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Life Extension revista febrero de 2012
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Metformin

Metformin: ¿llevarse el caramelo para el cáncer?

Metformin es ampliamente utilizado en el tratamiento del tipo mellitus de la diabetes - 2 donde reduce resistencia a la insulina y morbosidad y mortalidad relacionadas con la diabetes. Los estudios sobre la base de la población muestran que el tratamiento del metformin está asociado a una reducción dosis-dependiente en riesgo de cáncer. El tratamiento del metformin también aumenta las tasas de respuesta patológicas completas del tumor que siguen la quimioterapia neoadjuvant para el cáncer de seno, sugiriendo un papel potencial como droga anticáncer. Tipo mellitus de la diabetes - 2 se asocia a resistencia a la insulina, la insulina elevada nivela y un riesgo creciente de cáncer y de mortalidad cáncer-relacionada. Este riesgo creciente se puede explicar por la activación de la insulina e insulina-como el factor de crecimiento (IGF) que señala caminos y la señalización creciente a través del receptor del estrógeno. La revocación de estos procesos con la reducción de la resistencia a la insulina por el metformin oral de la droga antidiabética es una estrategia anticáncer atractiva. Metformin es un activador de la cinasa de proteína Amperio-activada (AMPK) que inhibe síntesis y gluconeogénesis de la proteína durante la tensión celular. El efecto rio abajo de la tubería de la activación de AMPK es la inhibición de la blanco mamífera del rapamycin (mTOR), un determinante rio abajo de la señalización del factor de crecimiento. el mTOR se activa en células malas y se asocia con frecuencia a resistencia a las drogas anticáncer. Además, el metformin puede inducir la detención y el apoptosis del ciclo celular y puede reducir la señalización del factor de crecimiento. Este comentario discute el papel del tipo mellitus de la diabetes - 2 y resistencia a la insulina en carcinogénesis, el análisis razonado preclínico y los mecanismos potenciales del efecto anticáncer de los metformin y los progresos clínicos actuales y futuros del metformin como droga anticáncer nueva.

Cáncer del EUR J. El 2010 de sept; 46(13): 2369-80

¿Es hora de probar metformin en ensayos clínicos del cáncer de seno?

Varios estudios han identificado un riesgo creciente de cáncer en tipo - 2 pacientes diabéticos y éste está de acuerdo con la hipótesis que aumentó niveles de la insulina pudo promover el cáncer. Así, hay un gran interés en la exploración de la posibilidad que las terapias antidiabéticas que bajaban niveles de la insulina podrían disminuir incidencia del cáncer o mortalidad cáncer-relacionada. Los estudios de observación recientes han mostrado que el metformin, una droga antidiabética segura y bien-tolerada oral del insulina-activador, se ha asociado a riesgo de cáncer reducido. Recientemente, varios estudios preclínicos han evaluado el efecto del metformin in vivo sobre ratones desnudos y han mostrado una reducción significativa de la proliferación de célula epitelial del pecho y de la síntesis de la proteína. Las posteriores investigaciones en el ajuste clínico bien-son apoyadas por los resultados prometedores obtenidos hasta el momento. En el instituto europeo de la oncología, la división de prevención de cáncer y la genética está planeando conducir un ensayo clínico para evaluar la actividad del metformin en la proliferación de célula del tumor en los pacientes del cáncer de seno que experimentan cirugía. Será un ensayo seleccionado al azar, de doble anonimato, placebo-controlado prequirúrgico del biomarker de la fase II: asignarán 100 pacientes histológico confirmados del cáncer de seno aleatoriamente al metformin (850 dos veces/diario del magnesio) o al placebo por 28+7 días hasta cirugía para evaluar actividad de la droga en la proliferación del tumor, según lo medido por Ki-67. La confirmación de la eficacia del metformin en la proliferación de célula cancerosa puede llevar la manera a los ensayos clínicos de un chemoprevention más grande.

Biomarkers Prev de Epidemiol del cáncer. El 2009 de marcha; 18(3): 701-5

Colocar la cloroquina y el metformin de nuevo para eliminar rasgos de la célula madre del cáncer en lesiones premalignas.

Las drogas ideales de la oncología serían curativas después de que un curso corto del tratamiento si podrían eliminar carcinomas epitelio-originados en sus etapas no invasores, premalignas. Tales moléculas ideales, que se espera que abroguen molecular todos los mecanismos instrumentales adquirieron emigrando a las células madres del cáncer (CSCs) para puentear barreras del supresor del tumor, pudieron existir ya. Aquí ilustramos cómo las estrategias de la biología de sistema para colocar las drogas de nuevo aprobadas por la FDA existentes pueden acelerar nuestra capacidad terapéutica de eliminar rasgos de CSC en neoplasias intraepiteliales preinvasivas. Primero, describimos una firma de señalización de la red que omita la tensión de las bioenergéticas y fenómenos oncogene-inducidos de la senectud (OIS) en CSCs que reside en las lesiones preinvasivas. En segundo lugar, trazamos funcionalmente la cloroquina antimalarial y el metformin antidiabético (“drogas viejas ") a sus blancos recientemente reconocidas de CSC (“nuevas aplicaciones ") dentro de la red. Discutiendo la eficacia preclínica de la cloroquina y del metformin a inhibir la génesis y la uno mismo-renovación de CSCs finalmente subrayamos el impacto de translación previsto de la estrategia repurposing de las “viejas droga-nuevas aplicaciones” para abrir una nueva era CSC-apuntada del chemoprevention.

La droga resiste Updat. 2011 agosto-octubre; 14 (4-5): 212-23

Alcance de metabolismo de la célula cancerosa: la combinación de metformin y de la desoxiglucosa 2 induce apoptosis de p53-dependent en células cancerosas de la próstata.

El alcance de metabolismo de la célula cancerosa es una nueva estrategia prometedora para luchar el cáncer. Metformin, un agente antidiabético ampliamente utilizado, ejerce la acción antitumoral y antiproliferativa. En este estudio, la adición de metformin a la desoxiglucosa 2 (2DG) inhibió la respiración y la glicolisis mitocondriales en las células cancerosas de la próstata que llevaban a un agotamiento severo en el ATP. La combinación de las dos drogas era mucho más dañina para las células cancerosas que el tratamiento con el metformin o 2DG solo, llevando hasta la inhibición del 96% de la viabilidad de la célula en células cancerosas de la próstata de LNCaP. En cambio, un efecto moderado sobre viabilidad de la célula fue observado en células epiteliales de la próstata normal. En el nivel celular, la combinación de metformin y de 2DG indujo apoptosis de p53-dependent vía la cinasa del amperio del camino del sensor de la energía, y el reexpression de un p53 funcional en células cancerosas de la próstata de p53-deficient restauró la actividad caspase-3. Además de apoptosis, la combinación de metformin y de 2DG arrestó a las células cancerosas de la próstata en G (2) - M. Esta detención de G (2) - M era independiente de p53 y correlacionada con una disminución más fuerte de la viabilidad de la célula que obtenida con cualquier droga. Finalmente, beclin autophagy, disminuido de 2DG-induced inhibido metformin 1 expresión, y accionado un interruptor de un proceso de la supervivencia a la muerte celular. Nuestro estudio refuerza el interés cada vez mayor de perturbators metabólicos en terapia del cáncer y destaca el uso potencial de la combinación de metformin y de 2DG como tratamiento anticancerous.

Cáncer Res. 15 de marzo 2010; 70(6): 2465-75

Acción dual del antiglioma del metformin: detención del ciclo celular y apoptosis mitocondria-dependiente.

El actual estudio divulga por primera vez un efecto dual del antiglioma del metformin bien conocido de la droga antidiabética. En las culturas de baja densidad de la variedad de células de la glioma de la rata C6, el metformin bloqueó la progresión del ciclo celular en G (0) /G (1) fase sin la inducción de muerte celular significativa. En las culturas confluentes C6, por otra parte, el metformin causó la inducción masiva del apoptosis caspase-dependiente asociada a la activación de la cinasa del N-terminal de c-junio (JNK), a la despolarización mitocondrial y a la tensión oxidativa. el apoptosis Metformin-accionado fue prevenido totalmente por los agentes que bloquean la transición mitocondrial de la permeabilidad (cyclosporin A) y producción radical del oxígeno (N-acetylcisteine), mientras que los inhibidores de la activación de JNK (SP600125) o la glicolisis (fluoruro de sodio, yodoacetato) proporcionó la protección parcial. El efecto del antiglioma del metformin fue reducido por C compuesta, un inhibidor de la cinasa de proteína Amperio-activada (AMPK), e imitado por el agonista AICAR de AMPK. Los efectos similares fueron observados en la variedad de células humana U251 de la glioma, mientras que los astrocytes primarios de la rata eran totalmente resistentes a la acción antiproliferativa y proapoptotic del metformin.

Célula Mol Life Sci. 2007 mayo; 64(10): 1290-302

El metformin de la droga antidiabética ejerce un efecto antitumoral in vitro y in vivo con una disminución del nivel del cyclin D1.

Metformin es un agente antidiabético ampliamente utilizado, que regula homeostasis de la glucosa con la inhibición de la producción de la glucosa del hígado y un aumento en la absorción de la glucosa del músculo. Los estudios recientes sugieren que el metformin pueda reducir el riesgo de cáncer, pero su modo de acción en cáncer sigue no aclarado. Investigamos el efecto del metformin sobre la proliferación de célula cancerosa humana de la próstata in vitro y in vivo. Metformin inhibió la proliferación de las células cancerosas de DU145, de PC-3 y de LNCaP con una disminución del 50% de la viabilidad de la célula y tenía un efecto modesto sobre la variedad de células epitelial P69 de la próstata normal. Metformin no indujo apoptosis sino el ciclo celular bloqueado en G (0) /G (1). Este bloqueo fue acompañado por una disminución fuerte del nivel de la proteína del cyclin D1, de la fosforilación del pRb y de un aumento en la expresión de la proteína p27 (kip). Metformin activó el camino de la cinasa del amperio, un camino de la señalización del sensor del combustible. Sin embargo, la inhibición del camino de AMPK usando siRNA contra las dos subunidades catalíticas de AMPK no previno el efecto antiproliferativo del metformin en células cancerosas de la próstata. Importantemente, el tratamiento oral e intraperitoneal con metformin llevó a una reducción de 50 y del 35% del crecimiento del tumor, respectivamente, en los ratones que llevaban xenografts de LNCaP. Similar, al estudio in vitro, el metformin llevó a una reducción fuerte del nivel de la proteína del cyclin D1 en los tumores que proporcionaban las pruebas para un mecanismo que puede contribuir a los efectos antineoplásticos del metformin sugeridos por estudios epidemiológicos recientes.

Oncogene. 5 de junio 2008; 27(25): 3576-86

Metformin atenúa crecimiento ovárico de la célula cancerosa en una manera prescindible de la Amperio-cinasa.

Metformin, la droga más ampliamente utilizada para el tipo - diabetes 2 activa el monofosfato de adenosina 59 (amperio) - cinasa de proteína activada (AMPK), que regula metabolismo energético celular. Aquí, divulgamos que las variedades de células ováricas VOSE, A2780, CP70, C200, OV202, OVCAR3, SKOV3ip, PE01 y PE04 - a (1), - b predominante expreso (1), - g (1) y - g (2) los isoforms de las subunidades de AMPK. Nuestros estudios muestran que proliferación perceptiblemente inhibida del tratamiento del metformin (1) de chemo-responsivo diverso y - las variedades de células resistentes del cáncer ovárico (A2780, CP70, C200, OV202, OVCAR3, SKVO3ip, PE01 y PE04), (2) causado la detención del ciclo celular acompañada por el cyclin disminuido D1 y la expresión creciente de la proteína p21, (3) AMPK activado en diversas variedades de células del cáncer ovárico como evidentes de la fosforilación creciente de AMPKa y de su substrato rio abajo; co-carboxilasa del acetilo (CRNA) y b-oxidación aumentada de ácido graso y (4) fosforilación atenuada de mTOR-S6RP, proteína inhibida de translación y caminos biosintéticos del lípido, así implicando metformin como inhibidor del crecimiento de células cancerosas ováricas. También mostramos que el efecto metformin-mediado sobre AMPK es dependiente en la cinasa B1 (LKB1) del hígado como no pudo activar camino de AMPK-ACC y la detención del ciclo celular en los fibroblastos del embrión del ratón de la falta de información LKB1 (mefs). Esta observación fue apoyada más a fondo usando acercamiento del siRNA abajo-para regular LKB1 en células cancerosas ováricas. En cambio, el formin resuelto inhibió la proliferación de célula en salvaje-tipo y los mefs de la falta de información de AMPKa (el 1/2) así como en AMPK silenciaron a las células cancerosas ováricas. Colectivamente, estos resultados proporcionan pruebas en el papel del metformin como terapéutico antiproliferativo que pueda actuar con caminos AMPK-dependientes así como de la AMPK-independiente.

Célula Mol Med de J. El 2011 de enero; 15(1): 166-78

Metformin inhibe el desarrollo del melanoma a través de mecanismos autophagy y del apoptosis.

Metformin es la droga antidiabética más ampliamente utilizada debido a su eficacia probada y efectos secundarios limitados. Interesante, los estudios recientes han divulgado que el metformin puede bloquear el crecimiento de diversos tipos del tumor. Aquí, mostramos que el metformin ejerce efectos antiproliferativos sobre las células del melanoma, mientras que los melanocytes humanos normales son resistentes a estos efectos metformin-inducidos. Para entender mejor la base de este efecto antiproliferativo del metformin en melanoma, caracterizamos la secuencia de evento que eran la base de la acción del metformin. Mostramos que 24 tratamientos del metformin de h indujeron una detención del ciclo celular en las fases G0/G1, mientras que después de 72 h, las células del melanoma experimentaran autophagy según lo demostrado por la microscopia electrónica, inmunoquímica, y por la cuantificación de las proteínas autolysosome-asociadas LC3 y Beclin1. Además, tratamiento del metformin de los posts de 96 h observamos el apoptosis robusto de las células del melanoma. Interesante, la inhibición de autophagy golpeando abajo LC3 o ATG5 disminuyó el grado del apoptosis, y suprimió el efecto antiproliferativo del metformin sobre las células del melanoma, sugiriendo que el apoptosis es una consecuencia de autophagy. La importancia de estas observaciones fue confirmada in vivo, pues mostramos que el tratamiento del metformin empeoró el crecimiento del tumor del melanoma en ratones, e indujimos a los marcadores autophagy y del apoptosis. Tomados juntos, nuestros datos sugieren que el metformin tiene un impacto importante en crecimiento del melanoma, y pueden por lo tanto ser beneficiosos en pacientes con el melanoma.

Muerte celular SID. 1 de septiembre 2011; 2: e199

Metformin promueve la expresión del receptor de la progesterona vía la inhibición de la blanco mamífera del rapamycin (mTOR) en células cancerosas endometriales.

La progesterona se ha utilizado en el tratamiento hormonal del cáncer endometrial (EC) durante muchos años, pero las tasas de respuesta son unsatisfying. El receptor abajo-regulado de la progesterona (banda) es la razón principal del fracaso del tratamiento. Insulina-como sistema del factor de crecimiento (IGF) se relaciona con el riesgo de la EC, e IGF-I puede inhibir la transcripción de la banda en cáncer de seno. Las pruebas recientes sugieren que los contraceptivos orales metformin-combinados puedan invertir hiperplasia endometrial anormal progesterona-resistente, pero el mecanismo es confuso. Intentamos investigar la interacción del metformin, de la expresión de la banda y de IGF-II, e identificamos si el metformin puede aumentar el efecto antitumores del acetato del medroxyprogesterone (MPA) usando Ishikawa y variedades de células de la EC de HEC-1B. Encontramos que IGF-I e IGF-II inhiben la banda A/B mRNA y la expresión de la proteína, mientras que el metformin promueve marcado la expresión de la banda. Paralelamente, IGF-II aumenta la fosforilación de AKT y de p70S6K, mientras que el metformin aumenta la fosforilación de AMPK y disminuye la fosforilación de p70S6K. Los efectos del metformin sobre la banda A/B y p70S6K son invertidos parcialmente por un inhibidor de AMPK. Además, del metformin MPA de los antiproliferates sinérgico en dos variedades de células, con la sinergia máxima ocurriendo con el metformin del 10μM combinado con MPA del 1μM (CI=0.20448 para Ishikawa, CI=0.12801 para HEC-1B). Nuestros resultados demuestran que el metformin promueve la expresión de la banda, que se puede inhibir por IGF-II overexpressed en la EC. Este efecto se media parcialmente con activar AMPK seguido inhibiendo el camino overactivated del mTOR.

Bioquímica Mol Biol del esteroide de J. El 2011 de sept; 126

(3-5):113-20

Metformin, independiente de AMPK, induce la inhibición del mTOR y la detención del célula-ciclo con REDD1.

Metformin es una droga antidiabética extensamente prescrita asociada a un riesgo reducido de cáncer. Muchos estudios muestran que el metformin inhibe viabilidad de la célula cancerosa con la inhibición del mTOR. Mostramos recientemente que la acción antiproliferativa del metformin en variedades de células del cáncer de próstata no es mediada por la cinasa de proteína Amperio-activada (AMPK). Identificamos REDD1 (también conocido como DDIT4 y RTP801), un regulador negativo del mTOR, como nueva blanco molecular del metformin. Mostramos que el metformin aumenta la expresión REDD1 de una manera de p53-dependent. La anulación REDD1, usando siRNA o (-/) las células REDD1, abroga la inhibición del metformin del mTOR. Importantemente, la inhibición de la detención metformin-inducida los reveses del célula-ciclo REDD1 y protege perceptiblemente contra los efectos perjudiciales del metformin sobre la transformación de la célula. Finalmente, mostramos la contribución de p53 en la acción del metformin de la mediación en células cancerosas de la próstata. Estos resultados destacan el eje p53/REDD1 como nueva blanco molecular en terapia anticáncer en respuesta al tratamiento del metformin.

Cáncer Res. 1 de julio 2011; 71(13): 4366-72