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Extractos

LE Magazine abril de 2008
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Benfotiamine

Inhibidores de la formación avanzada del producto final del glycation y de la disfunción neurovascular en diabetes experimental.

Los productos finales avanzados del glycation y del lipoxidation (edades/Alés) se han implicado en la patogenesia de las complicaciones microvasculares principales de la diabetes mellitus: nefropatía, neuropatía, y retinopatía. Este artículo revisa las pruebas con respecto el nervio periférico y a su fuente vascular. La mayoría de las investigaciones hechas para evaluar el papel de las edades/Alés en los modelos animales de la neuropatía diabética han utilizado aminoguanidine como inhibidor prototípico. Los experimentos del preservativo o de la intervención han mostrado las ventajas del tratamiento para la velocidad de la conducción del motor y del nervio sensorial, la neurotransmisión nitrergic autonómica, la morfometría del nervio, y el flujo de sangre del nervio. Este último depende de mejoras en la vasodilatación dependiente del endotelio óxido-mediada nítrica y es responsable de mejoras de la velocidad de la conducción. Una interpretación mecánica de la acción de los aminoguanidine en términos de inhibición de AGE/ALE es hecha problemática por la falta relativa de especificidad. Sin embargo, otros compuestos sin relación, tales como piridoxamina y análogos de la piridoxamina, se han mostrado recientemente para tener efectos beneficiosos similares al aminoguanidine, así como para mejorar medidas dolor-relacionadas de hiperalgia termal y de allodynia táctil. Estos datos también subrayan la importancia de la formación ion-catalizada metal redox de AGE/ALE. Otro acercamiento es disminuir disponibilidad del substrato reduciendo los niveles elevados de hexosa y los fosfatos de la triosa encontraron en diabetes. Benfotiamine es un activador del transketolase que dirige estos substratos al camino del fosfato de la pentosa, así reduciendo edades del tejido. Un espectro similar de mejoras en nervio y la función vascular fueron observados al usar benfotiamine en ratas diabéticas. Tomados juntos, los datos proporcionan el fuerte apoyo para un papel importante de las edades/Alés en la etiología de la neuropatía diabética.

Ana N Y Acad Sci. El 2005 de junio; 1043:784-92

Neuropatía periférica: mecanismos patógenos y terapias alternativas.

La neuropatía periférica (PN), asociada a diabetes, quimioterapia neurotoxic, drogas del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) /antiretroviral, alcoholismo, deficiencias nutritivas, toxicidad de metales pesados, y otras etiologías, da lugar a morbosidad significativa. Las medicaciones para el dolor convencionales enmascaran sobre todo síntomas y tienen efectos secundarios y perfiles significativos del apego. Sin embargo, un cuerpo que ensancha de la investigación indica que la medicina alternativa puede ofrecer la ventaja significativa a esta población de pacientes. el ácido Alfa-lipoico, la acetilo-L-carnitina, el benfotiamine, el methylcobalamin, y la capsicina tópica están entre las opciones alternativas más bienes investigado para el tratamiento del PN. Otro alimento potencial o terapias botánicas incluye la vitamina E, glutatión, folato, piridoxina, biotina, myo-inositol, omega-3 y -6 ácidos grasos, L-argininas, L-glutaminas, taurinos, N-acetilcisteínas, cines, magnesios, cromos, e hierbas de San Juan. En el reino de la medicina física, la acupuntura, la terapia magnética, y la yoga se han encontrado para proporcionar la ventaja. Las nuevas terapias convencionales puntas, incluyendo los péptidos de la dual-acción, pueden también mantener promesa.

Altern Med Rev. DEC 2006; 11(4): 294-329

Productos finales avanzados del glycation: ¿cuál es su importancia a las complicaciones diabéticas?

Glycation es una causa importante del daño espontáneo a las proteínas en sistemas fisiológicos. Esto se exacerba en diabetes como consecuencia del aumento en glucosa y otros derivados de los sacáridos en plasma y en los sitios de complicaciones vasculares. El daño de la proteína por la formación de aducciones tempranas del glycation se limita a la cadena lateral de la lisina y los grupos aminados del N-terminal mientras que el estado avanzado aduce, avanzaron los productos finales del glycation (edades), modifican estos y residuos también de la arginina y de la cisteína. La disfunción metabólica en células vasculares lleva a la formación creciente de methylglyoxal que añada desproporcionado al daño del glycation en hiperglicemia. las proteínas Edad-modificadas experimentan la proteólisis celular que lleva a la formación y la excreción urinaria del glycation aduce libremente. Las edades pueden reforzar el desarrollo de complicaciones diabéticas por la activación de las respuestas de la célula por las proteínas Edad-modificadas que obran recíprocamente con los receptores específicos de la superficie de la célula, la activación de las respuestas de la célula por las aducciones de la EDAD libremente, la debilitación de la proteína-proteína y de las interacciones del sustrato enzimático por la formación del residuo de la EDAD, y la resistencia cada vez mayor a la proteólisis de las proteínas extracelulares de la matriz. La formación de edades es suprimida por control glycaemic intensivo, y se puede en futuro suprimir por la suplementación de la tiamina y de la piridoxamina, y varios otros agentes farmacológicos. La expresión cada vez mayor de enzimas de la defensa enzimática contra el glycation proporciona una novela y una estrategia terapéutica futura potencialmente eficaz para suprimir el glycation de la proteína.

Diabetes Obes Metab. 2007 mayo; 9(3): 233-45

Papel de los productos finales avanzados del glycation en la hipertensión y la ateroesclerosis: implicaciones terapéuticas.

Las enfermedades vasculares, la hipertensión y la ateroesclerosis, millones de la influencia de individuos por todo el mundo, y explican un gran número de muertes global. Una mejor comprensión del mecanismo de estas condiciones llevará a terapias más específicas y más eficaces. La hipertensión y la ateroesclerosis ambas son caracterizadas por la resistencia a la insulina, y sugerimos que ésta desempeñe un papel principal en su etiología. La causa de la resistencia a la insulina no se sabe, sino puede ser un resultado de una combinación de factores genéticos y de la forma de vida. En resistencia a la insulina, las alteraciones en metabolismo de la glucosa y de lípido llevan a la producción de exceso de aldehinos incluyendo glioxal y methylglyoxal. Estos aldehinos reaccionan no--enzimático con los grupos amino y del sulfidrilo libres de aminoácidos de proteínas a las conjugaciones del establo de la forma llamadas los productos finales avanzados del glycation (edades). Las edades actúan directamente, así como vía los receptores para alterar la función de muchas proteínas intra y extracelulares incluyendo las enzimas antioxidantes y metabólicas, los canales del calcio, las lipoproteínas, y las proteínas transcriptivas y estructurales. Esto da lugar a la disfunción endotelial, a la inflamación y a la tensión oxidativa. Todos estos cambios son

característica de la hipertensión y de la ateroesclerosis. Los estudios humanos y animales han demostrado que las edades crecientes también están asociadas a estas condiciones. Un papel patológico de edades es verificado por los estudios que muestran que las terapias que atenúan resistencia a la insulina y/o edades más bajas, son eficaces en la disminución de la tensión oxidativa, la baja de la presión arterial, y la atenuación de cambios vasculares ateroscleróticos. Estas intervenciones incluyen los antioxidantes lipoicos, los trituradores de la EDAD o los receptores solubles de edades, y los agentes aldehino-obligatorios ácidos y otros como la cisteína. Tales terapias pueden ofrecer medios específicos alternativos de tratar la hipertensión y la ateroesclerosis. Una terapia del adjunto puede ser ejecutar cambios de la forma de vida tales como perdida de peso, ejercicio regular, cese que fuma, e ingestión dietética cada vez mayor de las frutas y verduras que también disminuyen resistencia a la insulina así como la tensión oxidativa.

Bioquímica Biophys de la célula. 2007;49(1):48-63

Neuropatía diabética: nuevas estrategias para el tratamiento.

Las posibilidades terapéuticas actuales se pueden dividir en dos grupos: la terapia pathogenetically orientada y sintomática. Uno del componente más importante del tratamiento etiología-basado es la estabilización del control glycemic. De acuerdo con benfotiamine de la eficacia y de los datos de la seguridad y el ácido alfa-lipoico debe ser considerado como primeras opciones entre tratamientos pathogenetically orientados de la neuropatía diabética. Los datos prometedores fueron publicados sobre el ranirestat del inhibidor de la reductasa de la aldosa. El efecto sintomático de drogas antiepilépticas en la neuropatía dolorosa diabética (DPN) se origina de varias propiedades farmacológicas posibles. Pregabalin y el gabapentin tienen la eficacia más alta y la frecuencia más baja de eventos adversos entre estas drogas. Antidepresivos también usados extensivamente para el tratamiento sintomático en DPN. En los años pasados varios estudios fueron publicados sobre el efecto beneficioso del duloxetine. La terapia más probable de la combinación será solicitada con frecuencia en el futuro el tratamiento de DPN, la opción óptima podría ser combinar tratamiento pathogenetically orientado y sintomático.

Diabetes Obes Metab. El 2008 de febrero; 10(2): 99-108

Base celular y molecular de la herida que cura en diabetes.

Las úlceras diabéticas del pie (DFUs), una causa principal de amputaciones, afectan al 15% de gente con diabetes. Una serie de mecanismos múltiples, incluyendo la célula y la respuesta disminuidas del factor de crecimiento, lleva al flujo de sangre periférico disminuido y al angiogenesis local disminuido, que pueden contribuir a la falta de cura en personas con DFUs. En esta aplicación el JCI, Gallagher y los colegas demuestran que en ratones diabéticos, la hiperoxia aumenta la movilización de circular las células endoteliales del progenitor (EPCs) de la médula a la circulación periférica (véase el principio relacionado del artículo en la página 1249). La inyección local del chemokine factor-1alpha célula-derivado stromal entonces recluta este EPCs al sitio cutáneo de la herida, dando por resultado la cura acelerada de la herida. Así, Gallagher y otros ha identificado los objetivos potenciales nuevos para la intervención terapéutica en la herida diabética que curaba.

J Clin invierte. 2007 mayo; 117(5): 1219-22

La RABIA soluble bloquea la absorción del receptor CD36-mediated del limpiador de la lipoproteína de baja densidad hipoclorito-modificada.

El compromiso del receptor para los productos finales avanzados del glycation (RABIA) por sus ligands de la transducción de la señal evoca la infiltración de la célula y la activación inflamatorias de la pared del buque. Sin embargo, la RABIA soluble (sRAGE), la forma truncada que atraviesa el ámbito obligatorio extracelular de la RABIA, tiene propiedades antiinflamatorias potentes actuando como trampa para los ligands de la RABIA. Ahora mostramos que el sRAGE ata con alta afinidad a la lipoproteína de baja densidad atherogenic (LDL) modificada por el ácido hipocloroso (HOCl), el oxidante principal generado por el sistema de myeloperoxidase-H2O2-chloride de fagocitos activados durante la inflamación. Demostramos más lejos que el sRAGE se puede coprecipitar con HOCl-LDL del suero claveteado. Para determinar la significación funcional del sRAGE que ataba a HOCl-LDL, los estudios de la asociación de la célula con los macrófagos fueron realizados. el sRAGE inhibió con eficacia la absorción celular de HOCl-LDL y de la acumulación subsiguiente del lípido. Usando las células chinas del ovario del hámster overexpressing el receptor CD36 o SR-BI del limpiador de la clase B, dos receptores preferenciales del limpiador para HOCl-LDL, demostramos que el sRAGE interfiere solamente con la absorción de CD36-mediated de HOCl-LDL. Los actuales hallazgos indican que el sRAGE actúa como fregadero para HOCl-LDL, que está abundante presente en lesiones ateroscleróticas humanas. Proponemos que el sRAGE represente a un antagonista fisiológico que interfiera con la acumulación del colesterol y la formación receptor-mediadas limpiador de la célula de la espuma de macrófagos.

FASEB J. el 2007 de oct; 21(12): 3075-82

El nivel del suero de productos finales avanzados del glycation (edades) es un determinante de la independiente del activador plasminógeno inhibitor-1 (PAI-1) en la población en general nondiabetic.

La glucosa puede reaccionar nonenzymatically con los grupos aminados de proteínas a los derivados senescentes del macroprotein de la forma llamados los productos finales avanzados del glycation (edades). Recientemente, las edades se han mostrado para desempeñar un papel importante en ateroesclerosis incluso en temas nondiabetic. Sin embargo, el mecanismo molecular que es la base de esto no se entiende completamente. Ahora hemos investigado si el nivel de la EDAD del suero era un determinante de la independiente del activador plasminógeno inhibitor-1 (PAI-1), un inhibidor fisiológico importante de la fibrinólisis, en la población en general nondiabetic. Cientos y ochenta y seis temas japoneses nondiabetic experimentaron una historia completa y un examen físico, determinación de las químicas de sangre, PAI-1, y las edades. Los Uni- y multivariantes análisis eran aplicados para los determinantes de los niveles PAI-1. Los niveles medios PAI-1 eran 29.7+/-23.8 ng/ml en varones y 21.8+/-17.1 ng/ml en hembras, respectivamente. El análisis de regresión univariante mostró que los niveles PAI-1 fueron asociados a edad (inverso, p=0.003), al varón (p=0.003), al índice de masa corporal (BMI) (p<0.001), al HDL-colesterol (inverso, p<0.001), a los triglicéridos (p<0.001), a la glucosa de ayuno del plasma (p<0.001), a la insulina (p<0.001), a los ácidos úricos (p<0.001), a las edades (p=0.037), y a la toma del alcohol (p<0.001). Por el uso de los análisis de regresión múltiple, BMI (p<0.001), el varón (p=0.003), la glucosa de ayuno del plasma (p=0.005), la edad (inverso, p=0.017), y las edades (p=0.034) seguían siendo significativos. El actual estudio es la primera demostración que el nivel de la EDAD del suero era uno de los determinantes independientes de PAI-1 en la población en general nondiabetic. La anormalidad thrombogenic Edad-asociada se puede implicar en atherogenesis en temas nondiabetic.

Horm Metab Res. El 2007 de nov; 39(11): 845-8

Valor clínico y pronóstico de los productos finales avanzados del glycation en paro cardíaco crónico.

OBJETIVOS: Los productos finales avanzados del glycation (edades) se han propuesto como factor nuevo implicado en el desarrollo y la progresión del paro cardíaco crónico (CHF). Apuntamos determinar si los niveles del plasma de la lisina (carboximetil) de N (épsilon) - (CML) y de N (épsilon) - la lisina (del carboxyethyl) (CEL), dos edades bien conocidas, nos relacionamos con la severidad y el pronóstico del CHF. MÉTODOS Y RESULTADOS: Siguieron a un total de pacientes de 102 CHF, envejecidos 58 +/- 12 años, con una fracción ventricular izquierda media de la eyección de 28 el +/- 9% por 1,7 (1.2-1.9) años. La clase de NYHA y el NT-favorable-BNP funcionales fueron utilizados como estimaciones de la severidad del CHF. CML y el CEL fueron determinados por LC-MS/MS. Los niveles de CML fueron asociados a la clase funcional de NYHA (P < 0,001) y a los niveles NT-favorable-BNP (P < 0,001). El análisis de la supervivencia para la punto final combinada de la muerte, del trasplante del corazón, del evento cardiovascular isquémico, y de la hospitalización para el paro cardíaco reveló que los niveles de CML predijeron resultado, incluso después el ajuste para la edad, el género, la etiología del CHF, los modificantes identificados del riesgo, y varios calculadores conocidos del resultado en el CHF. El valor profético de CML se desplomó después de la corrección para la función renal. El CEL no fue asociado a la severidad o al pronóstico del CHF. CONCLUSIÓN: Las edades del plasma, particularmente niveles de CML, se relacionan con la severidad y el pronóstico del CHF. El hecho de que se desplomara la relación entre CML y el pronóstico después de que la corrección para la función renal pueda sugerir que la acumulación de la EDAD en insuficiencia renal explique la parte del valor pronóstico de la función renal en el CHF. Sin embargo, la posterior investigación se autoriza para excluir la posibilidad que CML es apenas marcador inocente de la función renal.

Corazón J. del EUR DEC 2007; 28(23): 2879-85

Aumento rápido en esperanza de vida humana: ¿pronto será limitado por el envejecimiento de la elastina?

El aplazamiento de las enfermedades relativas a la edad más frecuentes estimuló las especulaciones de la posibilidad de la “muerte de la edad avanzada”. La disminución selectiva del función-envejecimiento fisiológico individual adentro repuesto-parte-indica sin embargo la limitación potencial de la vida útil por la disminución rápida de algunos de los parámetros vitales. Exploramos una posibilidad de tal limitación de la vida útil máxima por la alteración relativa a la edad de la elastina, consistiendo en la CA-acumulación, la deposición del lípido y la degradación elastolítica. La evaluación cuantitativa de estos procesos sugiere un límite superior aproximativo para las propiedades elásticos del sistema cardiorespiratorio de cerca de 100-120 años, por lo menos, por lo que la elastina está implicada. Este proceso, alteraciones relativas a la edad de las fibras elásticos, es sin embargo no el único que limita el valor funcional del sistema cardiovascular. La reticulación de las fibras del colágeno por los productos finales avanzados del glycation contribuye ciertamente también al rigidification edad-dependiente del sistema cardiovascular. Por lo tanto la respuesta a la pregunta inicial, puede las alteraciones edad-dependientes de una sola macromolécula de la matriz limitar las funciones vitales tales que el cardiorespiratorio sistema-es un sí prudente, con sin embargo la advertencia que otra, mecanismos independientes, tales como la reacción del Maillard, puede también interferir con y limitar más lejos el valor funcional de tales funciones fisiológicas vitales.

Biogerontology. 4 de enero 2008

El pirofosfato y la piridoxamina de la tiamina inhiben la formación de productos finales avanzados antigénicos del glycation: comparación con aminoguanidine.

El glycation Nonenzymatic de proteínas por la glucosa que lleva a la formación de productos finales avanzados tóxicos e inmunogenéticos del glycation (edades) puede ser un principal contribuyente a las manifestaciones patológicas de la diabetes mellitus, del envejecimiento, y, posiblemente, de enfermedades neurodegenerative tales como Alzheimer. Probamos la inhibición in vitro de la formación antigénica de la EDAD en la albúmina del suero vacuno, la ribonucleasa A, y la hemoglobina humana por los diversos derivados B1 y B6 de la vitamina. Entre los inhibidores, la formación potente inhibida de la EDAD del pirofosfato de la piridoxamina y de la tiamina y era más eficaz que el aminoguanidine, sugiriendo que estos dos compuestos pueden tener potencial terapéutico nuevo en la prevención de complicaciones vasculares de la diabetes. Un hallazgo inesperado era que el aminoguanidine inhibió las últimas etapas cinéticas del glycation mucho más débil que la fase temprana.

Bioquímica Biophys Res Commun. 7 de marzo 1996; 220(1): 113-9

Estudios cinéticos ines vitro de la formación de productos finales avanzados antigénicos del glycation (edades). Inhibición nueva de los caminos del glycation de los posts-Amadori.

El glycation Nonenzymatic de la proteína (reacción del Maillard) lleva a los productos finales avanzados heterogéneos, tóxicos, y antigénicos del glycation (“edades ") y a los precursores reactivos que se han implicado en la patogenesia de la diabetes, de la enfermedad de Alzheimer, y del envejecimiento normal. Los estudios ines vitro de la inhibición de la formación de la EDAD en presencia de altas concentraciones del azúcar son difíciles de interpretar, desde intermedios de Edad-formación pueden oxidatively presentarse del azúcar libre o de productos de condensación del ase de Schiff con los grupos aminados de la proteína, bastante que apenas de sus productos clásicos del cambio de Amadori. Tuvimos éxito recientemente en el aislamiento de un intermedio de Amadori en la reacción de la ribonucleasa A (ARNasa) con la ribosa para los estudios rápidos de la formación de la EDAD de los posts-Amadori en ausencia de azúcar libre o formamos reversible los precursores bajos de Schiff a los productos de Amadori. Esto proporciona un nuevo bstrategy para una mejor comprensión del mecanismo de la inhibición de la EDAD por los inhibidores establecidos, tales como aminoguanidine, y para buscar para los inhibidores nuevos que actúan específicamente en caminos de los posts-Amadori de la formación de la EDAD. Aminoguanidine muestra poca inhibición de la formación de la EDAD de los posts-Amadori en albúmina de la ARNasa y del suero vacuno, en contraste con su inhibición al parecer eficaz (aunque no tarde) de etapas iniciales del glycation en presencia de altas concentraciones de azúcar. De varios derivados de las vitaminas B1 y B6 estudiados recientemente para la inhibición posible de la EDAD en presencia de la glucosa, el pirofosfato de la piridoxamina y, en un grado inferior, de la tiamina demostró ser los inhibidores nuevos y eficaces de los posts-Amadori que disminuyen los niveles finales de edades formadas. Nuestro acercamiento mecanismo-basado al estudio de la inhibición de la EDAD aparece prometedor para el diseño y el descubrimiento de los inhibidores nuevos de la EDAD de los posts-Amadori del potencial terapéutico que pueden complementar otros, tales como aminoguanidine, sabido a previene el accesorio inicial del azúcar o limpiar intermedios altamente reactivos del dicarbonil.

Biol quím. de J. 28 de febrero 1997; 272(9): 5430-7

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