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Extractos

LE Magazine noviembre de 2007
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Pregnenolone

Un nuevo mecanismo de la plasticidad neuronal sinapsis-específica.

Según conceptos actuales, la memoria a largo plazo se basa en conexiones sinápticas estructural-funcionales de los cambios particularmente entre las neuronas en el cerebro (plasticidad sinapsis-específica), que dependen de los procesos de la traducción y de la transcripción. Los estudios en las neuronas en la aplisia del molusco y el hipocampo mamífero han dirigido un mecanismo de la plasticidad sinapsis-específica que no requiere procesos genéticos moleculares sinapsis-específicos. El estímulo de una sinapsis se ha mostrado para llevar a la activación de segundos mensajeros intracelulares en la sinapsis así como “sináptico marcando” - la formación con etiqueta de mecanismos “que reconocían” productos de la transcripción. En el cuerpo de la neurona, los segundos mensajeros inducen la síntesis de las moléculas del ARN y de proteína que se distribuyen extensamente en procesos de la neurona y que se insertan selectivamente solamente en las sinapsis estímulo-marcadas con etiqueta, evocando cambios a largo plazo en sus características funcionales y morfológicas. Los resultados de nuestros estudios en comportamiento defensivo del caracol común ordenan las neuronas LPl1 y RPl1 sugieren la existencia de otro mecanismo que controla plasticidad sinapsis-específica. En la adquisición de la sensibilización, varios segundos mensajeros y los genes controlados por ellos están implicados en el apoyo de la plasticidad de las entradas sinápticas definidas de estas neuronas en caracoles. Los procesos de la inducción de la facilitación a largo plazo en las entradas sensoriales de neuronas de los quimioreceptores en la cabeza se han mostrado para implicar el campo y factores campo-dependientes de la transcripción del gen temprano inmediato C/EBP (proteína obligatoria de CAAT/enhancer), mientras que los mecanismos que controlan la otra entrada sensorial de las neuronas LPl1 y los mecanoreceptores de RPl1-from en la cinasa de proteína de la cabeza-participación C y la transcripción C-dependiente de la cinasa de proteína descomponen en factores SRF (factor de respuesta del suero). El gen temprano inmediato zif268 está implicado en controlar las entradas de ambos chemo-y los mecanoreceptores en la cabeza. Estos resultados se miran como ayuda experimental para la hipótesis que los mecanismos moleculares de la plasticidad sinapsis-específica durante el aprendizaje pueden formar en base de una “proyección neuroqu3imica selectiva” de las conexiones sinápticas sobre genes definidos en la neurona.

Neurosci Behav Physiol. El 2007 de julio; 37(6): 559-70


El sulfato de Pregnenolone aumenta procesos de la memoria del posts-entrenamiento cuando está inyectado en dosis muy bajas en las estructuras de sistema límbico: el amygdala es con mucho el más sensible.

La administración inmediata del posts-entrenamiento, stereotactically dirigida, intraparenchymal del sulfato del pregnenolone (picosegundo) en el amygdala, el septo, los cuerpos mamilares, o el núcleo caudado y del picosegundo, del sulfato del dehydroepiandrosterone, y del corticosterone en el hipocampo fue realizada en los ratones que habían sido entrenados débil en un paradigma activo de la evitación del pie-choque. La inyección de Intrahippocampal del picosegundo dio lugar al aumento de la memoria (YO) en una dosis más baja que fue encontrado con el sulfato y el corticosterone del dehydroepiandrosterone. Intraamygdally administró el picosegundo era aproximadamente 10(4) épocas más potentes sobre una base molar en producirme que cuando el picosegundo fue inyectado en el hipocampo y aproximadamente 10(5) mide el tiempo de más potente que cuando está inyectado en el septo o los cuerpos mamilares. No ocurrió en la inyección del picosegundo en el núcleo caudado sobre la gama de dosis probadas en las otras estructuras del cerebro. El hallazgo que más poco de 150 moléculas de picosegundo aumentaron perceptiblemente procesos de la memoria del posts-entrenamiento cuando estaban inyectadas en el amygdala establece el picosegundo como el reforzador más potente de la memoria con todo divulgado y el amygdala como la región más sensible del cerebro para MÍ por cualquier sustancia con todo probado.

Proc Acad nacional Sci los E.E.U.U. 3 de noviembre 1995; 92(23): 10806-10


Sulfato de Pregnenolone: un modulador alostérico positivo en el receptor del N-metílico-D-aspartato.

El receptor del N-metílico-D-aspartato (NMDA) se cree para desempeñar un papel principal en el aprendizaje y en el daño neuronal excitotoxic asociado al movimiento y a la epilepsia. El sulfato de Pregnenolone, un neurosteroid, aumenta específicamente corrientes NMDA-bloqueadas en neuronas de la médula espinal, mientras que inhibe los receptores para la glicocola inhibitoria de los aminoácidos y el ácido gamma-aminobutírico, así como los receptores no--NMDA del glutamato. Esta observación es constante con la hipótesis que los neurosteroids tales como sulfato del pregnenolone están implicados en la regulación del equilibrio entre la excitación y la inhibición en el sistema nervioso central.

Mol Pharmacol. El 1991 de sept; 40(3): 333-6

El sulfato del pregnenolone de Neurosteroid aumenta la transmisión sináptica glutamatergic facilitando corrientes presinápticas del calcio en el cáliz de sostenido de ratas no maduras.

El sulfato de Pregnenolone (PREGS) es un neurosteroid endógeno lanzado extensamente de las neuronas en el cerebro, y se piensa para desempeñar un papel de memoria-aumento. En las sinapsis excitadoras PREGS facilita el lanzamiento del transmisor, pero el mecanismo subyacente no se sabe. Abordamos este problema en el cáliz de sostenido en rebanadas del médula oblonga de la rata, donde están posibles las grabaciones directas de la entero-célula de los terminales gigantes del nervio. PREGS reforzó las corrientes postsinápticas excitadoras nervio-evocadas (EPSCs) sin afectar a la amplitud de EPSCs miniatura, sugiriendo que su sitio de la acción es presináptico. En grabaciones de la entero-célula de los terminales calyceal del nervio, PREGS facilitó corrientes de Ca2+, acelerando su cinética y el desplazamiento de la activación el voltaje de la mitad-activación hacia potenciales negativos. PREGS no tenía ningún efecto sobre corrientes presinápticas de K+, conductancia de reclinación o formas de onda del potencial de acción. En grabaciones pre- y postsinápticas simultáneas, PREGS no cambió la relación entre la afluencia presináptica de Ca2+ y EPSCs, sugiriendo que la maquinaria exocitótica río abajo desde afluencia de Ca2+ no está implicada en su efecto. PREGS facilitó las corrientes de Ba2+ registradas de los terminales del nervio y también de las células de HEK 293 expresadas con los canales recombinantes de la n o de P/Q-type Ca2+, sugiriendo que la facilitación PREGS-inducida de los canales voltaje-bloqueados de Ca2+ (VGCCs) es ni dependiente de Ca2+ ni VGCC-tipo específico. La facilitación PREGS-inducida de VGCC fue bloqueada por el limpiador de PREGS (2-hydroxypropyl) - beta-ciclodextrina aplicada de afuera, pero no desde adentro, de los terminales del nervio. Concluimos que PREGS facilita VGCCs en terminales presinápticos actuando de afuera, de tal modo aumentando el lanzamiento del transmisor. Proponemos que PREGS pueda modular directamente VGCCs que actúa en su ámbito extracelular.

EUR J Neurosci. El 2006 de oct; 24(7): 1955-66



El sulfato de Pregnenolone aumenta la potenciación a largo plazo en CA1 en rebanadas del hipocampo de la rata con la modulación de los receptores del N-metílico-D-aspartato.

Entre los diversos esteroides encontrados en el cerebro, sulfato del pregnenolone (3beta-hydroxy-5-pregnen-20-one-3-sulfate; PREGS) se sabe para aumentar memoria hippocampal-asociada. El actual estudio emplea rebanadas hippocampal de la rata para investigar la capacidad de PREGS de modular la potenciación a largo plazo (LTP), un fenómeno considerado como modelo de la plasticidad sináptica relacionado con los procesos de la memoria. De LTP (3 x 100 sec Hz/1 en el plazo del minuto 2), esencialmente implicada transmisión glutamatergic, para la cual los diversos eventos sinápticos podrían farmacológico ser disociados. Mostramos que PREGS aumenta LTP en las neuronas piramidales CA1 en las concentraciones nanomolar y exhibe una curva acampanada de la concentración-respuesta. El efecto máximo de PREGS el fases de la inducción y del mantenimiento de LTP se observa en 300 nanómetro y requiere el minuto 10 de superfusion. Aunque PREGS no cambie el N-metílico-D-aspartato (NMDA) el componente de los potenciales del campo (fEPSPs) aisló en presencia 10 del microM 6 cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX) en el líquido cerebroespinal artificial de Mg2+-free, PREGS aumenta la respuesta inducida por el uso de NMDA (el sec 50 microM, 20). PREGS no modifica el componente ácido de alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) de los fEPSPs aislados en presencia 100 del ácido del microM DL-2-amino-7-phosphopentanoic (DL-AP5) o su potenciación inducida por un solo estímulo tetánico y la respuesta inducida por el uso de AMPA (el sec 10 microM, 10). Además, PREGS no afecta a la inhibición periódica de los fEPSPs mediados por el tipo ácido gamma-aminobutírico A receptor (de GABA (A)). En conclusión, este estudio muestra la capacidad de PREGS de aumentar LTP en CA1 acentuando la actividad de los receptores de NMDA. Esta modulación de LTP pudo mediar el aumento esteroide-inducido de la memoria.

J Neurosci Res. 1 de diciembre 2004; 78(5): 691-701

 

El sulfato esteroide del pregnenolone aumenta la potenciación a largo plazo de la NMDA-receptor-independiente en las sinapsis hippocampal CA1: papel del L-tipo canales y sigma-receptores del calcio.

La tensión severa eleva plasma y los niveles del CNS de esteroides neuroactivos endógenos que puedan contribuir a la influencia de la tensión en la formación de la memoria. Entre los esteroides neuroactivos, el sulfato del pregnenolone (PREGS) consolida memorias y es según se informa fácilmente disponible como suplemento de memoria-aumento. Las acciones de PREGS en memoria pueden reflejar su capacidad de producir cambios en circuitos neuronales memoria-relacionados, tales como potenciación a largo plazo (LTP) de la transmisión excitadora en hipocampo. Aquí, divulgamos un camino previamente sin descubrir por el cual la exposición de PREGS promueva LTP actividad-dependiente de los potenciales postsinápticos excitadores del campo en las sinapsis CA1 en rebanadas hippocampal. Así, el uso de PREGS, pero no la conjugación fosfatada del esteroide, facilita selectivamente la inducción de un LTP de lento-desarrollo en respuesta (100 herzios) al estímulo aferente de alta frecuencia, que no se induce en ausencia del esteroide. El LTP de lento-desarrollo es independiente de la función del NMDA-receptor (es decir, dAP5 insensible) solamente dependiente en el L-tipo funcional canales voltaje-bloqueados del calcio (VGCC) y sigma-receptores. Por el contrario, PREGS en la concentración más alta probada produce una depresión en LTP NMDA-receptor-dependiente, que es evidente cuando la función del sigma-receptor es comprometida por la presencia de un antagonista del sigma-receptor. Encontramos que en las horas tempranas durante la fase de la inducción del L-tipo LTP VGCC-dependiente, PREGS vía los sigma-receptores aumenta transitorio la función presináptica. También, durante la fase del mantenimiento del L-tipo LTP VGCC-dependiente, PREGS promueve un aumento posterior en la función presináptica río abajo desde la inducción de LTP, según lo evidenciado por una disminución de la facilitación del emparejar-pulso. La identificación de las acciones reguladoras complejas de PREGS en LTP, implicando los sigma-receptores, L-tipo VGCCs, los NMDA-receptores, y los circuitos inhibitorios ayudará a la investigación futura se esfuerza tenido como objetivo el entender de los mecanismos exactos por los cuales este esteroide tensión-asociado puede dedicar los caminos múltiples de la LTP-señalización que alteran la transmisión sináptica en las sinapsis memoria-relacionadas.

Hipocampo. 2007;17(5):349-69

 

Papel del pregnenolone, del dehydroepiandrosterone y de sus ésteres del sulfato en el aprendizaje y la memoria en el envejecimiento cognoscitivo.

El envejecimiento es un proceso general de la disminución funcional que implica particularmente una disminución de capacidades cognoscitivas. Sin embargo, la severidad de esta disminución diferencia a partir de la una conforme a otro y las diferencias interindividuales se han divulgado en seres humanos y animales. Estas diferencias están de gran interés especialmente en lo concerniente a la investigación de los factores neurobiological implicados en el envejecimiento cognoscitivo. Los estudios farmacológicos intensivos sugieren que los neurosteroids, que son esteroides sintetizados en el cerebro de una manera independiente de fuentes esteroides periféricas, se podrían implicar en procesos del aprendizaje y de la memoria. Este comentario resume datos en animales y seres humanos a favor de un papel de neurosteroids en el envejecimiento cognoscitivo. Los estudios en animales demostraron que el pregnenolone de los neurosteroids (PREG) y el dehydroepiandrosterone (DHEA), como derivados del sulfato (PREGS y DHEAS, respectivamente), las propiedades de memoria-aumento de la exhibición en roedores envejecidos. Por otra parte, fue mostrado recientemente que el funcionamiento de la memoria fue correlacionado con los niveles de PREGS en el hipocampo de ratas de 24 meses. El ser humano estudia, sin embargo, han divulgado resultados contradictorios. Primero, la mejora del aprendizaje y la disfunción de la memoria fueron encontradas después de la administración de DHEA a los individuos con los niveles bajos de DHEAS, pero otros estudios no pudieron detectar efectos cognoscitivos significativos después de la administración de DHEA. En segundo lugar, las disfunciones cognoscitivas se han asociado a los niveles bajos de DHEAS, a los altos niveles de DHEAS, o a los altos niveles de DHEA; mientras que en otros estudios, no se encontró ninguna relación. Como perspectivas futuras de la investigación, proponemos el uso de nuevos métodos de cuantificación de neurosteroids como herramienta útil para entender su papel respectivo en la mejora de las debilitaciones del aprendizaje y de la memoria asociadas al envejecimiento normal y/o al envejecimiento patológico, tal como enfermedad de Alzheimer.

Brain Res Brain Res Rev. El 2001 de nov; 37 (1-3): 301-12

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