Liquidación de la primavera de Life Extension

Extractos

LE Magazine enero de 2009
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Vitamina K

Menatetrenone, un análogo de la vitamina K2, inhibe crecimiento hepatocelular de la célula del carcinoma suprimiendo la expresión del cyclin D1 con la inhibición de la activación nuclear del kappaB del factor.

PROPÓSITO: Menatetrenone, un análogo de la vitamina K2, juegos un papel importante en la producción de factores de coagulación de sangre. Menatetrenone tiene también abeja mostrada para tener efectos antineoplásticos contra varias variedades de células del cáncer incluyendo las células hepatocelulares del carcinoma (HCC). Sin embargo, los mecanismos por los cuales la vitamina K2 inhibe crecimiento de la célula de HCC tienen no la abeja aclarados completamente, y nos por lo tanto investigaron la base molecular de la inhibición del crecimiento de la vitamina K2-induced de las células de HCC. DISEÑO EXPERIMENTAL: Las células de HCC fueron tratadas con la vitamina K2 y la expresión de varios genes crecimiento-relacionados incluyendo los inhibidores y el cyclin cyclin-dependientes D1 de la cinasa fue examinada en los niveles del mRNA y de la proteína. Un análisis del gen del reportero del promotor del cyclin D1 fue hecho bajo tratamiento de la vitamina K2. La regulación de la activación nuclear del kappaB del factor (N-F-kappaB) fue investigada por un análisis del gen del reportero N-F-kappaB, un análisis electroforético del cambio de la movilidad, una mancha blanca /negra occidental para IkappaB phosphorylated, y un análisis in vitro de la cinasa para la cinasa de IkappaB (IKK). También examinamos el efecto de la vitamina K2 sobre el crecimiento de las células de HCC transfected con p65 o el cyclin D1. RESULTADOS: La vitamina K2 inhibió el cyclin D1 mRNA y la expresión de la proteína de una manera dosis-dependiente en las células de HCC. La vitamina K2 también suprimió el N-F-kappaB que ataba actividad sitio-dependiente del promotor del cyclin D1 y suprimió el básico, el 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) -, la TNF-alfa, y el interleukin (IL) - la activación 1-induced del atascamiento N-F-kappaB y del transactivation. Concomitante a la supresión de la activación N-F-kappaB, la vitamina K2 también inhibió la fosforilación y la degradación de IkappaBalpha y suprimió actividad de la cinasa de IKK. Por otra parte, las células de HCC overexpressing el cyclin D1 y p65 llegaron a ser resistentes al tratamiento de la vitamina K2. CONCLUSIÓN: La vitamina K2 inhibe el crecimiento de las células de HCC vía la supresión de la expresión del cyclin D1 con el camino de IKK/IkappaB/NF-kappaB y pudo por lo tanto ser útil para el tratamiento de HCC.

Cáncer Res de Clin. 1 de abril 2007; 13(7): 2236-45

El efecto del menatetrenone, de un análogo de la vitamina K2, sobre la repetición de la enfermedad y la supervivencia en pacientes con carcinoma hepatocelular después del tratamiento curativo: un estudio experimental.

FONDO: El alto índice de la repetición del carcinoma hepatocelular (HCC) determina el pronóstico a largo plazo para los pacientes con HCC. En el estudio actual, los autores probaron los efectos del menatetrenone, un análogo de la vitamina K2, sobre HCC periódico y supervivencia después del tratamiento curativo. MÉTODOS: Sesenta y uno pacientes que fueron diagnosticados como libremente de HCC después de que la resección quirúrgica o la ablación local percutánea fuera asignada asignada aleatoriamente a un grupo del menatetrenone (n = 32 pacientes) o a un grupo de control (n = 29 pacientes). Los pacientes en el grupo del menatetrenone recibieron una dosis oral diaria del magnesio 45 del menatetrenone. La repetición y las tasas de supervivencia de la enfermedad eran analizadas en pacientes con HCC. RESULTADOS: Las tarifas acumulativas de la repetición en el grupo del menatetrenone eran 12,5% en 12 meses, 39,0% en 24 meses, y 64,3% en 36 meses; y las tarifas correspondientes de la repetición en el grupo de control eran 55,2%, 83,2%, y 91,6%, respectivamente (P = 0,0002). Los resultados similares fueron obtenidos incluso para los pacientes que tenían niveles bajos de la línea de fondo de DES-gamma-carboxy-protrombina del suero. Los análisis de peligro proporcionales univariantes y multivariantes de $cox mostraron que la administración del menatetrenone era el único factor relacionado con el índice de la repetición de HCC. Las tasas de supervivencia acumulativas para los pacientes que recibieron menatetrenone eran 100% en 12 meses, 96,6% en 24 meses, y 87,0% en 36 meses; y las tasas de supervivencia correspondientes para los pacientes en el grupo de control eran 96,4%, 80,9%, y 64,0%, respectivamente (P = 0,051). CONCLUSIONES: Los hallazgos actuales del estudio sugirieron que el menatetrenone pueda tener un efecto represivo sobre la repetición de HCC y un efecto beneficioso sobre supervivencia, aunque un ensayo más grande, placebo-controlado sea requerido para probar estos efectos.

Cáncer. 15 de febrero 2006; 106(4): 867-72

Ingestión dietética de la vitamina K y riesgo de cáncer de próstata en la cohorte de Heidelberg de la investigación anticipada europea en el cáncer y la nutrición (Épico-Heidelberg).

FONDO: Las actividades de Anticarcinogenic de la vitamina K se han observado en diversas variedades de células del cáncer, incluyendo las células cancerosas de la próstata. Los estudios epidemiológicos que ligaban la ingestión dietética de la vitamina K al desarrollo del cáncer de próstata todavía no se han conducido. OBJETIVO: Evaluamos la asociación entre la ingestión dietética del phylloquinone (vitamina K1) y los menaquinones (vitamina K2) y total y avanzamos el cáncer de próstata en la cohorte de Heidelberg de la investigación anticipada europea en cáncer y la nutrición. DISEÑO: En la línea de fondo, la ingestión dietética habitual fue evaluada mediante un cuestionario de la comida-frecuencia. La ingestión dietética del phylloquinone y de los menaquinones (MK-4-14) era estimada usando datos CLAR-basados previamente publicados del comida-contenido. los riesgos relativos Multivariante-ajustados de total y cáncer de próstata avanzado en relación con tomas del phylloquinone y los menaquinones eran calculados en 11 319 hombres mediante la regresión proporcional de los peligros de $cox. RESULTADOS: Durante un rato malo de la continuación de 8,6 y, 268 casos del incidente de cáncer de próstata, incluyendo 113 casos avanzados, fueron identificados. Observamos una asociación inversa no significativa entre el cáncer de próstata total y la toma total del menaquinone [riesgo relativo multivariante (lo más arriba posible comparado con la cuartila más baja): 0.65; Ci del 95%: 0.39, 1.06]. La asociación era más fuerte para el cáncer de próstata avanzado (0,37; 0.16, 0.88; P para la tendencia = 0,03). Menaquinones de los productos lácteos tenía una asociación inversa más fuerte con el cáncer de próstata avanzado que los menaquinones de la carne. La toma de Phylloquinone estaba sin relación a la incidencia del cáncer de próstata (1,02; 0.70, 1.48). CONCLUSIONES: Nuestros resultados sugieren una asociación inversa entre la toma de menaquinones, pero no la del phylloquinone, y el cáncer de próstata. Otros estudios de la vitamina dietética K y del cáncer de próstata se autorizan.

J Clin Nutr. El 2008 de abril; 87(4): 985-92

Tumor-especificidad y tipo de muerte celular inducidos por los derivados y los prenylalcohols de la vitamina K2.

Catorce vitaminas K2 (menaquinone (MK) - n, n = 1-14) y diez derivados del prenylalcohol (n = 1-10) con diversos números (n) de grupos del isoprenyl en las cadenas laterales fueron investigados para su citotoxicidad contra nueve variedades de células humanas del tumor y tres células orales normales humanas. Entre los derivados de la vitamina K2, MK-2 (n = 2) mostró la citotoxicidad más grande, seguida por MK-1 (n = 1) y MK-3 (n = 3). MK-1, MK-2 y MK-3 mostraron el índice tumor-específico más alto (TS= > 2,0, 2,0 y > 1,7, respectivamente). Entre los prenylalcohols, geranylgeraniol (GG) (n = 4) mostró la citotoxicidad más alta, seguida por farnesol (n = 3) y el geranylfarnesol (GF) (n = 3). El GG mostró la tumor-especificidad más alta (TS = 1,8), seguida por el farnesol (TS = > 1,4), GF (TS= > < 1,3). Sin embargo, la tumor-especificidad de MK-2 y del GG era mucho más baja que la de agentes quimioterapéuticos convencionales. Las variedades de células leucémicas humanas eran las más sensibles, mientras que las variedades de células humanas del glioblastoma eran las más resistentes a MK-2 y al GG. MK-2 no indujo la fragmentación internucleosomal de la DNA en la leucemia promyelocytic humana HL-60 o las variedades de células humanas del carcinoma de células escamosas HSC-4. El GG indujo la fragmentación internucleosomal marginal de la DNA en las células HL-60, pero no en las células HSC-4. MK-2 y el GG no indujeron la formación de autophagosomes, ni hicieron cambian claramente la concentración intracelular de tres polyamines. La espectroscopia de la resonancia de vuelta de electrón (ESR) mostró ese solamente MK-1 (n = 1), así como GGF (n = 7) y GFF (n = 8) cuál tenía citotoxicidad más baja, radicales producidos, sugiriendo la falta de conexión entre la citotoxicidad y la producción radical. El actual estudio demuestra que la presencia de estructura del naphtoquinone 1,4 (las cetonas alfa, beta-no saturadas incluyendo) en derivados de la vitamina K2 confiere a ellos la capacidad de inducir muerte celular no-apoptotic.

Res anticáncer. 2008 enero-febrero; 28 (1A): 151-8

La utilidad de la vitamina K3 (menadiona) contra cáncer pancreático.

FONDO: Para evaluar la eficacia de la vitamina K3 (VK3) contra cáncer pancreático, el mecanismo molecular de VK3 o el gemcitabine (GEMA) - inhibición inducida de la proliferación fue caracterizado. MATERIALES Y MÉTODOS: La viabilidad de la célula era resuelta usando los 3 [4,5-dimethylthiazol] - método de prueba del bromuro del tetrazolium 2,5-diphenyl (MTT). Las expresiones de proteínas celulares fueron evaluadas por análisis occidental de la mancha blanca /negra. Para los estudios morfológicos de las células cancerosas in vivo trasplantadas, los tejidos fueron manchados con hematoxylin y eosina. RESULTADOS: El IC50 de VK3 para las células cancerosas pancreáticas era calculado para el microM 42,1 +/- 3,5. El análisis occidental de la mancha blanca /negra mostró que VK3 indujo la fosforilación rápida de la cinasa señal-regulada extracelular (ERK) y de la cinasa de c-junio NH2-terminal (JNK) 30 minutos después del uso. ERK pero no la fosforilación de JNK fue mantenido por lo menos 12 horas. La activación del apoptosis por VK3, como se muestra por los cambios del peso molecular de la forma favorable-activada 32-kDa de caspase-3 y de la hendidura polivinílica de la polimerasa (de la ADP-ribosa) (PARP) de la forma 112-kDa, fue encontrada. El tratamiento con el antioxidante del tiol, L-cisteína (>0.2 milímetro), abrogó totalmente la fosforilación de VK3-induced de ERK, pero no el JNK, y la inhibición de la proliferación. Un inhibidor caspase-3 puso la activación en contra caspase-3, pero no tenía ningún efecto inhibitorio sobre la actividad proliferativa de VK3. La GEMA en las concentraciones >0.1 microg/ml fue encontrada para inhibir la proliferación de célula después de 24 horas. La GEMA también indujo la fosforilación de JNK, la activación de caspase-3 y la acumulación del cyclin B1. El uso local de VK3 fue encontrado para inducir necrosis extensa del tejido del tumor, pero el hematemesis leve sin necrosis fue observado 48 horas después de la inyección de la GEMA. En mancha blanca /negra occidental, ERK pero no la fosforilación de JNK, fue detectado claramente en respuesta a la inyección VK3 en el tejido del tumor. CONCLUSIÓN: La acción de VK3 puede llevar a un resultado favorable contra cáncer pancreático, y la detección de fosforilación de ERK en el tejido es importante para predecir este efecto.

Res anticáncer. 2008 enero-febrero; 28 (1A): 45-50

La vitamina K2 induce autophagy y apoptosis simultáneamente en células de la leucemia.

Vitamina K2 (menaquinone-4: VK2) es un inductor potente para el apoptosis en células de la leucemia in vitro. HL-60bcl-2 las células, que se derivan de una copia transfectant estable del gen humano bcl-2 en la variedad de células de la leucemia HL-60, expresión de cinco veces de la demostración mayor de la proteína Bcl-2 comparada con las células de HL-60neo, una copia del control transfected con el vector solo. VK2 induce apoptosis en células de HL-60neo, mientras que las células HL-60bcl-2 son resistentes a la inducción del apoptosis por VK2 pero muestran la inhibición del crecimiento de la célula junto con un aumento de vacuolas citoplásmicas durante la exposición a VK2. La microscopia electrónica reveló la formación de autophagosomes y de autolysosomes en las células HL-60bcl-2 después de la exposición a VK2. Un aumento de los organelos vesiculares ácidos (AVOs) detectados por la coloración anaranjada de la acridina para los lisosomas así como la conversión de LC3B-I en LC3B-II immunoblotting y un modelo puntuado creciente de LC3B citoplásmico por fluorescente immunostaining toda la inducción apoyada de autophagy aumentada en respuesta a VK2 en las células HL-60bcl-2. Sin embargo, durante una exposición más corta a VK2, la formación de autophagosomes era también prominente en células de HL-60neo aunque las condensaciones nucleares de la cromatina y los fragmentos nucleares también fueran observados al mismo tiempo. Estos hallazgos indicaron las características morfológicas mezcladas del apoptosis y autophagy. La inhibición de autophagy por la adición 3 del methyladenine, siRNA para el sistema de Atg7, o de Tet-off Atg5 dio lugar todo a la atenuación de la muerte celular de VK2-incuded, indicando muerte celular autophagy-mediada en respuesta a VK2. Estos datos demuestran que autophagy y apoptosis puede ser inducido simultáneamente por VK2. Sin embargo, autophagy llega a ser prominente cuando las células son protegidas contra muerte apoptotic rápida por un alto nivel de la expresión de Bcl-2.

Autophagy. 1 de julio 2008; 4(5): 629-40

Apoptosis de la vitamina K2-mediated en células cancerosas: papel del potencial mitocondrial de la transmembrana.

La vitamina K2 induce la diferenciación y el apoptosis en una amplia gama de las variedades de células humanas del cáncer. El apoptosis de la vitamina K2-mediated procede mucho más lentamente que el apoptosis inducido por los agentes anticáncer convencionales. Así, es posible analizar el mecanismo subyacente detalladamente. En este capítulo, nos centramos en los efectos favorable-apoptotic de la vitamina K2 sobre la fisiología mitocondrial con énfasis particular en cambios en el potencial mitocondrial de la membrana (DeltaPsim). Sobre el tratamiento de las células de TYK-NU del cáncer ovárico con la vitamina K2, el superóxido se produce después de dos a tres días, seguidos poco después por el lanzamiento del citocromo mitocondrial C. Esto es acompañada por otras características apoptotic tales como cambios morfológicos característicos y fragmentación de la DNA por el día cuatro. Los datos sugieren que la producción del superóxido pudiera causar daño a las membranas mitocondriales, a los poros abiertos de la transición de la permeabilidad, y al resultado en la interrupción de DeltaPsim con el lanzamiento subsiguiente del citocromo C. La producción de la vitamina K2-induced de superóxido y la reducción de DeltaPsim son inhibidas totalmente por el alfa-tocoferol tales que la viabilidad de la célula está conservada. Así, proponemos que la pérdida de DeltaPsim causara por el superóxido pudiera ser la causa principal del apoptosis después de exposición a la vitamina K2. Sin embargo, otros caminos pueden estar implicados puesto que el cyclosporin A no podido para inhibir totalmente apoptosis de la vitamina K2-induced.

Vitam Horm. 2008;78:211-26

Acciones K-dependientes de la vitamina de Gas6.

Gas6 (el gen detención-específico del crecimiento 6) es la adición pasada a la familia de proteínas K-dependientes de la vitamina del plasma. Gas6 fue reproducido y caracterizó en 1993 y encontró para ser similar a la proteína S. del anticoagulante del plasma. Pronto después de que fuera reconocido como crecimiento factor-como la molécula, mientras que obró recíprocamente con las cinasas de la tirosina del receptor (RTKs) de la familia de TAM; Tyro3, Axl, y MerTK. Desde entonces, el papel de Gas6, la proteína S, y los receptores de TAM se ha encontrado para ser importantes en la inflamación, el hemostasis, y el cáncer, haciendo este sistema una blanco interesante en biomedecina. Gas6 emplea un mecanismo único de la acción, obrando recíprocamente a través de su módulo K-dependiente de Gla de la vitamina con las membranas fosfatidilserina-que contienen y con sus ámbitos carboxitrminales de LG con los receptores de la membrana de TAM. El hecho de que estas proteínas sean afectadas por terapia de la antivitamina K se discute detalladamente.

Vitam Horm. 2008;78:185-209

La vitamina K2 suprime la malignidad de las células del hepatoma HuH7 vía la inhibición del connexin 43.

El potencial anticáncer de la vitamina K (2) (VK (2)) en hepatoma ha ganado la considerable atención pero los mecanismos subyacentes son confusos. Tratamiento de las células del hepatoma HuH7 con VK (2) produjo un fenotipo normal del hígado. Después del tratamiento de células con VK (2), había un aumento en la actividad intercelular junctional de la comunicación del hueco, acompañada por la para arriba-regulación del connexin 32 (Cx32), expresada dominante en hepatocito normal. En cambio, la expresión Cx43 fue inhibida. Por otra parte, el efecto de VK (2) en Cx32 fue suprimido por el énfasis excesivo de Cx43. Tomados juntos, proponemos que el efecto antitumores de VK (2) es por lo menos en parte debido a una disminución de la actividad del promotor Cx43.

Cáncer Lett. 8 de mayo 2008; 263(1): 53-60

El japonés fermentó la comida de la soja como el determinante principal de la diferencia geográfica grande en niveles de circulación de la vitamina K2: implicaciones posibles para el riesgo de la cadera-fractura.

Las pruebas cada vez mayores indican un papel significativo de la vitamina K en metabolismo y osteoporosis del hueso. En este estudio, encontramos una diferencia geográfica grande en la vitamina K2 (menaquinone-7 del suero; ) Niveles MK-7 en mujeres posmenopáusicas. Las concentraciones del suero MK-7 eran 5,26 +/- 6,13 ng/mL (medio +/- SD) en mujeres japonesas en Tokio, 1,22 +/- 1,85 en mujeres japonesas en Hiroshima, y 0,37 +/- 0,20 en mujeres británicas. Investigamos el efecto de la comida fermentada japonés de la soja, natto, sobre niveles de la vitamina K del suero. Natto contiene una gran cantidad de MK-7 y se come con frecuencia en del este (Tokio) pero raramente en (Hiroshima) Japón occidental. Las concentraciones del suero de MK-7 eran perceptiblemente más altas en comedores frecuentes del natto, y la toma del natto dio lugar a un aumento marcado, continuo en la concentración del suero MK-7. Analizábamos la relación entre la diferencia regional en toma del natto y la incidencia de la fractura. Una correlación inversa estadístico significativa fue encontrada entre la incidencia de las fracturas de la cadera en mujeres y el consumo del natto en cada prefectura en Japón. Estos hallazgos indican que la diferencia geográfica grande en los niveles MK-7 puede ser atribuida, por lo menos en parte, a la toma del natto y sugerir la posibilidad que un nivel más alto MK-7 que resulta del consumo del natto puede contribuir al riesgo relativamente más bajo de la fractura en mujeres japonesas.

Nutrición. El 2001 de abril; 17(4): 315-21