Venta estupenda del análisis de sangre de Life Extension

Revista de Life Extension

LE Magazine junio de 1995
imagen

¿Son las mutaciones en la DNA mitocondrial una causa del envejecimiento en seres humanos?

En los años 60, los físicos nucleares tales como Leo Szilard (quién ayudó a desarrollar la bomba atómica) y los biólogos de radiación tales como Howard Curtis del laboratorio nacional de Brookhaven llevaron a cabo la teoría que el envejecimiento es causado por mutaciones al azar en la DNA nuclear. Esta teoría era popular debido al entusiasmo causado por el descubrimiento de Watson y de la tortícolis de la estructura de la DNA, debido a la realización que la DNA es el modelo para la vida, y porque la radiación produce mutaciones perjudiciales en la DNA.

La investigación subsiguiente ha mostrado que los sistemas de la reparación de la DNA son muy eficientes en la DNA nuclear y que, como consecuencia, es difícil encontrar bastantes mutaciones relativas a la edad en la DNA nuclear para apoyar la teoría que tales mutaciones son una causa importante del envejecimiento.

Teoría de Denham Harman del envejecimiento

Sin embargo, otra teoría del envejecimiento propuesta en los años 60 por el Dr. Denham Harman de la universidad de Nebraska, que fue ignorado en ese entonces, puede demostrar tener mayor validez. El Dr. Harman demandó que la razón los antioxidantes que él alimentó a los ratones del laboratorio no podidos para prolongar vida útil máxima era porque no pudieron penetrar las mitocondrias--las centrales eléctricas dentro de las células--donde el oxígeno combina con los alimentos para generar la energía requerida mantener nuestra vida funciona.

El Dr. Harman siente que eso conseguir los antioxidantes en las mitocondrias es crítico debido al gran número de reacciones radicales libres producidas en estos organelos, que estallan literalmente con la clase de actividad química del cadena-chisporroteo dinámico que Harman cree es una causa importante del envejecimiento.

La DNA en mitocondrias

Las mitocondrias son únicas entre los organelos intracelulares en células mamíferas porque contienen su propia DNA, que forma las proteínas implicadas en la fosforilación oxidativa--el proceso químico por el cual la energía es generada. La DNA mitocondrial (mtDNA) no ata a las proteínas de la histona (al igual que la DNA nuclear), y es replicada rápidamente por gamma de la polimerasa de DNA sin la corrección de pruebas o un sistema eficiente de la reparación. Puesto que cada mitochondrion tiene dos o tres copias de su mtDNA, hay varios miles de tales copias en cada célula.

El genoma mitocondrial humano es muy pequeño y esencialmente codifica solamente los genes implicados en la producción energética. Contiene los genes estructurales para siete proteínas del complejo I de la cadena respiratoria, de una sola proteína de la subunidad del complejo III, de tres subunidades del complejo IV y dos subunidades de synthase del ATP (complejo V). El resto de los códigos del mtDNA para la transferencia RNAs implicado en síntesis mitocondrial de la proteína. Dado el tamaño pequeño del genoma mitocondrial, una mutación del mtDNA humano casi implica seguramente una región funcionalmente importante del genoma.

Está generalmente aceptado ahora que el mtDNA está expuesto continuamente a la actividad pesada del radical libre incluyendo radicales del semiquinone y especie reactiva del oxígeno. También se sabe que el índice de mutación en mtDNA es mucho más alto que en nNA nuclear, que las mutaciones del mtDNA acumulan durante la vida entera del individuo, y que el índice de mutaciones del mtDNA aumenta con edad de avance.

 Célula mamífera

Mutaciones mitocondriales de la DNA y el proceso del envejecimiento

Los hallazgos recientes sobre la tarifa relativa a la edad de la mutación en mtDNA han llevado a varios científicos a elaborar en la teoría del Dr. Harman del envejecimiento. Uno de ellos es bioquímico Anthony W. Linnane de la universidad de Monash en Australia que ha propuesto eso:

Las “mutaciones al azar ocurren en la piscina de las moléculas del mtDNA presentes en una célula en vida. Además, la segregación de las moléculas del mtDNA de esta piscina da lugar a mosaicos de la bioenergía del tejido. El agotamiento progresivo de la producción energética por la fosforilación oxidativa mitocondrial se asocia a la disminución gradual del funcionamiento fisiológico y bioquímico de órganos, perceptiblemente contribuyendo al proceso del envejecimiento y en última instancia a la muerte. "
Un teórico del nother, que ha estudiado el papel de las mutaciones del mtDNA en las enfermedades del metabolismo energético, es genetista molecular Douglas C. Wallace de Emory University School de la medicina en Atlanta, que se ha centrado su atención en la fosforilación oxidativa (OXPHOS), el camino generador de energía primario en mitocondrias. El Dr. Wallace propone eso:
“El genotipo heredado del OXPHOS de un individuo obra recíprocamente con mutaciones somáticas adquiridas de por vida del mtDNA para definir la capacidad enérgica de tejidos y de órganos. El genetype heredado define la capacidad enérgica inicial del individuo, mientras que las mutaciones somáticas acumuladas erosionan esta capacidad en vida hasta que la salida de la energía de las células caiga debajo del umbral enérgico mínimo necesario para la función normal del tejido y del órgano. “….Así, el envejecimiento y las enfermedades degenerativas comunes se preven para resultar del mismo proceso, disminución enérgica. La naturaleza de los síntomas y la edad del inicio son definidas por el arsenal heredado de alelos del gen de la energía, pero el inicio de síntomas y la progresión subsiguiente de la enfermedad son determinados por la acumulación de mutaciones somáticas. "

Mosaicos de la bioenergía del tejido

Estas versiones del papel del mtDNA en el envejecimiento de ambas postulan que la causa principal de las mutaciones en mtDNA es el grado intenso de actividad del radical libre generada durante la producción energética dentro de las mitocondrias. Mientras que las mutaciones acumulan, la cantidad de energía producida dentro de la célula disminuye hasta, en algunos casos, los dados de la célula. Este proceso, a su vez, lleva al deterioro de órganos, de los sistemas del órgano, y del organismo entero.

El Dr. Linnane se ha centrado en el desarrollo de los mosaicos de Bioenorgy del tejido mientras que qué, él creen, puede ser un paso crítico en el proceso del envejecimiento. Como él lo explica:

“La acumulación al azar de mutaciones del mtDNA con edad dará lugar a un arsenal de células dentro de los tejidos o de los órganos dados, que producirán un mosaico de la bioenergía del tejido… con las células que se extienden completamente de bioenergético competente a empeorado seriamente. Estas células, dependiendo de la severidad de la debilitación bioenergética, continuarán funcionando adecuadamente o, si caen debajo de un umbral bioenergético mínimo crítico, dejarán de funcionar y morirán. El umbral bioenergético variará a partir de un tejido o órgano a otro. La supervivencia de la célula también dependerá del grado de la demanda energética puesta en ella cualquier una hora. Así, la demanda metabólica que acompaña ejercicio severo, la tensión emocional, la infección u otros traumas fisiológicos puede generar demandas energéticas más allá de la capacidad de la célula, con las consecuencias catastróficas para esa célula. "

Los mosaicos de la bioenergía del problema de T son perceptibles manchando para que la oxidasis del citocromo c y otras enzimas respiratorias determinen la actividad bioenergética dentro de las células. Las pruebas de la existencia de los mosaicos de la bioenergía fueron reveladas en un estudio de corazones humanos de temas de edades extensamente de diferenciación. En una encuesta de 140 especímenes cardiacos, fue encontrado que las células del corazón de temas jovenes fueron manchadas uniformemente e intenso, mientras que las células del corazón de una más vieja gente fueron manchadas irregularmente--con algunas células manchadas débil y otras totalmente sin manchas. Fue encontrado que la incidencia de las células mal manchadas y sin manchas del corazón aumentó con edad de avance.

¿Qué células son las más susceptibles al agotamiento de la bioenergía?

Diversos individuos envejecen a diversas tarifas, y los tejidos dentro de individuos envejecen a diversas tarifas. Las células que son las más susceptibles al agotamiento mitocondrial de la bioenergía con edad de avance son cerebro, músculo esquelético, y aII cardiaco de las células musculares cuyo tenga una necesidad excepcionalmente alta del oxígeno y, como consecuencia, son altamente dependientes sobre la fosforilación oxidativa mitocondrial como fuente del trifosfato de adenosina (ATP) para sus necesidades energéticas. (Otros tejidos, que contienen relativamente pocas mitocondrias, dependen en mayor medida de glicolisis como fuente de ATP para la producción energética).

Efecto de agotar el ATP mitocondrial

El ATP es la sustancia química generadora de energía dentro de las mitocondrias. Es necesario para la síntesis de las macromoléculas esenciales para las funciones fisiológicas específicas dentro de las células. La acumulación progresiva de daño al genoma mitocondrial durante el curso de la vida de una persona causa una disminución en la cadena entera de los eventos bioquímicos implicados en la producción de energía que, a su vez, agote la vitalidad del organismo.

Los científicos han descubierto que hay más de diez diferentes tipos de daño mutacional relativo a la edad en mtDNA en los tejidos de individuos envejecidos, ninguno de los cuales sufrían de cualquier enfermedad seria. Esto sugiere que este tipo de daño ocurra en tejido normalmente de envejecimiento y que puede ser una de las causas del proceso del envejecimiento.

Daño mitocondrial asociado de la edad en corazones humanos

Un estudio reciente de los científicos en la universidad de Nagoya en Japón, los resultados cuyo fueron publicados en el diario molecular y la bioquímica celular, mostrada un aumento exponencial en la incidencia del mtDNA mutacional en corazones humanos con edad de avance, con una aceleración marcada de estas mutaciones en los corazones de temas sobre la edad de 80.

Los científicos japoneses concluyeron que las mutaciones en mtDNA están implicadas en la disminución en la función cardiaca con edad de avance, que desempeñan un papel importante en paro cardíaco en personas del envejecimiento, y que las drogas cardiacas tales como digital, catecolaminas e inhibidores de la fosfodiesterasa, que son eficaces en la mejora de la función cardiaca en gente joven, no se pueden esperar trabajar en los ancianos. Su conclusión final es ésa: La “protección del mtDNA contra daño oxidativo es de importancia primaria en la prevención de la disminución edad-asociada en funcionamiento cardiaco. "

Daño mitocondrial asociado de la edad en cerebros humanos

Los científicos en Massachusetts Institute of Technology (MIT) han publicado hallazgos (en NeuroReport) que hay “niveles fácilmente cuantificables” de una mutación perjudicial específica (la eliminación de 4977 kb) en mtDNA en las neuronas de no-división (neuronas) en individuos más de 60 años, pero no en individuos o fetos más jovenes. No encontraron ningún mayor índice de mutaciones en los cerebros de individuos con la enfermedad de Alzheimer que en controles. Los científicos del MIT concluyeron eso:

“Nuestros hallazgos y los de otros subrayan la semejanza en un proceso bioquímico básico del envejecimiento normal y de la enfermedad de Alzheimer del cerebro abajo la regulación de la producción del ATP en neuronas y otras células de no-división; estos hallazgos de nosotros y de otros proporcionan una explicación racional para el último inicio de estas condiciones. "