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Extractos

LE Magazine enero de 2006
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I3C

Blancos moleculares y potencial anticáncer de indole-3-carbinol y de sus derivados.

Indole-3-carbinol (I3C) es producido por los miembros de las crucíferas de la familia, y particularmente los miembros del género brassica (e.g., col, rábanos, coliflor, bróculi, coles de Bruselas, y daikon). Bajo condiciones ácidas, 13C se convierte a una serie de productos oligoméricos (entre cuáles 3,3' - el diindolylmethane es un componente importante) probablemente responsables de sus efectos biológicos in vivo. In vitro, 13C se ha mostrado para suprimir la proliferación de las diversas células del tumor incluyendo cáncer de seno, cáncer de próstata, cáncer endometrial, cáncer de colon, y células leucémicas; induzca la detención de G1/S del ciclo celular, e induzca el apoptosis. La detención del ciclo celular implica el downregulation del cyclin D1, el cyclin E, la cinasa dependiente del cyclin- (CDK) 2, CDK4, y CDK6 y upregulation de p15, de p21, y de p27. El Apoptosis por I3C implica productos antiapoptotic del gen del downregulation, incluyendo Bcl-2, el Bcl-xL, el survivin, la proteína del inhibidor-de-apoptosis (IAP), IAP cromosoma-ligado X (XIAP), y ámbito Fas-asociado de la muerte proteína-como la proteína inhibitoria de la enzima de interleukin-1-beta-converting (TIRÓN); upregulation de la proteína proapoptotic Bax; lanzamiento del citocromo micochondrial C; y activación de caspase-9 y de caspase-3. Este agente inhibe la activación de los diversos factores de la transcripción incluyendo factor-kappaB nuclear, SP1, el receptor del estrógeno, el receptor y el factor nuclear 2 (Nrf2) del andrógeno de factor-E2-related. Este indol refuerza los efectos del ligand de apoptosis-inducción factor-relacionado de la necrosis del tumor (RASTRO) con la inducción de los receptores de la muerte y sinergiza con los agentes quimioterapéuticos con el downregulation de la P-glicoproteína (PGP). In vivo, I3C fue encontrado para ser un agente chemopreventive potente para los cánceres hormonal-dependientes tales como pecho y cáncer de cuello del útero. Estos efectos se median con su capacidad de inducir apoptosis, inhibir la formación de la aducción del DNA-agente carcinógeno, y suprimir la producción libre-radical, estimule la hidroxilación 2 del estradiol, inhiba la invasión y el angiogenesis. Los estudios numerosos han indicado que I3C también tiene una actividad hepatoprotective fuerte contra los diversos agentes carcinógenos. Los ensayos clínicos iniciales en mujeres han mostrado que I3C es un agente prometedor contra el pecho y cánceres de cuello del útero.

Ciclo celular. El 2005 de sept; 4(9): 1201-15

Efectos de indole-3-carbinol y del isotiocianato del fenetilo sobre la carcinogénesis de los dos puntos inducida por el azoxymethane en ratas.

Indole-3-carbinol (I3C) y el isotiocianato del fenetilo (PEITC) son productos de descomposición del glucobrassicin y del gluconasturtiin de los glucosinolatos, respectivamente, y son pensados para reducir la activación cancerígena por las enzimas P450. Para evaluar los efectos de estos compuestos sobre riesgo de cáncer de colon, las ratas fueron divididas en 5 grupos y alimentaron las dietas siguientes: controle la dieta (AIN-93G), o las dietas con PEITC o I3C añadido a la dieta del control: Alto PEITC (dieta de 3,37 mmols/kg - alto nivel de PEITC), PEITC bajo (0,67 mmols/kg - nivel bajo de PEITC), alto I3C (6,8 mmols/kg - alto nivel de I3C), e I3C bajo (1,36 mmols/kg - nivel bajo de I3C). Las dietas fueron alimentadas para 2 semanas antes y 10 semanas después de la administración del azoxymethane del agente carcinógeno de los dos puntos. El número precanceroso de la lesión (focos aberrantes de la cripta, ACF) en los dos puntos distales era perceptiblemente más bajo en alto I3C y los grupos bajos de I3C (6,9 +/- 0,8 y 5,9 +/- 0,59 por cm (2), respectivamente) cuando está comparado al grupo de control (10,4 +/- 0,9). No se encontró ninguna diferencia significativa en número de ACF entre cualquier grupo de PEITC y el grupo de control. ACF que expresaban el sialomucin, pensamiento para indicar ACF más probablemente al progreso a los tumores, eran mayores en el alto grupo de PEITC (13 +/- 3) que el control (5,6 +/- 2). ACF Mucina-agotado, sugerido para hacer el potencial tumorigenic más grande, tender para ser más bajo en el grupo bajo de I3C (p<0.06) comparó al grupo de control. Los índices de etiquetado de la mucosa de la proliferación apoptotic y de célula no diferenciaron entre los grupos, sugiriendo que la reducción en número de ACF por I3C no implica alteraciones en cinética de la mucosa de la célula. No se encontró ningunas diferencias significativas entre los grupos en actividad hepática del citocromo P450 2E1 (CYP2E1), la primera enzima implicada en la activación del azoxymethane. Sin embargo, había actividad creciente de los reductases con alto I3C, enzimas de NADPH- y del NADH implicadas en la transferencia de reducir equivalentes al citocromo P450. Estos resultados sugieren que I3C baje riesgo de cáncer de colon a través de un mecanismo que no implica la reducción de la activación cancerígena por CYP2E1.

Carcinogénesis. 19 de agosto 2005

3,3' - Diindolylmethane, un compuesto antiproliferativo sintético vegetal crucífero en enfermedad de tiroides.

Las considerables pruebas epidemiológicas existen para ligar enfermedad de tiroides a los modelos de diferenciación del consumo dietético, particularmente, las verduras crucíferas. Hemos estado estudiando la actividad del cáncer del antitiroideo (TCa) de indole-3-carbinol (I3C) encontrado en las verduras crucíferas y su dimero catalizado ácido, 3,3' - diindolylmethane (OSCURO). No hay estudios hasta ahora para aclarar el efecto de estos compuestos sobre los modelos proliferativos alterados en neoplasia del bocio o de la tiroides. En este estudio, probamos los efectos antiproliferativos de I3C y AMORTIGUAMOS en representante de cuatro diverso de tiroides variedades de células del cáncer del carcinoma papilar (B-CPAP y 8505-C) y folicular de la tiroides (CGTH-W-1 y ML-1), y las células humanas primarias del bocio. La supervivencia de la célula y valores de IC (50) para I3C y OSCUROS eran calculados por el análisis de XTT y el análisis de la distribución del ciclo celular fue hecho por cytometry de flujo. OSCURO fue encontrado para ser un mejor agente antiproliferativo que I3C en TCa papilar y folicular dando por resultado un mayor efecto citotóxico en una concentración sobre tres más bajos del doblez que predicho por el ratio molar de OSCURO y de I3C. La actividad antiproliferativa de OSCURO en TCa folicular fue mediada por una detención G1 seguida por la inducción del apoptosis. AMORTIGÜE también inhibió el crecimiento de las células primarias del bocio por el 70% comparado a los controles no tratados. El contrario a la creencia tradicional que las verduras crucíferas son “bociogénicas,” OSCURO tiene efectos antiproliferativos en enfermedad proliferativa de la tiroides glandular. Nuestros estudios preclínicos proporcionan un análisis razonado fuerte para la exploración clínica de OSCURO como coadyuvante a la cirugía en enfermedad proliferativa de la tiroides.

Bioquímica Biophys Res Commun. 25 de noviembre 2005; 337(3): 1019-25

Indole-3-carbinol activa a la independiente del camino de la señalización de la atmósfera del daño de la DNA para estabilizar p53 y para inducir la detención G1 de células epiteliales mamarias humanas.

El indole-3-carbinol fitoquímico (I3C), de verduras crucíferas tales como bróculi, se ha mostrado para sacar una respuesta antiproliferativa potente en variedades de células humanas del cáncer de seno. El tratamiento de la variedad de células epitelial mamaria humana inmortalizada MCF10A con I3C indujo una detención del ciclo celular G1, niveles elevados de la proteína del supresor del tumor p53 y expresión estimulada de la blanco transcriptiva rio abajo, p21. El tratamiento de I3C también elevó los niveles p53 en varias variedades de células del cáncer de seno que expresan el mutante p53. I3C no arrestó las células de MCF10A transfected estable con p53 dominante-negativo, estableciendo un requisito funcional para p53. Los estudios del fraccionamiento y del immunolocalization de la célula revelaron una gran parte de proteína estabilizada p53 en el núcleo de las células de I3C-treated MCF10A. Con el tratamiento de I3C, la ataxia del miembro de la familia de phosphatidyl-inositol-3-kinase telangiectasia-transformada (atmósfera) era phosphorylated, al igual que sus substratos p53, CHK2 y BRCA1. La fosforilación de p53 en el N-término se ha mostrado previamente para interrumpir la interacción entre p53 y su ligasa del ubiquitin, MDM2, y p53 por lo tanto estabilizador. El análisis de Coimmunoprecipitation reveló que I3C redujo por cuádruple el nivel de la proteína MDM2 que se asoció a p53. La interacción p53-MDM2 y la ausencia de la producción p21 fueron restauradas en las células tratadas con I3C y el wortmannin del inhibidor de la atmósfera. Perceptiblemente, I3C no aumenta el número de los focos 53BP1 o la fosforilación de H2AX, indicando que la atmósfera es independiente activada del doble-filamento de la DNA se rompe. Tomados juntos, nuestros resultados demuestran que I3C activa la señalización de la atmósfera con un camino nuevo para estimular la fosforilación p53 y la interrupción de la interacción p53-MDM2, que lanza p53 para inducir el inhibidor de p21 CDK y una detención del ciclo celular G1.

Cáncer de la internacional J. 8 de septiembre 2005

3,3' - Diindolylmethane inhibe angiogenesis y el crecimiento del carcinoma humano transplantable del pecho en ratones athymic.

Los estudios han ligado el consumo de bróculi y de otras verduras crucíferas a un riesgo reducido de cáncer de seno. El el indole-3-carbinol fitoquímico (I3C), presentes en verduras crucíferas, y su producto ácido-catalizado importante 3,3' de la reacción - el diindolylmethane (OSCURO) tiene bioactividades relevantes a la inhibición de la carcinogénesis. En este estudio, el efecto de OSCURO sobre angiogenesis y el tumorigenesis en un modelo del roedor fueron investigados. Encontramos que OSCURO produjo una disminución dependiente de la concentración de la proliferación, de la migración, de la invasión y de la formación del tubo capilar de células endoteliales humanas cultivadas de la vena umbilical (HUVECs). Constante con su efecto antiproliferativo, que era significativo en el microM solamente 5 OSCURO, este indol causó una detención del ciclo celular G1 en activamente la proliferación de HUVECs. Además, AMORTIGÜE downregulated la expresión de las cinasas cyclin-dependientes 2 y 6 (CDK2, CDK6), y upregulated la expresión del inhibidor de CDK, p27 (Kip1), en HUVECs. Observamos más lejos en in vivo un análisis complementario del angiogenesis del enchufe de Matrigel que, comparado con control del vehículo, el neovascularization fue inhibido hasta el 76% que seguía la administración de 5 mg/kg OSCUROS a los ratones femeninos C57BL/6. Finalmente, esta dosis de OSCURO también inhibido el crecimiento de los xenografts humanos del tumor de la célula MCF-7 por el hasta 64% en los ratones athymic femeninos (nu/nu), comparados con el control del vehículo. Éste es el primer estudio a mostrar que OSCURO puede inhibir fuertemente el desarrollo del tumor humano del pecho en un modelo del xenograft y proporcionar las pruebas para las propiedades antiangiogenic de este indol dietético.

Carcinogénesis. El 2005 de abril; 26(4): 771-8

Agentes innovadores en la prevención de cáncer.

Hay muchas facetas a la prevención de cáncer: una buena dieta, un control de peso y una actividad física, un ambiente sano, evitación de agentes carcinógenos tales como ésos en humo de tabaco, e investigación de las poblaciones a riesgo para permitir la detección temprana. Pero hay también la posibilidad de usar las drogas o los compuestos naturales para prevenir la iniciación de, o para suprimirla, crecimiento del tumor. Solamente algunos tales agentes se han utilizado hasta la fecha en la clínica con cualquier éxito, y éstos incluyen las drogas antiinflamatorias no-esteroidales para los dos puntos, el finasteride para la próstata y el tamoxifen o el raloxifene para los tumores del pecho. Un agente chemopreventive ideal restauraría control normal del crecimiento a una población preneoplásica o cacerígena de la célula modificando caminos de señalización aberrantes o induciendo apoptosis (o ambos) en células más allá de la reparación. Las características para tal agente incluyen la selectividad para las células dañadas o transformadas, la buena biodisponibilidad y más de un mecanismo de acción para foil redundancia o interferencia en la señalización de caminos. Mientras que más esfuerzo de investigación se está apuntando hacia esta área, la distinción entre los agentes quimioterapéuticos y chemopreventive está empañando. Las drogas quimioterapéuticas ahora se están diseñando para apuntar sobre o las moléculas de señalización debajo-activas dentro de las células cancerosas, una filosofía cuáles están apenas como relevantes en el chemoprevention. El desarrollo de agentes dietéticos es particularmente atractivo debido a nuestra prolongada exposición a ellos, su falta relativa de toxicidad, y las indicaciones encouraging de la epidemiología. El proceso carcinógeno confía en la capacidad de la célula de proliferar anormalmente, de evadir apoptosis, de inducir angiogenesis y de extenderse por metástasis a los sitios distantes. Los estudios ines vitro con varios diversos compuestos dieta-derivados sugieren que hay moléculas capaces de modular cada uno de estos aspectos del crecimiento del tumor. Sin embargo, en el lado negativo muchos de ellos tienen biodisponibilidad bastante pobre. El desafío es destapar sus mecanismos múltiples de la acción para predecir su eficacia, para aprender cómo utilizarlos eficazmente en la combinación, y reajustarlos en algunos casos para mejorar potencia o biodisponibilidad. Estas ideas son ilustradas por los agentes dietéticos tales como indole-3-carbinol (I3C), galato del epigallocatechin (EGCG), curcumina y resveratrol, que aparecen tener varias diversas blancos moleculares, afectando a varios caminos de señalización. En última instancia puede ser posible no sólo suprimir tumores y ampliar calidad de vida administrando las moléculas dieta-derivadas apropiadas, pero también refinar la definición de una dieta chemopreventive del cáncer.

Cáncer reciente Res de los resultados. 2005;166:257-75

propiedades Anti-carcinógenas y anti-metastáticas de indole-3-carbinol en cáncer de próstata.

Indole-3-carbinol (I3C), un presente compuesto como glucobracissin en verduras crucíferas tiene actividades anticáncer que coincida con algo de las pruebas epidemiológicas que sugieren un efecto beneficioso del consumo de verduras crucíferas sobre incidencia y la progresión del cáncer. La blanco exacta de indole-3-carbinol no se ha determinado. Examinamos el efecto de I3C sobre cáncer de próstata en un modelo bien definido R3327 usando las ratas y la variedad de células transplantable, MAT-LyLu de Copenhague. Esta variedad de células derivada de un tumor en las ratas de Copenhague es independiente del andrógeno y se extiende por metástasis al pulmón y a los ganglios linfáticos. Los tumores fueron inducidos en las ratas de Copenhague inyectando el MAT-LyLu subcutáneo y los animales tratados con I3C que fue administrado intraperitoneal o intravenoso, para alcanzar la exposición sistémica máxima. Esto era una salida de la ruta chemopreventive tradicional de indole-3-carbinol donde el compuesto fue incorporado en la dieta. Nuestros resultados indican que I3C inhibió la incidencia, el crecimiento y las metástasis de las células MAT-LyLu y de ambos i.p. e i.v. las inyecciones de I3C eran igualmente eficaces. El análisis estadístico (curvas de Kaplan-Meier) indica claramente una ventaja tumor-libre y total de la supervivencia como resultado del tratamiento con I3C. Estos estudios muestran por primera vez que I3C en una forma injectible tiene actividad del cáncer de la anti-próstata.

Representante de Oncol. El 2005 de enero; 13(1): 89-93

La inhibición del desplazamiento nuclear del factor nuclear \{kappa} B contribuye a 3,3' - apoptosis diindolylmethane-inducido en células del cáncer de seno.

Indole-3-carbinol dietético (I3C), un compuesto natural presente en las verduras del género brassica, mostradas ventajas clínicas y apoptosis causado en células del cáncer de seno. Nuestro laboratorio y otros han mostrado que I3C induce apoptosis en las células del cáncer de seno mediadas por la inactivación de Akt y del camino nuclear del factor-kappaB (N-F-kappaB). 3,3' - Diindolylmethane (OSCURO), un producto de condensación in vivo ácido-catalizado del comandante de I3C, también mostró una cierta ventaja en cáncer de seno. Sin embargo, el mecanismo molecular exacto por el cual OSCURO induce apoptosis en células del cáncer de seno no se ha aclarado completamente. Por lo tanto, investigamos si el apoptosis Oscuro-inducido de las células del cáncer de seno se podría también mediar por la inactivación de Akt y del N-F-kappaB. Encontramos que OSCURO induce procesos apoptotic en las variedades de células malas derivadas MCF10A (MCF10CA1a) pero no en células parentales nontumorigenic de MCF10A. AMORTIGÜE inhibe específicamente actividad de la cinasa de Akt y abroga la activación factor-inducida crecimiento epidérmico de Akt en células del cáncer de seno, similar a ésas observadas para I3C. También encontramos que OSCURO reduce la fosforilación de IkappaBalpha, un inhibidor del N-F-kappaB. Nuestro estudio confocal de la microscopia mostró claramente que los bloques OSCUROS el desplazamiento de p65, una subunidad de N-F-kappaB al núcleo. Los estudios obligatorios del análisis y de la transfección de la DNA con el cDNA de la cinasa de IkappaB revelaron que el énfasis excesivo de la cinasa de IkappaB media la fosforilación de IkappaBalpha, que activa el N-F-kappaB, y esta activación fue abrogada totalmente por el tratamiento OSCURO. Tomados juntos, estos resultados mostraron por primera vez que la inactivación de Akt y de la actividad N-F-kappaB también desempeña papeles importantes en el apoptosis Oscuro-inducido en células del cáncer de seno, que parece ser más relevante in vivo a las situaciones.

Cáncer Res. 1 de enero 2005; 65(1): 364-71

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