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Extractos

LE Magazine junio de 2007
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La enfermedad cardíaca de Alzheimer/

Tensión y neuro-degeneración oxidativas.

La tensión oxidativa es una respuesta temprana bien estudiado en enfermedades neurodegenerative crónicas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, donde la pérdida neuronal puede exceder del 90% en la población neuronal vulnerable. La tensión oxidativa afecta a todas las clases de las macromoléculas (azúcar, lípidos, proteínas, y DNA), llevando inevitable a la disfunción neuronal. Observamos esa lisina (carboximetil) de Nepsilon- (CML), el producto final avanzado predominante del glycation que acumula in vivo, junto con su hexitol-lisina glycation-específica del precursor, nos aumentamos de neuronas de los casos de la enfermedad de Alzheimer, especialmente ésos que contenían la patología neurofibrillary intracelular. El aumento en hexitol-lisina y CML puede resultar de cualquier peroxidación del lípido o glycation avanzado, mientras que la hexitol-lisina es solamente un producto del glycation, sugiriendo que dos procesos oxidativos distintos actúan en concierto en la neuropatología de la enfermedad. Además, usando las neuronas olfativas como modelo experimental, observamos un aumento en productos del glycation en las neuronas derivadas de pacientes de la enfermedad de Alzheimer. Nuestros hallazgos apoyan la idea que las modificaciones aldehino-mediadas, conjuntamente con modificaciones oxyradical-mediadas, son factores patógenos tempranos críticos en enfermedad de Alzheimer.

Ana N Y Acad Sci. El 2005 de junio; 1043:545-52

La hipoxia facilita la patogenesia de la enfermedad de Alzheimer por la expresión génica de para arriba-regulación BACE1.

El mecanismo molecular que es la base de la patogenesia de la mayoría de casos de la enfermedad de Alzheimer esporádica (ANUNCIO) es desconocido. Una historia del movimiento fue encontrada para ser asociada al desarrollo de algunas cajas del ANUNCIO, especialmente en presencia de factores de riesgo vasculares. La perfusión cerebral reducida es un componente vascular común entre factores de riesgo del ANUNCIO, y la hipoxia es una consecuencia directa del hypoperfusion. Mostramos previamente que la expresión del gen BACE1 de la enzima 1 de la hendidura de la proteína del precursor del beta-amiloide del beta-sitio (APP) (BACE1) está rigurosamente controlada en los niveles transcriptivos y de translación y que la maduración creciente BACE1 contribuye a la patogenesia del ANUNCIO en Síndrome de Down. Aquí hemos identificado un elemento hipoxia-responsivo funcional en el promotor del gen BACE1. La hipoxia para arriba-reguló la hendidura beta-secretase del APP y de la producción amiloide-beta de la proteína (Abeta) aumentando la transcripción y la expresión del gen BACE1 in vitro y in vivo. El tratamiento de la hipoxia aumentó marcado la deposición de Abeta y la formación de placas neurítica y reforzó el déficit de la memoria en ratones transgénicos del APP del mutante sueco. Tomados juntos, nuestros resultados demuestran claramente que la hipoxia puede facilitar la patogenesia del ANUNCIO, y proporcionan un mecanismo molecular que liga factores vasculares al ANUNCIO. Nuestro estudio sugiere que las intervenciones para mejorar la perfusión cerebral puedan beneficiar a pacientes del ANUNCIO.

Proc Acad nacional Sci los E.E.U.U. 5 de diciembre 2006; 103(49): 18727-32

Oxidantes, antioxidantes, y las enfermedades degenerativas del envejecimiento.

El metabolismo, como otros aspectos de la vida, implica equilibrios. Los subproductos del oxidante del metabolismo normal causan daño importante a la DNA, a la proteína, y al lípido. Sostenemos que este daño (lo mismo que eso producida por la radiación) es un principal contribuyente al envejecimiento y a las enfermedades degenerativas del envejecimiento tales como cáncer, enfermedad cardiovascular, disminución del inmune-sistema, disfunción del cerebro, y cataratas. Las defensas antioxidantes contra este daño incluyen el ascorbato, el tocoferol, y los carotenoides. Las frutas y verduras dietéticas son la fuente principal de ascorbato y carotenoides y son una fuente de tocoferol. La ingestión dietética baja de frutas y verduras dobla el riesgo de la mayoría de los tipos de cáncer con respecto a alta toma y también aumenta marcado el riesgo de enfermedad cardíaca y de cataratas. Puesto que los solamente 9% de americanos comen las cinco porciones recomendadas de frutas y verduras por día, la oportunidad para mejorar salud mejorando dieta es grande.

Proc Acad nacional Sci los E.E.U.U. 1 de septiembre 1993; 90(17): 7915-22

Las medidas de protección del alfa-tocoferol en los lípidos de la materia blanca durante hipoxia moderada en ratas.

La hipoxia y la isquemia que actúan en el cerebro causan las alteraciones del nivel de lípidos y de esteroles. Las ratas de Famile 3.0-3.5-month-old fueron utilizadas para el experimento. Fueron dados el alfa-tocoferol en la dosis de 11,43 mg/kg de peso corporal con siete días, después experimentaron la hipoxia (el 7% de oxígeno en la mezcla de respiración) y el myelin fue aislado en cuatro veces después del experimento: 4, 24 horas, 14 días y 2 meses después del experimento. Tres grupos de los lípidos fueron aislados que son lípidos, galactolipids y fosfolípidos neutrales. Eran analizados cuantitativo con spectrophotocolorimetry. Los resultados obtenidos indican que la administración de la vitamina E a los animales no causa cambios significativos de los niveles de lípidos del cerebro. Sin embargo, el alfa-tocoferol administred antes de equilibrios moderados de la hipoxia las concentraciones de lisophosphatidylcholine y phosphatidylinositide y los cerebrósidos con el nivel de control 2 meses después del experimento. La vitamina E cambia en la concentración de los lípidos del neutral del myelin. Vitamina E administrada antes de que la hipoxia moderada experimental estabilice algunos lípidos de la membrana y se podría utilizar en hipoxia del cerebro.

Capas delgadas Neuropathol. 2005;43(2):103-8

El efecto protector del resveratrol contra la privación de la oxígeno-glucosa en rebanada hippocampal organotypic cultiva: Implicación del camino de PI3-K.

Aquí investigamos el efecto neuroprotective del resveratrol en un modelo in vitro de la isquemia. Utilizamos las culturas hippocampal organotypic expuestas a la privación de la oxígeno-glucosa (OGD). En el OGD-vehículo expuesto cultiva, el cerca de 46% del hipocampo fue etiquetado con el pi, indicando un porcentaje robusto de la muerte celular. Cuando las culturas fueron tratadas con el resveratrol 10, el microM 25, y 50, la muerte celular fue reducida a 22, a 20, y al 13% respectivamente. Para aclarar un mecanismo posible por el cual el resveratrol ejerce su efecto neuroprotective, investigamos el camino de phosphoinositide3-kinase (PI3-k) usando LY294002 (microM 5) y mitógeno-activamos la cinasa de proteína (MAPK) usando PD98059 (microM 20). El neuroprotection del resveratrol (microM 50) fue prevenido por LY294002 pero no estaba por PD98059. Immunoblotting reveló que el microM del resveratrol 50 indujo la fosforilación/la activación de Akt y de kinase-1 señal-regulado extracelular y -2 (ERK1/2) y la fosforilación/la inactivación del synthase kinase-3beta (GSK-3beta) del glicógeno. Nuestros resultados sugieren que el camino de PI3-k/Akt esté implicado en el efecto neuroprotective del resveratrol.

Neurobiol SID. El 2006 de oct; 24(1): 170-82. Epub 2006 24 de julio

Una dieta enriquecida con el ácido docosahexaenoic del ácido graso omega-3 reduce carga amiloidea en un modelo envejecido del ratón de Alzheimer.

Los estudios epidemiológicos sugieren que la toma creciente del ácido docosahexaenoic graso poliinsaturado del ácido omega-3 (n-3) (PUFA) (DHA) esté asociada al riesgo reducido de enfermedad de Alzheimer (ANUNCIO). Los niveles del DHA son más bajos en suero y cerebros de los pacientes del ANUNCIO, que podrían resultar de la ingestión dietética baja y/o de la oxidación de PUFA. Porque los efectos del DHA sobre la patogenesia de Alzheimer, particularmente sobre amyloidosis, son desconocidos, utilizamos el modelo transgénico del ratón de APPsw (Tg2576) para evaluar el impacto del DHA dietético en la proteína amiloidea del precursor (APP) proceso y carga amiloidea. Los animales envejecidos (17-19 meses) fueron colocados en uno de tres grupos hasta 22,5 meses de la edad: control (0,09% DHA), (0,6%) perros chinos bajo-DHA (el 0%), o alto-DHA. ELISA del beta-amiloide (Abeta) del extracto detergente-insoluble de homogenados corticales mostró que las dietas DHA-enriquecidas redujeron perceptiblemente Abeta total por el >70% en comparación con el bajo-DHA o perro chino del control adieta. El DHA dietético también disminuyó los niveles Abeta42 debajo de ésos vistos con el perro chino del control. El análisis de imagen de las secciones del cerebro con un anticuerpo contra Abeta (aminoácidos 1-13) reveló que la carga total de la placa fue reducida perceptiblemente por 40,3%, con las reducciones más grandes (40-50%) del hipocampo y de la corteza parietal. El DHA moduló el APP que procesaba disminuyendo productos de la alfa y del fragmento del C-terminal beta-APP y el APP integral. BACE1 (actividad beta-secretase de la enzima de APP-hendimiento del beta-sitio), ApoE (el apolipoprotein E), y expresión génica del transthyretin era sin cambios con la dieta alto-DHA. Junto, estos resultados sugieren que el DHA dietético podría ser protector contra la producción del beta-amiloide, la acumulación, y la toxicidad rio abajo del potencial.

J Neurosci. 23 de marzo 2005; 25(12): 3032-40

Las acciones del Ginkgo Biloba se relacionaron con la utilidad potencial para el tratamiento de las condiciones que implicaban hipoxia cerebral.

La hipoxia neuronal resulta de una variedad de accidentes cerebrovasculares o de cambios anatómicos edad-asociados “normales”. Las consecuencias varían de déficits suaves en la función neurológica a la neuropatología masiva. La actual terapia pharmacotherapeutic no es ideal. Dos acercamientos al parecer dispares a la búsqueda para un mejor tratamiento o a la prevención-uno que implica la nueva valoración de los remedios herbarios como medicina “alternativa” y el otro que implica la deseabilidad de la diversidad estructural creciente en bibliotecas del HTS (investigación de la alto-producción) y como la química combinatoria plantilla-ha convergido en reencender del interés y una nueva evaluación de las propiedades farmacológicas de sustancias tales como extracto de las hojas del biloba Linne (forma del Ginkgo. Adiantifolia SM de Salisburia.). Hay informes de resultados positivos de una pequeña cantidad de ensayos clínicos controlados (no obstante con una pequeña cantidad de pacientes) suficientes sugerir que el “Ginkgo” pudo tener la ventaja terapéutica en algunas situaciones o el subconjunto de pacientes. El mecanismo farmacológico por el cual el Ginkgo pudo poder proporcionar el efecto observado no está claro. Sin embargo, se cree que el flavonoide y los componentes terpenoides del Ginkgo que el extracto pudo producir efectos terapéuticos beneficiosos a través de los mecanismos que actuaban por separado o en concierto, tal como el antagonismo de PAF (factor el activar de plaqueta), antioxidante y las acciones metabólicas, y los efectos sobre los neurotransmisores. Estos mecanismos se revisan en este artículo.

Vida Sci. 2000 11 de agosto; 67(12): 1389-96