (los cytokines y los factores de crecimiento) que gobiernan la inmunorespuesta.

Cytokines está implicado en defensa del huésped y la cura y puede afectar a casi cada célula en el cuerpo. Cytokines puede ser factores reguladores, factores de crecimiento, o factores de la muerte. Forman una red muy compleja que deba permanecer en equilibrio demasiado o demasiado poco de diversos cytokines produce estados de la enfermedad o respuestas comprometidas a los diversos desafíos.

Resultados del envejecimiento en el dysregulation importante de cytokines. Por ejemplo, la capacidad de producir los cytokines CSF-GM, IL-2, e IL-3 en respuesta a un estímulo baja profundo, mientras que IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, y la gamma del interferón (IFG) son todos sobreproducidos, a menudo dramáticamente. De hecho, los niveles de IL-6, de IL-10, y de TFG van encima incluso fuera del estímulo en animales viejos y viejos seres humanos, implicando que todas las células que pueden responder a estos factores se estimulan constantemente dentro del cuerpo.

La superproducción de IL-6 lleva a inmunorespuestas anormales, a una caída en albúmina de suero, al hueso que pierde, y a un riesgo creciente de cáncer de seno. La superproducción de IL-10 puede inhibir la inmunidad celular necesaria para combatir el cáncer. La superproducción del sorbo de IFG (que sube por el doblez cerca de 200) presiona muchos otros cytokines esenciales, incluyendo TGF-beta, que ayuda a las células para pegarse a su andamio celular adicional y a otras células, y ayuda a parar crecimiento del tumor.

DHEA-S restaura niveles jóvenes del Cytokine en animales envejecidos

imagen Daynes dio a ratones el DHEA-sulfato DHEA-S) en su agua potable en las concentraciones de 25, 50, y 100 micrograms/ml, dando por resultado las dosis de cerca de 2 to-8 mg/kg/día. El resultado era que los trastornos del cytokine causados normalmente envejeciendo fueron invertidos o prevenidos. Por ejemplo, IL-6, IL-10, e IFG todos fueron restaurados a los niveles casi normales. ¡Para ver si esto permitió respuestas más jóvenes del sistema inmune, Daynes inmunizó los animales de 24 meses que habían estado en DHEA-S por 16 meses y encontró que respondieron como animales jovenes! Él también encontró que no era necesario estar en DHEA-S crónico para obtener un resultado positivo. ¡Por ejemplo, el suero causado de envejecimiento IL-6 a subir casi 9 dobla, pero en el plazo de 24 horas de tratamiento con DHEA-S o DHEA, los niveles IL-6 caídos al dentro 15% de valores jóvenes!

Los anticuerpos dirigidos contra uno mismo subieron alrededor cinco veces con el envejecimiento, pero después de 2 semanas en DHEA-S, cayeron cerca sobre respuestas normales también restauradas de restauración del 50% IFG de otros cytokines dependientes en él, como se esperaba. Por ejemplo, integrins (moléculas que gobiernan la capacidad general: de células atar a las estructuras celulares adicionales) bajó por más el de 50% con el envejecimiento, pero fue restaurada totalmente por DHEA-S.

La corrección de IL-6, de IL-10, y de IFG era realizada usando una dosis de DHEA-S 50 veces más bajas que lo divulgada para causar sobre la proliferación de los peroxisomes (organelos intracelulares), un efecto secundario a veces temido de DHEA.

En respuesta a una pregunta, Daynes señaló que estos cambios eran independiente del timo (la glándula principal de la inmunidad). No había restauración de la función tímica en absoluto y de ninguna mejora en el descenso relativo a la edad en células de T que refleja la involución tímica, pero esto no era un factor de limitación para una buena inmunorespuesta en estos animales.

¿Es DHEA-S mejor que la restricción de la caloría?

El aspecto físico de los ratones de Daynes en 2 años de edad era excelente, en fuerte contraste con el aspecto de los ratones del control.

Para acentuar la importancia de estas mejoras, Daynes cerró su charla mostrando resultados preliminares de un estudio de la vida útil ahora que era conducido por Rick Weindruch en la universidad de Wisconsin en Madison, en nombre de una compañía llamada Paradigm Biosciences.

A la hora de la reunión, los ratones eran 21 meses. El noventa y dos por ciento de los animales de control estaba todavía vivo, y los cerca de 94% de los animales restringidos caloría estaban vivos. Los cerca de 97% de los animales que eran dados DHEA-S más la restricción de la caloría estaban todavía vivos, mientras que los 99% de los ratones que eran dados DHEA-S solamente estaban todavía vivos.

Por lo tanto, en este primero tiempo obviamente del experimento, DHEA-S en sí mismo hacía mejor que la restricción de la caloría o la restricción de la caloría más DHEA-S. Estancia adaptada para otros detalles.

DHEA-S impulsa la eficacia de la vacuna de la gripe en envejecido

Barbara Araneo (departamento de la patología, universidad de Utah, Salt Lake City, UT, y Paradigm Biosciences, Inc., Salt Lake City, UT), socio del Dr. Daynes, “prueba discutida del principio” experimenta en los ratones que muestran la protección completa contra tétanos por DHEA-S oral debido a la capacidad de DHEA-S de mejorar la respuesta del anticuerpo a la toxina del tétanos. Desafortunadamente, el DHEA-S no aumentó la respuesta a la toxina del tétanos en seres humanos.

Por otra parte, Araneo mostró que una vacuna humana nuevo-autorizada de la gripe era más eficaz en la producción de impulso del anticuerpo en gente entre 65 y 85 años de edad cuando estaba combinada con el DHEA-sulfato oral o el magnesio 7,5 de DHEA-S dado como inyección intramuscular al lado del sitio vaccíneo de la inyección. Esto está de acuerdo con el trabajo divulgado por H.D. Danenberg y los colegas (unidad geriátrica y el departamento de la virología, del hospital de la universidad de Hadassah, Ein- Karem, Jerusalén, Israel), que dieron a ratones 10 el magnesio de DHEA debajo de la piel y encontraron una revocación completa de la pérdida envejecimiento-inducida 300/0 de respuesta de cuerpo anti a la vacuna de la gripe así como aumentaron la protección contra virus vivo de la gripe. Araneo quiso intentar la administración prolongada de DHEA-S en los voluntarios humanos, que pudieron haber dado lugar a respuestas más fuertes a las respuestas vaccíneas así como positivas de la gripe a la toxina del tétanos, pero esto fue impedida por el FDA porque el FDA prefiere estudios agudos de la administración.

 

DHEA-S impulsa la producción del anticuerpo a través de los receptores de IgD

Christina Swenson (departamento de la patología, del centro médico de la universidad de Nueva York, Nueva York) divulgó una pérdida relativa a la edad profunda de sensibilidad a la inmunoglobulina D (IgD) en ratones que fue mejorada por el DHEA-sulfato. DHEA-S (0,1 magnesios intraperitoneal 3 por una semana, o vía el agua potable en una concentración de 0,1 mg/ml) aumentó los receptores de IgD en las células de T de ratones jovenes y viejos así como en las células de T de seres humanos mayores, llevando a la formación de anticuerpo mejorada.

 

Factores que aumentan y bajan DHEA

Alex Vermeulen (departamento de la medicina interna, del hospital de la universidad, del señor, Bélgica) y Elizabeth Barrett-Connor (departamento de la familia y de la medicina preventiva, Universidad de California en San Diego, La Jolla, CA) Divulgaron sobre los factores que cambian niveles de DHEA. El único factor que (en el extremo) aparecía reducir concentraciones de la sangre de DHEA-S era estrógeno (reemplazo menopáusico incluyendo del estrógeno de los posts).

Aunque los niveles de colesterol debajo de 200 (solamente un efecto leve en hombres), el ejercicio (en hombres solamente), y la obesidad (en hombres) al principio aparecido ser asociado a los niveles bajos de DHEA-S, estos efectos fueran mostrados en última instancia para ser debido a la toma de poco alcohol. Los factores que aumentan niveles de DHEA incluyen: alcohol de consumición (una relación muy sólida), fumando (sí, fumando!), y peso y ejercicio posiblemente que pierden (efecto leve en mujeres solamente). La hipercolesterolemia y HDLs sobre 40 fueron asociados a un DHEA-S más alto, pero sus efectos se podrían también explicar por la toma del etanol. Ni la hormona de crecimiento ni IGF-I aparece influenciar niveles de DHEA, según este estudio.

D. Jakubowic y otros (Hospital de Clinicas Caracas, Caracas, Venezuela) puso 18 hombres y a 29 mujeres en una dieta kcal 1200-1400 por 2 meses y observó una subida del 125% del suero DHEA-S en los hombres pero de ningún cambio en las mujeres. ¡Desafortunadamente, sus datos son sospechados porque al principio del experimento sus mujeres tenían niveles de DHEA-S que eran dos veces los niveles de los hombres, mientras que, según Barrett-Connor, los niveles de las mujeres son normalmente mitad de los niveles masculinos!

 

La protección de DHEA contra enfermedad cardiovascular puede ser más débil que pensamiento

Las malas noticias son que la protección permitida por DHEA contra enfermedades cardiovasculares y mortalidad total aparece ser más débil que divulgada antes. Las buenas noticias son que las pruebas tempranas de un riesgo creciente para las mujeres con los altos niveles de DHEA-S 4 aparecen ser incorrectas.

Alex Vermeulen revisó un estudio reciente en el cual alto DHEA-S fue asociado a una vida útil más corta en hombres (sin embargo no en mujeres). Otro estudio reciente sugirió que alto DHEA-S esté asociado a un mayor riesgo de coágulos de sangre que se alojan en el corazón en hombres. Un miembro de la audiencia indicó que DHEA aumenta niveles de la glucosa en las mujeres, que pueden ser un problema para las mujeres que toman DHEA.

 

El estudio definitivo

Riesgo de tabla de la muerte El estudio definitivo, sin embargo, parece ser el de Elizabeth Barrett-Connor, cuyo papel original en New England Journal de la medicina mostró en 1986 que los niveles bajos de DHEA-S están correlacionados con muerte de cualquier causa. Barrett-Connor ahora ha seguido su población del estudio por 7 años adicionales y ha añadido nuevos temas al grupo, así aumentando la validez estadística de sus resultados.

El fondo es ése, a excepción de no mostrar ningún riesgo creciente para las mujeres con los altos niveles de DHEA-S que ella podía confirmar sus viejos resultados mientras que destapaba varias variables de la confusión que no fueron tenidas en cuenta en su papel original. Desafortunadamente, los efectos protectores de DHEA-S contra enfermedad cardiovascular parecen a más débil que primero pensaron.

El estudio original de Barrett-Connor mostró un 60-70% un índice de mortalidad más bajo de la enfermedad vascular coronaria y de la enfermedad cardíaca isquémica para los hombres con los altos niveles de DHEA-S, pero a aumento 23-103% en el riesgo para las mujeres.

Estos resultados, sin embargo, especialmente en el caso de mujeres, fueron basados en una pequeña cantidad de muertes. Los resultados más recientes, que tienen en cuenta y de tal modo no son afectados por todas las variables de la confusión, son como sigue:

Las conclusiones del estudio

Acumulación aterosclerótica de la placa en una arteria Barrett-Connor concluyó que, en los hombres 1, el DHEA-sulfato es un protector independiente contra el riesgo de muerte de la enfermedad cardiovascular así como de muerte de todos las causas. En mujeres, ella esencialmente concluyó que más datos están requeridos antes de que la misma declaración pueda ser hecha, pero ella espera claramente que los resultados finales sean similares para los hombres y las mujeres. Ella también refirió a la posibilidad que el uso farmacológico de DHEA-S podría tener efectos protectores lejos más potentes que estas pequeñas diferencias de condiciones naturales inferiores personales.

Riesgo de cáncer

Barrett-Connor también examinó el riesgo de muerte de todas las formas de cáncer y no encontró ningún efecto protector para DHEA-S. Sin embargo, ella ha hecho un análisis separado para el cáncer de seno que no fue presentado en la conferencia. Aguardamos los resultados de ese análisis con la gran anticipación.

Además, los datos que ligaban niveles más altos de DHEA a la protección contra el síndrome orgánico del cerebro (sociedad de J. american Geriatrics, Rudman y en, 1990) no fueron desafiados por esta nueva investigación.

DHEA y ateroesclerosis coronaria

En apoyo de los hallazgos de Barrett-Connor, David Herrington (sección en la cardiología, el arquero Gray School de la medicina, Winston-Salem, Carolina del Norte) estudió la posibilidad que DHEA inhibe ateroesclerosis coronaria naturalmente en seres humanos. Él examinó 101 hombres y a 103 mujeres que experimentaron la angiografía coronaria electiva y se relacionaron el número de buques enfermos observados (buques que eran por lo menos semicerrados) y el grado de la ateroesclerosis coronaria con los niveles de circulación de DHEA y de DHEA-S.

Él encontró una tendencia estadístico significativa para cada vez menos la enfermedad de la arteria coronaria mientras que subieron los niveles de DHEA-S o de DHEA. Sus resultados fueron divulgados en el diario de la universidad americana de la cardiología en 1992. Herrington siguió con una demostración del estudio que el desarrollo de la ateroesclerosis en 63 trasplantó, los corazones humanos (1 y 5 años de trasplante) mostró (p=.05 o menos) lo contrario significativo con DHEA de circulación libre. DHEA de circulación total mostró una correlación inversa significativa cercana (p=.09). Por la comparación, la correlación con colesterol era mucho más baja (p=.23). Asombrosamente, no había correlación (p=0.89) con los niveles de DHEA-S.

Los datos más importantes, sin embargo, eran los datos de la supervivencia. Cinco años después de conseguir un trasplante, el alto grupo de DHEA tenía una tasa de supervivencia del 87%, mientras que el grupo bajo de DHEA tenía una supervivencia del 65% (p=.05). Este niveles natural-existentes muy fuertes de aumentos la cuestión de si los pacientes trasplantados podrían estar vivos más de largo dándoles DHEA. Esto está del interés particular dado los efectos estimulantes inmunes DHEA/DHEA-S conocidos arriba.

Herrington concluyó que la caída de DHEA con edad puede ser explicación para la ateroesclerosis que incluso un pequeño protector sería muy significativo dado el tamaño de la población de los E.E.U.U. y de la alta incidencia de la ateroesclerosis.

DHEA guarda fluir de la sangre

Robert L. Jesse (departamento de la cardiología, universidad médica de Virginia en Richmond) observaron los oxidantes y los peróxidos del lípido promueven la agregación de la plaqueta (formación del coágulo), que podría llevar a los ataques o a los movimientos. Él dio a DHEA a 10 voluntarios masculinos sanos 20-35, después recogió su sangre para comprobar para saber si hay la plaqueta que agregaba tendencias. DHEA la coagulación perceptiblemente y virtualmente prevenida en respuesta a dosis de la sustancia coágulo-que promueve, ácido araquidónico.

Las pruebas adicionales fueron obtenidas dañando los interiores de los vasos sanguíneos del conejo con un globo y después mirando como de bien las plaquetas atadas a la pared dañada del vaso sanguíneo. DHEA inhibió grandemente el accesorio de la plaqueta a y la interacción con la pared del buque. Dentro de la pared sí mismo del buque, la hiperplasia íntima (un paso dominante en la formación de placas ateroscleróticas) fue inhibida drástico por DHEA.

Cuando los globos se utilizan para abrir los vasos sanguíneos estorbados en los seres humanos (angioplastia), un problema que regaña reclosing (restenosis) del vaso sanguíneo abierto. Cuando Jesse examinó esta pregunta, él encontró que el 68% de segmentos de la pared del buque mostraron restenosis sin la administración de DHEA, pero solamente 25-28% mostró restenosis cuando las dosis altas o bajas de DHEA fueron administradas.

Finalmente, Jesse trasplantó corazones del conejo y encontró que DHEA- dietético redujo drástico la ateroesclerosis rápida que característico ocurre en estos trasplantes, sin importar independientemente de si el colesterol fue añadido a la dieta para exacerbar el problema.