Liquidación de la primavera de Life Extension

Extractos

Life Extension revista abril de 2011
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Lenalidomide

Las células de T reguladoras funcionales acumulan en anfitriones envejecidos y promueven la reactivación crónica de la enfermedad infecciosa.

Las disminuciones en la función inmune se describen bien en los ancianos y se consideran contribuir perceptiblemente a la carga de la enfermedad en esta población. Células de T reguladoras (T (regs)), (+) un subconjunto del linfocito T CD4 caracterizado generalmente por la alta expresión CD25, controla la intensidad de inmunorespuestas en roedores y seres humanos. Sin embargo, porque la expresión CD25 no define todo el T (regs), especialmente en anfitriones envejecidos, caracterizamos T (regs) por la expresión de FOXP3, un factor de la transcripción crucial para la diferenciación de T (registro) y la función. La proporción de FOXP3 (+) CD4 (+) T (regs) aumentó de la sangre de los ancianos y de los tejidos linfoides de ratones envejecidos. La expresión de marcadores funcionales, tales como CTLA-4 y GITR, fue preservada o aumentada en FOXP3 (+) T (regs) de los anfitriones envejecidos, dependiendo del tejido analizado. El agotamiento in vitro de T periférico (regs) de seres humanos mayores mejora respuestas del linfocito T del determinante en la mayoría de los temas. Importantemente, T (regs) de FoxP3-GFP viejo golpe-en ratones era represivo, exhibiendo un de alto nivel de la supresión por la célula que T joven (regs). La proporción creciente de T (regs) en ratones envejecidos fue asociada a la reactivación espontánea de la infección crónica del comandante de Leishmania en ratones viejos, probable porque viejo T (regs) suprimió eficientemente la producción de IFN-gamma por las células de T del determinante. Finalmente, in vivo el agotamiento de T (regs) en ratones viejos atenuó severidad de la enfermedad. La acumulación de T funcional (regs) en anfitriones envejecidos podría por lo tanto desempeñar un papel importante en la reactivación frecuente de infecciones crónicas que ocurre en el envejecimiento. La manipulación de los números y/o de la actividad de T (registro) se puede prever para aumentar el control de enfermedades infecciosas en esta población frágil.

J Immunol. 1 de agosto 2008; 181(3): 1835-48

El número de células de T reguladoras periféricas humanas de la sangre CD4+ CD25high aumenta con edad.

El envejecimiento se asocia a pruebas de la deficiencia inmune y del dysregulation. Los cambios dominantes en el sistema inmune con el envejecimiento incluyen una reducción progresiva en el linfocito T ingenuo hecho salir asociado a la involución tímica y a la extensión periférica de las células de T de la memoria del oligoclonal. Estas características se asocian a las pruebas de la sensibilidad inmune empeorada in vitro y in vivo, llamadas senectud inmune. Las células de T de CD4+ CD25+ se han reconocido como mediadores de la regulación inmune periférica y desempeñan recientemente un papel en el control de inmunorespuestas autoinmunes y patógeno-específicas. La significación de las células de T reguladoras de CD4+ CD25+ en el contexto del immunosenescence no se sabe. Hemos investigado el número, el fenotipo y la función de las células de T de CD4+ CD25+ en voluntarios sanos sobre un rango de edad ancho. Demostramos que el número las células de T de CD4+ CD25+ y de CD4+ CD25high en voluntarios sanos aumenta con edad. En ambos grupos de la misma edad CD4+ CD25+ las células de T mostraron un fenotipo constante con ése descrito para las células de T reguladoras. El análisis adicional de las células de T de CD4+ CD25high en donantes jovenes y mayores mostró la expresión equivalente de CTLA-4 intracelular y la expresión superficial de los marcadores de la activación. Los análisis ines vitro, funcionales de la titulación de las células de T de CD4+ CD25high demostraron la función reguladora equivalente en donantes jovenes y mayores, con la supresión de la proliferación y de la producción del cytokine en respuesta al estímulo policlonal del linfocito T. Estas observaciones demuestran un aumento en las células de T reguladoras periféricas de la sangre CD4+ CD25high asociadas al envejecimiento. La importancia de estas células ampliadas en relación con la senectud inmune considerada en los ancianos sigue siendo hasta ahora confusa.

Clin Exp Immunol. El 2005 de junio; 140(3): 540-6

La escasez de circular (+) las células de T ingenuas CD8 proporciona nuevas penetraciones en inmunodeficiencia en el envejecimiento.

Las observaciones clínicas indican que las personas mayores son enfermedades infecciosas severas, a menudo mortales propensas inducidas por los patógeno nuevos. Puesto que la capacidad de montar inmunorespuestas primarias confía en la disponibilidad de las células de T ingenuas, el depósito ingenuo de circulación del linfocito T fue evaluado en la vida humana. Las células de T ingenuas fueron identificadas como linfocitos de CD95 (-) T para sus características fenotípicas y funcionales. De hecho, la falta del marcador CD95 es suficiente identificar una población de células de T ingenuas, según lo definido por coincidencia con las células de T previamente caracterizadas de CD45RA (+) CD62L (+). (-) Las células de T ingenuas CD95, como se esperaba, requieren una señal costimulatory, tal como CD28, de proliferar óptimo después del estímulo anti-CD3. El análisis de Cytofluorimetric de circular linfocitos de T a partir de 120 temas sanos que se extendían en edad a partir del 18 a 105 años reveló que las células de T ingenuas disminuyeron agudamente con edad. Los temas más jovenes tenían una cuenta ingenua del T-linfocito de 825 +/- 48 células/microL, y los centenarians tenían una cuenta ingenua del T-linfocito de 177 +/- 28 células/microL. Asombrosamente, la cuenta ingenua del linfocito T era más baja en CD8 (+) que en (+) los subconjuntos CD4 en cualquier edad, y agotaron a los más viejos individuos casi totalmente de circular (+) las células ingenuas/microL de las células de T CD8 (13 +/- 4). Concomitante, una extensión progresiva (-) de las células de T CD28 ocurre con la edad, que se puede interpretar como mecanismo compensatorio. Estos datos proporcionan nuevas penetraciones en inmunodeficiencia T-célula-mediada relativa a la edad y revelan algunas analogías de las dinámicas del linfocito T entre el envejecimiento y la infección avanzados del virus de inmunodeficiencia humana (VIH). En conclusión, el agotamiento (+) del depósito ingenuo del linfocito T CD8, antes del cual nunca se ha divulgado, sugiere que esta piscina del linfocito T sea una blanco importante del proceso del envejecimiento y pueda definir un parámetro relacionado posiblemente con la vida de seres humanos.

Sangre. 2000 1 de mayo; 95(9): 2860-8

Estudios inmunológicos del envejecimiento. Producción disminuida de y respuesta al factor de crecimiento del linfocito T por los linfocitos de seres humanos envejecidos.

Los linfocitos humanos de mayor y los donantes jovenes fueron cultivados con el phytohemagglutinin (PHA) o la concanavilina A. Cultures de viejos donantes produjo menos factor de crecimiento del linfocito T (TCGF) e incorporado menos timidina tritiated (3H-Tdr) que las culturas similares de donantes jovenes en presencia de cualquier mitógeno. Además, la respuesta de linfocitos de donantes mayores a TCGF fue empeorada. Así, las células de T PHA-activadas de donantes envejecidos mostraron a ningún aumento la incorporación tritiated de la timidina cuando estaban incubadas con el ser humano exógeno TCGF. En cambio, la adición del ser humano exógeno TCGF a los leucocitos periféricos PHA-activados de la sangre de individuos más jovenes aumentó la incorporación tritiated de la timidina en 30-50%. La respuesta empeorada a TCGF fue asociada al atascamiento disminuido de TCGF por las células PHA-activadas de viejos donantes. La producción o la sensibilidad de TCGF no fue asociada a la presencia de actividad del “supresor” en preparaciones mayores del linfocito T. Estos estudios sugieren un mecanismo molecular posible para la respuesta proliferativa empeorada de las células de T mayores del ser humano. Estos datos prestan la ayuda a la hipótesis que los defectos en la capacidad o a la producción o responden a TCGF pueden ser una causa fundamental de la deficiencia inmune.

J Clin invierte. El 1981 de abril; 67(4): 937-42

Homeostasis y el defecto edad-asociado de las células de T CD4.

La supervivencia y la división homeostática de células de T ingenuas CD4 es regulada por el celular y el entorno no-celular y junto estos procesos se asegura de que una población de células de T ingenuas CD4 persista en edad avanzada. Sin embargo, las células de T ingenuas CD4 de animales envejecidos muestran la producción IL-2, proliferación, generación de la función del ayudante y del determinante y función de memoria reducidas. Exploramos aquí si los defectos relativos a la edad en células de T ingenuas CD4 son debido al ambiente envejecido del cual vienen o a los defectos intrínsecos que son causados por el homeostasis y su vida útil larga.

Semin Immunol. El 2005 de oct; 17(5): 370-7

la disminución Edad-asociada en la formación inmune eficaz de la sinapsis (+) de células de T CD4 es invertida por la suplementación de la vitamina E.

El envejecimiento se asocia a la producción IL-2 y a la proliferación reducidas del linfocito T. La suplementación de la vitamina E, en animales y seres humanos envejecidos, aumenta la división celular y la producción IL-2 en las células de T ingenuas. La sinapsis inmune forma en el sitio del contacto entre un linfocito T y APC y participa en la activación del linfocito T. Evaluamos si la vitamina E afecta a la redistribución de las proteínas de la señalización a la sinapsis inmune. (+) las células de T purificadas CD4, de los bazos de ratones jovenes y viejos, fueron tratadas con la vitamina E antes del estímulo con APC sustituto que expresaba anti-CD3. Usando microscopia fluorescente confocal, observamos que (+) las células de T CD4 de ratones viejos eran perceptiblemente menos probables reclutar las proteínas de la señalización a la sinapsis inmune que las células de ratones jovenes. La vitamina E aumentó el porcentaje de las viejas (+) células de T CD4 capaces de formar una sinapsis inmune eficaz. Los resultados similares fueron encontrados después in vivo de la suplementación con la vitamina E. en comparación con las células de memoria, las células de T ingenuas de ratones envejecidos eran más defectuosas en la formación inmune de la sinapsis y eran más responsivas a la suplementación de la vitamina E. Estos datos muestran, por primera vez, que la vitamina E mejora perceptiblemente el linfocito T temprano relativo a la edad que señala eventos en (+) células de T ingenuas CD4.

J Immunol. 1 de febrero 2007; 178(3): 1443-9

El sistema inmune del envejecimiento: ¿es siempre demasiado viejo a llegar a ser joven otra vez?

El envejecimiento es acompañado por una disminución en la función del sistema inmune, que aumenta susceptibilidad a las infecciones y puede disminuir la calidad de vida. La capacidad de rejuvenecer el sistema inmune del envejecimiento por lo tanto sería beneficiosa para los individuos mayores y disminuiría los costes de la atención sanitaria para la sociedad. ¿Pero es el sistema inmune siempre demasiado viejo a llegar a ser joven otra vez? Revisamos aquí la promesa de diversos acercamientos de rejuvenecer la función del sistema inmune en el envejecimiento de la población rápidamente creciente.

Nat Rev Immunol. El 2009 de enero; 9(1): 57-62

La síntesis disminuida de la TNF-alfa por los macrófagos restringe immunosurveillance cutáneo por las células de T de la memoria CD4+ durante el envejecimiento.

La inmunidad disminuye durante el envejecimiento, no obstante los mecanismos implicados en esta disminución no se saben. En este estudio, mostramos que el tipo retrasado cutáneo respuestas de la hipersensibilidad (DTH) a los antígenos de memoria está disminuido perceptiblemente en más viejos individuos. Sin embargo, esto no es relacionada con el receptor 4 del chemokine del cc, el antígeno linfocito-asociado cutáneo, o la expresión de CD11a por (+) las células de T CD4 o su capacidad física para la migración. En lugar, hay activación defectuosa de los vasos sanguíneos cutáneos en un más viejo tema ese los resultados de la secreción disminuida de la TNF-alfa por los macrófagos. Esto previene la entrada del linfocito T de la memoria en la piel después de que desafío del antígeno. Sin embargo, inducese a los macrófagos cutáneos aislados de estos temas pueden que secreten TNF-alfa después del estímulo con Peaje-como el receptor (TLR) el 1/2 o los ligands de TLR 4 ines vitro, indicando que el defecto es reversible. El condicionamiento disminuido de los microambientes del tejido por cytokines macrófago-derivados puede por lo tanto llevar al immunosurveillance defectuoso por las células de T de la memoria. Esto puede ser un factor de la predisposición para el desarrollo de la malignidad y la infección en la piel durante el envejecimiento.

MED de J Exp. 31 de agosto 2009; 206(9): 1929-40.

Immunosenescence y cáncer.

La edad es un factor de riesgo importante para muchos cánceres. Aunque esto se vea generalmente en el contexto de la biología celular, sostenemos aquí que los cambios edad-asociados a la inmunidad pueden también contribuir a la incidencia cada vez mayor edad-asociada de la mayoría de los cánceres. Esto es porque los cánceres son inmunogenéticos (por lo menos inicialmente), y el sistema inmune puede y protege contra tumourigenesis. Sin embargo, la capacidad inmune tiende a disminuir con la edad, un “immunosenescence libremente llamado” del fenómeno, implicando que el immunosurveillance disminuido contra cáncer podría también contribuir a la enfermedad creciente en los ancianos. Este comentario pesa algo de las pruebas a favor y en contra de esta posibilidad.

Rev Oncol Hematol de Crit. El 2010 de agosto; 75(2): 165-72

Mecanismos del immunosenescence.

En abril 7,8, 2009 un simposio dieron derecho a la “patofisiología de acertado y el envejecimiento fracasado” ocurrió en Palermo, Italia. Aquí, las conferencias de G. Pawelec, D. Dunn-Walters y. Resumen a G. Colonna-Romano en immunosenescence de T y de B. En los ancianos, muchas alteraciones de la inmunidad natural y adquirida se han descrito. Las alteraciones al sistema inmune en la más vieja persona se ven generalmente como deterioro de la inmunidad, llevando al uso del immunosenescence del término del atrapador. De hecho, muchos parámetros inmunológicos son a menudo marcado diferentes en los ancianos comparados a la gente joven, y algunos, sobre todo circunstancial, pruebas sugieren que la función conservada de la inmunidad natural y adquirida en los ancianos esté correlacionada con estado de salud. Cuál no está a menudo claro de estudios es hasta dónde la disfunción inmune es una causa o un efecto. Una mejor comprensión del immunosenescence y de los mecanismos responsables de cambios perjudiciales probados es necesaria mantener un estado sano en vida posterior y diseñar intervenciones terapéuticas posibles.

Envejecimiento de Immun. 22 de julio 2009; 6:10

Envejecimiento y el sistema inmune.

Las alteraciones del sistema inmune durante el envejecimiento son complejas y pleiotrópicas, sugestivas del remodelado o de la regulación alterada, bastante que deficiencia inmune simple. La mayoría de los cambios espectaculares con edad ocurren dentro del compartimiento del linfocito T, el brazo del sistema inmune que protege contra los patógeno y los tumores, constantes con la incidencia y la severidad crecientes de la infección y del cáncer en los ancianos. De hecho, los estudios de la autopsia confirman la infección como la causa de la muerte principal en el muy viejo. Los niveles crecientes del suero de mediadores inflamatorios son otro sello del envejecimiento, sugestivo de defectos reguladores o de un ataque en curso en enfermedad o la infección neoplástica subclínica. Los cambios cualitativos en la producción del anticuerpo, incluyendo ésos secretados por el compartimiento inmune de la mucosa de la tripa, afectan a respuestas a los antígenos extranjeros así como a las vacunas profilácticas. La inmunidad natural, la primera línea de defensa que precede las respuestas antígeno-específicas de T y del linfocito B, también experimenta cambios con edad. Algunos de los efectos inmunes asociados al envejecimiento son secundarios a los cambios organismic totales, tales como alteraciones en la viscosidad de las membranas celulares y de la maquinaria celular proteolítica. Evidencie sugerir que los cambios del sistema inmune se pueden implicar en algunas patologías relativas a la edad importantes, tales como ateroesclerosis y enfermedad de Alzheimer, será discutido.

Novartis encontró Symp. 2001;235:130-9