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Revista de Life Extension

LE Magazine julio de 2004
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Denham Harman
Un pionero en gerontología y la investigación antienvejecedora
por John Colman

Cuando la historia de la gerontología se escribe y los nombres de los gerontologists más influyentes se compilan, un nombre bien puede colocar sobre todo el resto: Denham Harman, Doctor en Medicina, doctorado.

El profesor emérito en la universidad de la Facultad de Medicina de Nebraska, Harman es fundador de la asociación americana del envejecimiento y de la asociación internacional de la gerontología biomédica. Él es el más conocido pues que desarrolla la “teoría del radical libre del envejecimiento,” que creció fuera del trabajo anterior inicial del Dr. R. Gerschman. Esta teoría influyente, cuyas fundaciones puestas en los experimentos que se presentaban del amanecer de la edad atómica, era un salto impresionante de la especulación científica basó en observaciones de la química del radical libre en sistemas biológicos.

Orígenes de la teoría del radical libre
En 1954, en el pico de la guerra fría, los americanos construían refugios de polvillo radiactivo en sus patios traseros. El gobierno de los E.E.U.U. convertía los sótanos de escuelas, de iglesias, y de otros edificios públicos en refugios de polvillo radiactivo y de recompensas de ofrecimiento a los prospectores que descubrieron depósitos de uranio sustanciales en los E.E.U.U. o el Canadá. Nueve años de anterior, el primer uso de armas nucleares contra Japón terminó la Segunda Guerra Mundial pero también planteó preguntas científicas importantes sobre los efectos de la radiación sobre seres humanos.

La oficina de los E.E.U.U. de la inteligencia naval financió varios estudios a partir de 1947 a 1954, incluyendo algunos de los estudios tempranos de Harman, en un esfuerzo para determinar qué causó daño de radiación en seres humanos, y probar si los antioxidantes y otros compuestos radioprotectores podrían proteger soldados y a civiles contra los efectos de la radiación ionizante. Los investigadores observaron que los ratones produjeron especies del radical libre en cantidades masivas durante la exposición de radiación intensa, y que los cánceres asociados normalmente al envejecimiento avanzado fueron considerados inmediatamente en los ratones expuestos. Los artículos sobre la química de los radicales libres publicados durante este período convencieron a Harman de que la exposición de radiación produjo un modelo del envejecimiento acelerado y que la misma especie del radical libre presente en metabolismo normal debe ser responsable del proceso ordinario sí mismo del envejecimiento.

Aunque él propusiera la teoría del radical libre del envejecimiento en 1954, Harman la probó administrando los antioxidantes dietéticos a las diversas tensiones de ratones. En 1957, él había mostrado que los compuestos radioprotectores prolongaron la vida mediana de ratones. Así nació el primer estudio antioxidante dietético que intentó aumentar la vida de mamíferos. Muchas docenas de otros estudios antioxidantes dietéticos han seguido a lo largo de los años, confirmando ese juego de los radicales libres un papel importante en el proceso del envejecimiento.

Las teorías del envejecimiento se pueden dividir áspero en dos categorías: teorías estocásticas y teorías pleiotrópicas. Las teorías estocásticas sostienen que el envejecimiento es causado por insultos químicos al azar en el nivel molecular, tal como daño de radicales libres. Las teorías pleiotrópicas demandan que el envejecimiento genético está programado y por lo tanto esencialmente incambiable.

La teoría somática popular de la mutación del envejecimiento, dispuesta por Howard L. Curtis en 1959, empujó la teoría del radical libre de Harman del envejecimiento en el fondo y se convirtió en la rabia en los círculos de la gerontología para más que una década. En 1972, sin embargo, el descubrimiento del ciervo y de Setlow de los mecanismos eficaces pero insospechados numerosos de la reparación de la DNA volteó totalmente la teoría somática de la mutación del envejecimiento junto con otras teorías pleiotrópicas del envejecimiento basadas en las mismas suposiciones usadas en la teoría de Curtis.

Mientras que la mayor parte de las teorías (pleiotrópicas) “programadas” del envejecimiento han estado disproven a lo largo de los años, la teoría original del radical libre del envejecimiento y las variaciones numerosas de ella han soportado la prueba del tiempo. Las bibliotecas de las pruebas de la investigación empírica han acumulado por completo mostrar los efectos perjudiciales de radicales libres sobre tejidos biológicos y de su protección por millares de antioxidantes, naturales y sintéticos. Gracias en gran medida a la primera obra de Denham Harman, muchos gerontologists y abogados antienvejecedores tienen una base científica sana para creer que las intervenciones naturales y farmacológicas pueden extender perceptiblemente la vida media de mamíferos, incluyendo seres humanos.

Empujar los límites de la investigación
En 1961, Harman publicó una demostración del estudio que el grado de polyunsaturation en grasas tenía un efecto dramático sobre tarifas del cáncer en ratones. Las grasas dietéticas lo más altamente posible poliinsaturadas fueron encontradas para ser las más carcinógenas; las menos grasas dietéticas saturadas fueron mostradas para ser las lo más menos posible carcinógenas. Tomó la mayor parte del científico y la comunidad médica cerca de 30 años “redescubre” este hecho, después de décadas de estudios epidemiológicos en todo el mundo mostró que el aceite de oliva y otras grasas monounsaturated son una alternativa dietética lejos mejor en seres humanos a los aceites vegetales poliinsaturados. Hoy, la supuesta “dieta mediterránea” que acentúa las grasas monounsaturated se asocia a índices bajos de cáncer y de enfermedad cardíaca, y se considera una dieta modelo. De hecho, ahora se acepta extensamente que las grasas monounsaturated son “buenas” grasas porque bajan la inflamación y bajan el riesgo de cáncer.

Las críticas importantes de los estudios antioxidantes dietéticos tempranos eran que los antioxidantes administrados produjeron solamente aumentos modestos en la vida de ratones, generando aumentan de la vida mediana que no pudo exceder la vida máxima postulada para la especie. En efecto, los críticos decían que las dosis grandes de los antioxidantes probados bajaron simplemente las tarifas del cáncer de los animales sin tener ningún efecto sobre su vida verdadera. Harman estaba entre el primer para reconocer la validez de estas críticas. Como consecuencia, él volvió a su laboratorio y publicó en 1968 una demostración antioxidante dietética del estudio que el BHT del preservativo de comida alimentado sobre un curso de la vida a los ratones produjo un aumento del 45% en vida. Esto excedió la vida mediana y máxima para eso especie, ofreciendo la primera prueba que los antioxidantes dietéticos pueden aumentar la vida en los ratones casi iguales a los efectos de la restricción calórica.

En 1972, Harman publicó una hipótesis dada derecho “es el Mitochondrion el reloj biológico verdadero?” Para entonces llegaba a ser obvio que los radicales libres en mamíferos aumentaron cuando su salida calórica fue aumentada. En su teoría original, Harman atribuyó la producción del radical libre para planchar y cobre-conteniendo las enzimas, que ahora sabemos para ser verdades, pero aquí él postuló que la especie de animales que tenían una tasa metabólica más alta envejeció más rápidamente que ésos con tasas metabólicas más bajas. Asimismo, la producción del radical libre aumentó durante el ejercicio, que señaló a los organelos de la producción de energía llamados las mitocondrias como comandante, si no el comandante, fuente de radicales libres.

Muchas teorías “mitocondriales” del envejecimiento se han publicado desde entonces. La investigación durante los años 90 confirmó que el 91% de reducción del oxígeno ocurre en las mitocondrias y que las mitocondrias genera a la mayoría de radicales libres de hecho. Estos estudios mostraron que el decaimiento mitocondrial desempeña un papel grande en el envejecimiento, y que los antioxidantes carnitina alfa-lipoica del ácido y del acetilo invierten este decaimiento a los niveles encontraron en animales jovenes.

Cuarenta años de investigación también han probado la derecha de Harman en su suposición original que las enzimas del hierro y el cobre-contener son una de las fuentes más grandes de radicales libres. Estos tres grupos de cyclooxegenases, de monoxygenases, y de lipooxigenasa-acto de las enzimas- como generadores continuos del radical de hidróxido extremadamente reactivo. Es es establecido ahora que el hígado y otras células contienen los monoxygenases que actúan como agentes de desintoxicación pero también convierten compuestos inofensivos en los agentes carcinógenos potentes. También sabemos que muchas de las enzimas del cyclooxygenase actúan como agentes inflamatorios que se crean contribuir a la enfermedad cardíaca y a los cánceres.

Una de las predicciones más tempranas y más exactas de Harman se refirió a la causa de la enfermedad cardíaca en seres humanos. Escribiendo en 1956 en el diario de la gerontología, él predijo que el evento de iniciación primario en ateroesclerosis era la oxidación de colesterol de la lipoproteína de baja densidad (LDL), algo que se ha aceptado como hecho en apenas los últimos 10 años. Mientras que sabían pocos de los detalles moleculares de ese proceso cuando Harman escribió su artículo original, él sin embargo predijo que los antioxidantes podrían reducir o prevenir la oxidación de LDL. Sabemos hoy que los antioxidantes tales como vitamina E, ácido ascórbico, y los flavonoides contenidos en té verde retrasan de hecho el proceso de la oxidación de LDL.

Todavía del pionero un Active hoy
Hoy, Denham Harman, a la edad de 88 años, sigue siendo activo en la ciencia del envejecimiento. Él ayudó a organizar al 9no congreso de la asociación internacional de la gerontología biomédica, y está escribiendo actualmente un papel en diversas terapias para reducir el proceso del envejecimiento. Él dice que él está decepcionado con el paso lento del progreso en cuanto a la investigación pura del envejecimiento, que él culpa en parte en la financiación limitada y en los científicos que son desconocidos con una más vieja duplicación de la investigación del envejecimiento qué se ha hecho ya en el pasado. Otro problema en la investigación del envejecimiento, según Harman, es que “los químicos no entienden que la biología y los biólogos no entienden química” — confinan a sus diversos lugares y no pueden a muchos investigadores entender el trabajo que entra encendido en otras especialidades.

Harman cree que las sociedades occidentales están alcanzando una meseta humana de la vida de cerca de 85 años, agradece puramente a las intervenciones médicas. Él predice que sin otros pasos farmacológicos para reducir el proceso del envejecimiento, pronto nos “golpearán una pared” sin aumentos importantes en longevidad más allá de ese punto.

Denham Harman ha sido infalible en predecir las causas del envejecimiento que las décadas antes de otras alcanzaron las mismas conclusiones. Su teoría del radical libre del envejecimiento y la oferta que el mitochondrion es el reloj biológico verdadero se han confirmado en varias ocasiones en datos empíricos. Su trabajo se ha ardido un rastro para otros investigadores mientras que intentan definir más lejos los mecanismos exactos del envejecimiento y desarrollar terapias para reducir o para parar su progresión.