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Revista de Life Extension

LE Magazine septiembre de 2002

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Control del Telomere y envejecimiento celular

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Las células del envejecimiento pueden no ser desorientadas sobre su vida: Los estudios recientes muestran que tienen un “reloj” que los recuerde el paso de tiempo de modo que puedan alcanzar metas esenciales antes de que sea demasiado atrasado. Las células humanas normales replican un número limitado de épocas antes de que alcancen “senectud replicativa” y paren el dividir. A este punto las células están todavía vivas, respirando y metabolizando la comida, a veces por meses, hasta ellas mueren. El “reloj molecular” que informa a la célula su vida limitada es el telomere, una estructura en el extremo de cada cromosoma que se acorte con cada división celular. La investigación muestra el mecanismo por el cual una célula humana no pierde de vista su división, por la longitud de pedazos de la DNA en el extremo del cromosoma, y su proximidad a los genes específicos.

por Carmia Borek, Ph.D.

Un estudio divulgado en revista de la ciencia encontró eso en células humanas, como en células de levadura, existe “un efecto de posición del telomere” (TPE). La TPE es dependiente en longitud del telomere y la posición del gen en relación con el telomere. Permite a una célula no perder de vista su número de divisiones, y proporciona una manera de modificar la expresión génica durante el curso de la vida de la célula. Según el Dr. Woodring Wright, un co-autor mayor del estudio con el Dr. Jerry Shay y los colegas, el efecto de posición del telomere sugiere que pueda “dejara una célula saber viejo es de modo que pudiera cambiar su comportamiento antes de que llegó a ser senescente.”

Telomeres, telomerase y envejecimiento

El sello del envejecimiento es una pérdida gradual de células de funcionamiento en el cuerpo. Pero no todas las células envejecen a la misma tarifa, incluso en el mismo órgano. Cuando están probadas para que su capacidad divida, las células normales tomadas de un órgano particular, tal como la piel, están dividiendo feliz. Otros son ampliado de reducción y de división en un paso más gradual. Y entonces hay los que han alcanzado la senectud de la célula (“edad avanzada”) y no más dividen o funcionan. En general, según lo probado en cultivo celular, las células humanas normales alcanzan senectud después de dividir alrededor 60 a 80 veces.

El telomere, el p53 y la senectud

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Pues hay 46 cromosomas en cada célula, cada uno con los filamentos dobles, hay 92 telomeres que dictan su vida. Las células en la mayoría de los tejidos y de los órganos humanos cada vez mayor se reducen gradualmente en crecimiento, en proporción al acortamiento de sus telomeres.

El telomere es una clase de casquillo molecular, hecha de la DNA, que protege los extremos del cromosoma contra daño. La DNA del Telomere tiene sobre 1000 bases (unidades de creación), con la secuencia TTAGG, esa las repeticiones repetidamente. Para dividir, una célula normal tiene que replicar toda la DNA en sus cromosomas. Pero las células normales tienen dificultad en el copiado de las bases últimas en el telomere. Como consecuencia, el telomere se acorta con cada ronda de la réplica y de la división celular de la DNA. Como célula envejece, el telomere guarda el acortarse hasta que alcance una longitud finita. En ese momento división de la parada de las células. Este alto en crecimiento es accionado por un gen llamado p53 que se active en respuesta a daño de la DNA. Un telomere que ha llegado a ser demasiado corto protege no más el cromosoma contra daño de la DNA. Cuando ocurre el daño, p53 responde parando la réplica de la célula y forzándola en senectud. Mientras que un telomere consigue demasiado corto, el crecimiento finito de la célula previene el crecimiento DNA-dañado de la célula que podría llevar a las células anormales y al cáncer.

Telomerase y longevidad

Pues hay 46 cromosomas en cada célula, cada uno con los filamentos dobles, hay 92 telomeres que dictan su vida. Las células en la mayoría de los tejidos y de los órganos humanos cada vez mayor se reducen gradualmente en crecimiento, en proporción al acortamiento de sus telomeres. Los estudios han mostrado que las células normales de personas mayores pierden su capacidad de dividir a un ritmo más rápido que las células de los jóvenes, y que las células senescentes aumentan del cuerpo, con edad.

Mientras que el acortamiento del telomere proporciona el reloj replicativo de la historia-uno que recuerda una célula cuántas veces ha dividido y cuánto tiempo con todo tiene que el vivo-alargamiento del telomere añade longevidad a una célula. Esto ocurre naturalmente en las células cancerosas, donde una proteína compleja llamó el telomerase, que tiene un componente de la enzima, las ayudas aumento y alarga el telomere con cada división celular. Esto permite que las células continúen creciendo y sientan bien con eficacia al “immortal,” el sello de células cancerosas. Si uno bloquea la acción del telomerase en una célula cancerosa por la manipulación genética, el telomere comenzará a acortarse con cada división, como en células normales, y las células cancerosas pararán el dividir y morirán.

En las células normales que no son células de germen, el telomerase se apaga en un primero tiempo del desarrollo. Telomeres no alarga y las células deben rendir a un destino de un número limitado de divisiones. Si uno introduce un gen del telomerase en las células normales por la manipulación genética, la célula puede extender su vida. Esto ha sido mostrada en varios estudios, incluyendo experimentos por un equipo que incluyó la DRS. Wright y Shay.

En estos experimentos el telomerase fue introducido en las células humanas telomerase-negativas de la retina y del prepucio. Las células comenzaron a expresar el telomerase, tan activamente como las células cancerosas. Su telomere alargado, y las células divididas vigoroso y no expresaron a un marcador de la célula para la senectud (galactosidasa beta). Además, las células mostraron un mayor número de divisiones celulares y una vida más larga, comparada a las células que no fueron tratadas con el telomerase, cuyo telomere se acortó con cada división, llevando a la senectud. Otra observación importante era que la introducción de telomerase en las células y su vida rápida continua del división y más larga no las hizo cacerígenas. Permanecían con un aspecto normal y un número normal de cromosomas.

Efecto de posición del Telomere y el silenciar del gen

El efecto de posición es un término usado para describir un evento en el cual el comportamiento de un gen sea afectado por su ubicación en el cromosoma. Los cambios en comportamiento se pueden expresar en distintas maneras, tales como diferencias en el aspecto y las funciones de las células (fenotipo), de la retransmisión de instrucciones del gen, y en el tiempo de duplicación de las células de división. Los efectos de posición se han divulgado en insectos, plantas, levadura y ratones, y más recientemente en células humanas.

TPE en células de levadura

En 1990, Gottschling y los colegas mostraron en las células de levadura que insertando un gen al lado de un telomere, fue silenciado. Los experimentos utilizaron el gen ADE2 del marcador dependiendo del cual produce cambios en el color de colonias, si el gen está expresado (las colonias blancas) o silenciado (las colonias rojas). La inserción de ADE2 al lado del telomere produjo a colonias rojas, (gen silenciado). Pero las colonias de glóbulo rojo tenían sectores de colonias blancas, mostrando que el gen fue cambiado detrás encendido. Dentro de los sectores blancos, en las colonias en gran parte rojas, los sectores rojos aparecieron. Esto muestra la revocación del gen; el gen ADE2 primero fue silenciado (colonia roja), después encendido (con.) (el sector blanco), y en seguida silenciado otra vez (rojo dentro de blanco). Los interruptores pueden ser debidos en parte a los genes vecinos que influencian el gen ADE2. Esto significa que mientras que el silenciar depende de la proximidad del gen al telomere, los factores reguladores competentes producidos por los genes vecinos pueden modificar el comportamiento de un gen.

TPE en células humanas

Los hallazgos que la TPE existe en células humanas son nuevos; muestran una semejanza entre la TPE en células humanas y la levadura, y ofrecen pistas al envejecimiento celular. En los experimentos divulgados en ciencia, los investigadores utilizaron una variedad de células humana del cáncer llamada HeLa para investigar la TPE y la relación entre la actividad de gen y la longitud del telomere. Las células HeLa, que son “immortal,” contienen el telomerase que alarga el telomere, permitiendo a las células guardar el dividir.

En los experimentos, los investigadores introdujeron en la célula un gen llamado el luciferase (el gen que hace el fuego vuela resplandor), ligado a la DNA. Luciferase, llamado un gen del reportero cuya ubicación es identificada en la célula por su luminiscencia, fue insertado cerca de un telomere. Su luminiscencia comparó a la del reportero insertado en los sitios internos del cromosoma. Para probar si la longitud del telomere influencia el gen que silencia, los investigadores entonces alargaron el telomere por el telomerase, y examinaron efecto posicional del telomere sobre luciferase.

Los resultados mostraron que el luciferase cerca del telomere produjo 10 veces menos luminiscencia que el luciferase localizó en los sitios internos en el cromosoma. El aumento de la longitud del telomere aumentó más lejos la TPE, dando por resultado dos adicionales a la disminución de diez veces de la luminiscencia. Estos experimentos mostraron que la proximidad de un telomere a un gen silencia el gen: cuando se alarga el telomere, y el gen está situado más lejos del extremo crítico del telomere, se silencia aún más.

Efectos de posición del Telomere y envejecimiento celular

El efecto de posición del Telomere vierte la luz en el papel del telomere en el envejecimiento celular. Según una hipótesis simple y más vieja del telomere del envejecimiento celular, las células senescentes han perdido un gen esencial que permite que dividan. Por el contrario, las células inmortales, incluyendo las células cancerosas, han evitado esta pérdida porque han recuperado actividad del telomerase. Continúan manteniendo sus telomeres y avanzando con la división celular.

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La existencia del efecto de colocación del telomere en células humanas ofrece un diverso escenario, donde no hay necesidad de la pérdida de un gen de empujar las células en senectud. Se especula que, por ejemplo, cuando la célula es joven y el telomere de largo, la TPE silencia los “genes del envejecimiento” que están situados cerca del telomere, pero lejos de su extremo. Mientras que la célula divide y el telomere se acorta, un “gen del envejecimiento” sería afectado más por su posición respecto al telomere, como aumenta su proximidad al extremo del telomere. En una vieja célula donde el telomere se ha acortado a su longitud final, los “genes del envejecimiento” se reprimen no más. Se apaga el silenciar y los “genes del envejecimiento” activados.

Según la DRS. Shay, Woodring y sus colegas, J. Bauer y Dr. Ying Zou, una vez que la TPE se ha descubierto en células humanas, hay un desafío: para identificar genes en los cromosomas “cuya expresión es influenciada por longitud del telomere, para determinar si la TPE influencia realmente la fisiología del envejecimiento o del cáncer.”

Se sabe que ciertas proteínas (productos) del gen, comportamiento de la célula de la influencia en maneras diferentes, dependiendo de la edad de la célula. Los genes que regulan estas proteínas pueden ser importantes para los cambios programados de la pre-senectud en una célula, antes de que los telomeres alcancen su longitud final.

Tome, por ejemplo, una célula que necesite alterar su metabolismo energético para permitir cambios en edad avanzada. La TPE, que no pierde de vista el “gen del envejecimiento” en relación con longitud del telomere, hará la movilización de genes reguladores ayudar a realizar el cambio necesario antes de que el telomere sea demasiado corto.

Telomere, telomerase y enfermedad relativa a la edad

El envejecimiento celular contribuye a muchas condiciones en los ancianos. La piel arruga con la pérdida de producción del colágeno por las células epiteliales que han perdido la función, en parte con daño del radical libre a la DNA (daño del sol), y la senectud. La ateroesclerosis es causada por una pérdida de división-capacidad en las células que alinean los vasos sanguíneos (células endoteliales). Esto, a su vez, da lugar a sobrecargar de los factores de la célula que aumentan el riesgo de placas y de coágulos de sangre ateroscleróticos. La división celular activa es también importante en respuesta a lesión. Por ejemplo, un hígado dañado que resulta de exceso de toma del alcohol puede llevar a la cirrosis del higado. En esta condición, la división celular rápida de las células de hígado sanas normales, en respuesta a lesión, podría substituir el tejido dañado suministrando las células de hígado de funcionamiento. El acortamiento de telomeres, sin embargo, limitaría la réplica de la célula de hígado y prevendría la renovación del tejido. Introduciendo el telomerase en las células de hígado de división, para alargar el telomere, ejercería la TPE y silenciar del “gen del envejecimiento,” permitiendo la división continua que puede ofrecer el tratamiento. Esto fue mostrada experimental, en un modelo del ratón de la lesión del higado crónica, donde la inserción del gen del telomerase en el hígado herido del ratón previno cirrosis.

Terapias posibles

Se piensa que en órganos humanos normales con una capacidad para el reemplazo de la célula, el reloj del telomere permite bastantes divisiones para el crecimiento normal, la reparación y el mantenimiento. Este punto de ajuste no es bastante, sin embargo, permitir las réplicas adicionales de la célula necesarias durante enfermedad crónica. Bajo estas condiciones, un remedio potencial puede ser encontrado aumentando la vida de las células del tejido, en el telomerase. Otra posibilidad puede implicar el tomar de las células de un individual, el extender de la vida de las células in vitro por el telomerase, y después el reintroducir de las células en el órgano que requiere ayuda. El descubrimiento de la TPE en células humanas proporciona un mecanismo a los genes críticos del silencio y cambia el modelo del comportamiento de la célula. Este hallazgo puede llevar para investigar más lejos que destapa los secretos del envejecimiento celular.


Referencias

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