Venta del cuidado de piel de Life Extension

Revista de Life Extension

LE Magazine octubre de 2003
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Artritis

Licofelone (ML-3000), un inhibidor dual de la lipooxigenasa 5 y el cyclooxygenase, reduce el nivel de muerte del chondrocyte del cartílago in vivo en osteoartritis experimental del perro: inhibición de factores favorable-apoptotic.
OBJETIVO: Para evaluar la eficacia in vivo terapéutica del licofelone, de un inhibidor dual competitivo nuevo de la lipooxigenasa 5 (5-LOX) y del cyclooxygenase ($COX) en muerte del chondrocyte en el modelo canino del transection del ligamento de la osteoartritis (OA), y explorar su efecto sobre los factores implicados en el fenómeno apoptotic, es decir, caspase-3, COX-2 y synthase inducible del óxido nítrico (iNOS). MÉTODOS: Los especímenes del cartílago fueron obtenidos a partir de tres grupos experimentales de perros: Agrupe 1, los perros sujetados al seccionamiento del ligamento cruciforme anterior de la rodilla derecha y el tratamiento dado del placebo; Grupos 2 y 3, perros actuados que recibieron el tratamiento oral con el licofelone (2,5 o 5,0 mg/kg/día, respectivamente) por ocho semanas que comenzaban inmediatamente después de cirugía. Todos los perros eran postsurgery matado de ocho semanas. El nivel del cartílago de muerte del chondrocyte fue detectado por la reacción de TUNEL. La distribución del cartílago de caspase-3, de COX-2 y del iNOS fue documentada por el immunohistochemistry usando los anticuerpos específicos, y otros niveles fueron cuantificados por análisis morfométrico. RESULTADOS: En especímenes del cartílago del placebo tratado persigue un gran número de chondrocytes en las capas superficiales manchados positivos para la reacción de TUNEL. El tratamiento con concentraciones terapéuticas del licofelone (2,5 y 5,0 mg/kg/día) redujo marcado el nivel de apoptosis del chondrocyte al mismo grado en ambos grupos terapéuticos (p < 0,0001, p < 0,002, respectivamente). En estos grupos, los niveles de caspase-3, COX-2 y el iNOS en cartílago de ambos cóndilos y mesetas también fueron disminuidos perceptiblemente (p < 0,0001, p < 0,0001, p < 0,0002, respectivamente) comparado al grupo del control (placebo). CONCLUSIÓN: Licofelone es un tratamiento eficaz in vivo, capaz de reducir el nivel de muerte del chondrocyte del OA. Este efecto es mediado probablemente por una disminución del nivel de la actividad caspase-3, que se puede relacionar con la producción reducida de dos factores principales implicados en el apoptosis del chondrocyte, NINGÚN y la prostaglandina E2. Estos hallazgos pueden explicar algunos de los mecanismos por los cuales el licofelone reduce la progresión del OA experimental.

J Rheumatol. El 2002 de julio; 29(7): 1446-53.

Regulación diferenciada de la prostaglandina E2 y de la producción del tromboxano A2 en monocitos humanos: implicaciones para el uso de los inhibidores del cyclooxygenase.
Hay una relación del autocrine entre el eicosanoid y la síntesis del cytokine, con el ratio de la prostaglandina E2 (PGE2) /thromboxane A2 (TXA2) que es uno de los determinantes del nivel de síntesis del cytokine. En monocitos, la actividad del tipo 1 del cyclooxygenase (COX-1) aparece favorecer la producción TXA2 y la actividad COX-2 aparece favorecer la producción PGE2. Esto ha llevado a la especulación con respecto al acoplamiento posible de las isozimas de $COX con synthase de PGE y de TXA. Hemos estudiado la cinética de la síntesis PGE2 y TXA2 bajo condiciones que confían en COX-1 o la actividad -2. Con pequeñas cantidades de la prostaglandina endógeno generada H2 (PGH2), la síntesis TXA2 era mayor que PGE2. Con mayores cantidades de PGH2 endógeno generado, la síntesis PGE2 era mayor que TXA2. También, el synthase de TXA fue saturado en concentraciones más bajas del substrato que synthase de PGE. Este modelo fue observado con independencia de si PGH2 fue producido por COX-1 o COX-2 o si fue añadido directamente. Además, la inhibición de la producción del eicosanoid por la acción de las drogas del antiinflamatorio no esteroideo o por la prevención de la inducción COX-2 con el inhibidor mitógeno-activado p38 SKF86002 de la cinasa de proteína era mayor para PGE2 que para TXA2. Se propone que diversa cinética del synthase de PGE y del synthase de TXA explica los modelos de la producción de estos eicosanoids en monocitos bajo una variedad de condiciones experimentales. Estas propiedades proporcionan una explicación alternativa al acoplamiento teórico o la compartimentación de COX-1 o -2 con los synthases terminales respectivos y ese los cambios terapéutico inducidos en ratios del eicosanoid hacia el predominio de TXA2 puede tener efectos indeseados en terapia antiinflamatoria y antiartrítica a largo plazo.

J Immunol. 2000 1 de agosto; 165(3): 1605-11

El tromboxano A2 induce la síntesis del leukotriene B4 que a su vez media diapedesis del neutrófilo vía la activación del CD 18.
Los estudios anteriores han indicado que el acto B4 del tromboxano (Tx) y del leukotriene (LT) sinérgico para inducir la adherencia del neutrófilo (PMN) en la microvascularización. Este estudio explora la capacidad de Tx de inducir la síntesis LTB4, que entonces lleva a la activación de PMN y de los receptores endoteliales de la adherencia. Tx-mimético (U46619, 1 microgram/ml) fue administrado en las cámaras desgastadas de la piel puestas en las partes posteriores de conejos (n = 6). Después de tres horas LTB4 fue sintetizado en el líquido de la ampolla en 385 pg/ml, un valor más arriba que nivela en las ampollas salino-tratadas, 10 pg/ml (P menos de 0,05). Lo que sigue de la generación LTB4 Tx-mimético fue correlacionado (P menos de 0,05, r = 0,70) con diapedesis del neutrófilo. Éstos hicieron un promedio de 645 PMN/mm3, valoran valores más arriba que salinos de 20 PMN/mm3 (P menos de 0,05). Tratamiento del intravenoso (iv) de otros conejos (n = 4) con el diethylcarbamazine del inhibidor de la lipooxigenasa en 60 mg/kg, seguidos por 40 mg/kg/hr, la síntesis Tx-mimético-inducida prevenida LTB4 (10 pg/ml) y el diapedesis (19 PMN/mm3) (ambos P menos de 0,05). Tratamiento intravenoso de con todo otros conejos (n = 4) con 18 anti-CD el anticuerpo monoclonal R 15,7 en 1 mg/kg suprimido Tx-indujo el diapedesis (3 PMN/mm3) (P menos de 0,05). En cambio, la administración local de 3 ng de la actinomicina D del inhibidor de la síntesis de la proteína, prevenir la expresión de las proteínas endoteliales de la adherencia, diapedesis limitado de TNF- pero Tx-no inducida. Los datos indican que el diapedesis Tx-inducido es mediado por la generación de LTB4 y la activación del CD 18 del neutrófilo pero de las proteínas no endoteliales de la adherencia.

Microvasc Res. 1991 mayo; 41(3): 367-75

terapia del Anti-cytokine en artritis destructiva crónica.
El factor de necrosis de tumor (TNF) e interleukin-1 (IL-1) se consideran ser cytokines del amo en artritis crónica, destructiva. Los acercamientos terapéuticos en pacientes de la artritis reumatoide (RA) se han centrado hasta ahora principalmente en TNF, que es un mediador inflamatorio importante en RA y un inductor potente de IL-1; la terapia anti-TNF muestra gran eficacia en pacientes del RA. Sin embargo, no es eficaz en todos los pacientes, ni controla completamente el proceso artrítico en las juntas afectadas de buenos respondedores. La terapia dirigida para IL-1, con el antagonista del receptor IL-1, reduce principalmente erosiones y es marginal antiinflamatoria. Es hasta ahora confuso si el efecto limitado es relacionado con el proceso del RA o está ligado al bloqueo subóptimo de IL-1. El análisis de los modelos del cytokine en biopsias sinoviales tempranas de los pacientes del RA revela una heterogeneidad marcada, con la coloración variable de TNF y de IL-1 beta, indicativa de la producción de la TNF-independiente IL-1 en por lo menos algunos pacientes. Las pruebas de este camino emergieron de arthritises experimentales en roedores, y se resumen en este comentario. Si los elementos de los modelos se aplican al proceso artrítico en pacientes del RA, es necesario bloquear IL-1 beta además de TNF.

Artritis Res. 2001; 3(1): 18-26. Epub 2000 10 de noviembre

La inhibición ex vivo in vitro del lipopolysaccharide estimuló factor-alfa de la necrosis del tumor y la secreción beta interleukin-1 en sangre entera humana por foliorum de los dioicae de los urticae del extractum.
Un extracto de la capa delgada del dioica del Urtica (identificación 23, Rheuma-Hek), monografiado positivamente para la terapia complementaria de enfermedades reumáticas y con efectos sabidos en la inhibición parcial de la síntesis de la prostaglandina y del leukotriene in vitro, fue investigado en cuanto a los efectos del extracto sobre la secreción estimulada del lipopolysaccharide (LPS) de cytokines proinflammatory en la sangre entera humana de voluntarios sanos. En el sistema de ensayo usado, los LPS estimularon sangre entera humana mostraron un aumento recto de la factor-alfa de la necrosis del tumor (TNF-alfa) y de las concentraciones máximas que alcanzaban (IL-1 beta) de la secreción beta interleukin-1 en el plazo de 24 horas que seguían una meseta y menosprecian la disminución hasta 65 horas, respectivamente. Las concentraciones de estos cytokines fueron correlacionadas fuertemente positivamente con el número de monocitos/de macrófagos de cada voluntario. TNF-alfa y concentración beta IL-1 después de que el estímulo de los LPS fuera reducido perceptiblemente por la identificación simultáneamente estrictamente dada 23 de una manera del dependiente de la dosis. En el tiempo 24 horas estas concentraciones del cytokine fueron reducidas por 50,8% y 99,7%, respectivamente, usando la concentración más alta del análisis de la identificación 23 de la prueba de 5 mg/ml (p < 0,001). Después de 65 horas la inhibición correspondiente era 38,9% y 99,9%, respectivamente (p < 0,001). Por otra parte la identificación 23 no mostró ninguna inhibición sino estimuló la secreción IL-6 en la ausencia de LPS solamente. Los LPS simultáneamente dados y la identificación 23 dieron lugar a ningún aumento posterior. En contraste con efectos descritos sobre la cascada del ácido araquidónico in vitro, los derivados ácidos y los flavonoides probados del carbono del fenol del dioica del Urtica tales como ácido málico caffeic, ácido caffeic, ácido chlorogenic, quercetina y rutina no influenciaron TNF-alfa estimulada los LPS, la secreción IL-1 beta e IL-6 en concentraciones probadas hasta 5 x 10 (- 5) Mol/l. Estos hallazgos posteriores en el mecanismo farmacológico de la acción de las capas delgadas del dioica de Urticae pueden explicar los efectos positivos de este extracto en el tratamiento de enfermedades reumáticas.

Arzneimittelforschung. El 1996 de abril; 46(4): 389-94

Los extractos de la planta de la ortiga tacaña (dioica) del Urtica, un remedio antirheumatic, inhiben el factor proinflammatory N-F-kappaB de la transcripción.
La activación del factor N-F-kappaB de la transcripción se eleva en varias enfermedades inflamatorias crónicas y es responsable de la expresión aumentada de muchos productos proinflammatory del gen. Los extractos de las hojas de la ortiga tacaña (dioica del Urtica) se utilizan como remedios antiinflamatorios en artritis reumatoide. Las preparaciones estandardizadas de estos extractos (IDS23) suprimen la producción del cytokine, pero su modo de acción siguen siendo confusas. Aquí demostramos que el tratamiento de diversas células con IDS23 potente inhibe la activación N-F-kappaB. Un efecto inhibitorio fue observado en respuesta a varios estímulos, sugiriendo que IDS23 suprimió un camino común N-F-kappaB. La inhibición de la activación N-F-kappaB por IDS23 no fue mediada por una modificación directa del atascamiento de la DNA, sino bastante previniendo la degradación de su IkappaB-alfa inhibitoria de la subunidad. Nuestros resultados sugieren que la parte del efecto antiinflamatorio del extracto del Urtica se pueda atribuir a su efecto inhibitorio sobre la activación N-F-kappaB.

FEBS Lett. 8 de enero 1999; 442(1): 89-94

Los efectos de la nueva ortiga tacaña del remedio de la alfa-uno antirheumatic de Hox hojean extracto-en metaloproteinasas de la matriz en chondrocytes humanos in vitro.
Las enfermedades comunes inflamatorias son caracterizadas por la degradación extracelular aumentada de la matriz que es mediada predominante por el upregulation cytokine-estimulado de la expresión de la metaloproteinasa de la matriz (MMP). Además de la factor-alfa de la necrosis del tumor (TNF-alfa), beta interleukin-1 (IL-1 beta) producida por los chondrocytes articulares y los macrófagos sinoviales, es el cytokine más importante que estimula la expresión de MMP bajo condiciones inflamatorias. El bloqueo de estos dos cytokines y sus determinantes rio abajo son blancos moleculares convenientes de la terapia antirheumatic. La alfa de Hox es un extracto nuevo de la hoja de la ortiga tacaña (dioica del Urtica/los urens del Urtica) usado para el tratamiento de enfermedades reumáticas. El objetivo del actual estudio era aclarar los efectos de la alfa y del monosubstance 13-HOTrE (de Hox ácido 13-Hydroxyoctadecatrienic) sobre la expresión de las proteínas de la matriz metalloproteinase-1, -3 y -9 (MMP-1, -3, -9). Los chondrocytes humanos fueron cultivados en placas de Petri tipo-II-revestidas del colágeno, expuestos a IL-1beta y tratados con o sin la alfa de Hox y 13-HOTrE. Un análisis cercano por microscopia de la inmunofluorescencia y el análisis occidental de la mancha blanca /negra mostraron que la alfa de Hox y 13-HOTrE suprimieron perceptiblemente la expresión de IL-1beta-induced de la matriz metalloproteinase-1, -3 y -9 proteínas en los chondrocytes in vitro. El potencial de la alfa de Hox y de 13-HOTrE para suprimir la expresión de las metaloproteinasas de la matriz puede explicar la eficacia clínica de los extractos de la hoja de la ortiga tacaña en el tratamiento de la artritis reumatoide. Estos resultados sugieren que el monosubstance 13-HOTrE sea una de las sustancias antiinflamatorias más activas en la alfa de Hox y que la alfa de Hox puede ser un remedio prometedor para la terapia de enfermedades comunes inflamatorias.

Histol Histopathol. El 2002 de abril; 17(2): 477-85

Aspirin oral y el aumento del ibuprofen cytokine-indujeron la síntesis de IL-1 beta y de la factor-alfa de la necrosis del tumor ex vivo.
Investigamos el efecto de aspirin y del ibuprofen sobre ex vivo la síntesis de la alfa interleukin-1 (alfa IL-1), de IL-1 beta, de IL-2, de IL-6, de la factor-alfa oral de la necrosis del tumor (TNF) y del factor colonia-estimulante del granulocyte-macrófago (GM-CSF) por las células mononucleares estimuladas de la sangre periférica (PBMC) de voluntarios sanos. Siete voluntarios tomaron a 325 el magnesio de aspirin diariamente por 14 días. Tres semanas después de terminar la medicación de aspirin, ex vivo IL-1 beta y síntesis de TNF inducida por la alfa exógena IL-1 era triple elevado comparado a pre-aspirin el valor (P = 0,01 y P = 0,005, respectivamente). Usando el lipopolysaccharide (LPS) como estímulo, no se observó ninguna influencia de aspirin oral. El aumento en síntesis del cytokine no fue paralelo a la síntesis disminuida de la prostaglandina E2 (PGE2). Siete semanas después de la discontinuación de aspirin, el cytokine y la producción PGE-2 volvieron a los niveles de pre-aspirin. Otros siete voluntarios tomaron a 200 el magnesio del diario del ibuprofen por 12 días. Una vez más no había efecto sobre LPS o el estafilococo epidermitis-indujo síntesis del cytokine. Sin embargo, la síntesis alfa-inducida IL-1 de IL-1 beta fue elevada a un aumento individual malo del 538% (P < 0,001) y la síntesis de TNF fue elevada hasta el 270% (P < 0,001) en el final de la medicación del ibuprofen y de dos semanas después de la discontinuación del ibuprofen. Había aumentos paralelos en PGE2 y ambos volvieron a sus niveles del pre-ibuprofen cinco semanas después de parar. Aunque los inhibidores de la ciclo-oxigenasa emboten síntomas de PGE2-mediated tales como fiebre y dolor, concluimos que a corto plazo utilice de aspirin o de resultados del ibuprofen en un aumento del “rebote” en la síntesis cytokine-inducida del cytokine que no se observa en cytokines LPS-inducidos.

Inmunología. El 1996 de febrero; 87(2): 264-70

Mecanismo de la inhibición de la lipooxigenasa 5 por el ácido de acetyl-11-keto-beta-boswellic.
La formación de 5 productos de la lipooxigenasa (EC 1.13.11.34) del substrato endógeno por los granulocytes neutrophilic de la rata intacta y del ácido araquidónico exógeno por el granulocyte de la rata 105.000 supernatants de x g y lipooxigenasa humana cromatografía-purificada afinidad del leucocito 5 fue inhibida por el ácido de acetyl-11-keto-beta-boswellic (valores IC50 el microM 1,5 del microM, 8, y el microM 16 respectivamente). Con otros triterpenos pentacíclicos careciendo la función de 11 keto y/o la función carboxila en el anillo A (e.g., amirina y ácido ursolic), no se observó ninguna inhibición de la lipooxigenasa 5. La presencia de los triterpenos pentacíclicos noninhibitory en células intactas y en el sistema sin células causó una revocación dependiente de la concentración de la inhibición de la lipooxigenasa 5 por el ácido de acetyl-11-keto-beta-boswellic, mientras que las acciones inhibitorias de 5 inhibidores de la lipooxigenasa de diversas clases químicas (MK-886, L-739,010, ZM-230,487 y ácido nordihydroguaiaretic) no fueron modificadas. La inhibición por el ácido de acetyl-11-keto-beta-boswellic y el antagonismo por los triterpenos pentacíclicos noninhibitory no eran debido a las interacciones lipofílicas no específicas, porque el cuatro-anillo lipofílico compone (colesterol, cortisona y testosterona) ni inhibió la actividad de la lipooxigenasa 5 ni puso la acción en contra inhibitoria del ácido de acetyl-11-keto-beta-boswellic. Por lo tanto, concluimos que el ácido de acetyl-11-keto-beta-boswellic actúa directamente en la enzima de la lipooxigenasa 5 en un sitio selectivo para los triterpenos pentacíclicos que sea diferente del punto de enlace del substrato del araquidonato.

Mol Pharmacol. El 1995 de junio; 47(6): 1212-6

Inhibición de la biosíntesis de la prostaglandina y del leukotriene por los gingerols y los diarylheptanoids.
Los rizomas del officinale del Zingiber (jengibre) y del officinarum del Alpinia contienen los inhibidores potentes contra la enzima biosynthesizing de la prostaglandina (ligasa de la PÁGINA). Gingerols y los diarylhepatanoids fueron identificados como compuestos activos. Su mecanismo posible de la acción que fue deducida de las estructuras de compuestos activos indicó que los inhibidores también serían activos contra la lipooxigenasa del araquidonato 5, una enzima de la biosíntesis del leukotriene (LT). Esto fue verificada probando sus efectos inhibitorios sobre la lipooxigenasa 5 preparada de las células RBL-1. Un diarylheptanoid con el grupo del catecol era el compuesto más activo contra la lipooxigenasa 5, mientras que el yakuchinone A era el más activo contra la ligasa de la PÁGINA.

Chem Pharm Bull (Tokio). El 1992 de febrero; 40(2): 387-91.

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