Liquidación de la primavera de Life Extension

Revista de Life Extension

LE Magazine enero de 2001

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Carnosine
y senectud celular

Qué los ciclos de vida de células y de proteínas nos dicen sobre mortalidad

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¿Qué hace las células mortales? Los hallazgos de la investigación en senectud celular pueden explicar no sólo el potencial de la vida de células, pero también del cáncer y de la mortalidad humana.

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Los hallazgos de la investigación en senectud celular pueden explicar no sólo el potencial de la vida de células, pero también del cáncer y de la mortalidad humana.

La mayoría de las células se regeneran dividiendo para formar un par de nuevas células. En 1961, el científico L. Hayflick descubrió que las células alcanzan eventual un límite más allá del cual no puedan continuar dividiendo (Hayflick L y otros, 1961; Hayflick L, 1965). En una serie ahora-famosa de experimentos, Hayflick demostró que los fibroblastos humanos cultivados (células del tejido conectivo) pueden dividir solamente cerca de 60 a 80 épocas. Cuando una célula alcanza este “límite de Hayflick” entra en un estado crepuscular llamado senectud celular. Las células senescentes están mucho vivas-todavía ellas se tuercen en forma y la función.

Las culturas de células senescentes no se pueden confundir desde células más jovenes, que son uniformes en órdenes del aspecto y de la formación paralelamente. Por el contrario, las células senescentes exhiben un aspecto granoso y adquieren formas y tamaños impares. Pierden la capacidad de organizarse en un modelo regular. Estos cambios llamativos se llaman el fenotipo senescente. Un carnosine llamado del dipéptido (unión química de dos aminoácidos) se ha mostrado para rejuvenecer las células que exhibían el fenotipo senescente, restaurando rápidamente el fenotipo juvenil (McFarland GA y otros, 1999; McFarland GA y otros, 1994).

Las células senescentes también se comportan de maneras irregulares. Por ejemplo, las células cutáneas senescentes (de la piel) generan más enzimas de la metaloproteinasa que analicen las proteínas en la matriz extracelular circundante (la tela que liga las células, los ganglios linfáticos y los vasos sanguíneos). También generan más del interleukin proinflammatory del cytokine (hormona-como las proteínas implicadas en la señalización celular) 1 a. Las células endoteliales senescentes, que alinean las paredes del vaso sanguíneo, generan niveles más altos de una molécula de la adherencia que contribuya a la ateroesclerosis. Secretando las moléculas y los cytokines perjudiciales, las células senescentes pueden interrumpir el microambiente circundante del tejido. Relativamente pocas células podrían de esta manera ejercer efectos perjudiciales de gran envergadura sobre la integridad y la función del órgano (Campisi J, 1997) del tejido.

¿Es la senectud celular entonces equivalente al envejecimiento? Hay varias líneas de pruebas que apoyan esta conclusión. Células del senesce de una más vieja gente después solamente de una parte de las divisiones celulares que las células fetales pueden experimentar. Células del senesce efímero de la especie animal más rápidamente que las células de especies duraderas. Células de la gente con el senesce prematuro genético de los síndromes del envejecimiento prematuramente, sugiriendo que los mismos genes regulen la vida en la célula y el organismo. Finalmente, las células senescentes acumulan con edad en órganos y los tejidos, donde resisten la muerte celular programada (apoptosis) y contribuyen a la degeneración relativa a la edad (Campisi J, 1997).

La conexión del cáncer

Hay otra conexión directa entre la senectud, el envejecimiento y la mortalidad celulares. Asombrosamente, la senectud celular aparece ser controlada por los genes de supresor del tumor, incluyendo p53 y el Rb (Bringold F y otros, 2000; Campisi J, 2000, 1997). La mayoría de los tumores contienen las células que continúan dividiendo más allá de límites normales o indefinidamente. Los genes de supresor del tumor son pensados para actuar en parte induciendo la senectud celular, que pone un alto a la división celular. Esto ha llevado a científicos a la hipótesis intrigante que la senectud celular desarrolló como defensa contra cáncer. En apoyo de esta teoría, la investigación reciente muestra que las células pueden responder a los estímulos carcinógenos tales como daño de la DNA y la activación de genes cáncer-que promueven incorporando un estado senescente.

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Si las proteínas oxidadas no se analizan, tienden a la interconexión y agregan (como, por ejemplo, en cataratas o placas seniles). La proteólisis eficaz rápida es por lo tanto un mecanismo antienvejecedor.

La espada de doble filo de la senectud celular de tal modo consigna las células a la mortalidad para protegerlas contra cáncer. Irónico, la senectud celular altera el microambiente alrededor de la célula de dos maneras que se piensen para contribuir al envejecimiento y a la carcinogénesis. Primero, las células senescentes pueden empeorar la integridad estructural del microambiente, permitiendo una célula que abriga una mutación oncogénica para proliferar. Por ejemplo, las enzimas secretadas por los fibroblastos cutáneos senescentes pueden poder destruir la membrana y el tejido conectador subyacente (el marco del sótano del tejido para un órgano) que mantienen las células potencialmente cacerígenas control. En segundo lugar, las células senescentes sobreproducen los factores de crecimiento y los cytokines que podrían estimular el crecimiento de células precancerosas. Estos trastornos de la estructura y de la función del microambiente celular podrían sinergizar con la acumulación de mutaciones para favorecer los primeros tiempos del tumorigenesis (Campisi J, 2000; Campisi J, 1997).

Además, los disturbios en el control del ciclo celular debido al retiro ineficaz de la proteína pueden fijar la etapa para el cáncer, pues veremos abajo.

El ciclo de vida de la proteína

El cuerpo se compone en gran parte de proteínas. La salud de la acción del cuerpo de proteínas depende de su libertad del daño (como con la oxidación o la interconexión), y de su retiro oportuno como parte del volumen de ventas normal de la proteína.

El sistema antioxidante y otras líneas de defensa del cuerpo no pueden proteger totalmente las proteínas. La línea de defensa de la naturaleza segunda es el sistema del cuerpo para reparar o quitar las proteínas dañadas. Mientras que existen algunos mecanismos de la reparación de la proteína, no hay maneras sabidas de reparar la mayoría del daño de la proteína, incluyendo incluso daño oxidativo simple a los aminoácidos que son las unidades de creación de proteínas. Así es esencial que el cuerpo quite eficientemente las proteínas aberrantes e innecesarias, un proceso llamado proteólisis.

La proteólisis oportuna quita las proteínas dañadas antes de que hagan daño significativo, y quita las proteínas indemnes antes de que lleguen a ser dañadas o perturbadoras. Por ejemplo, si las proteínas oxidadas no se analizan, tienden a la interconexión y agregan (como, por ejemplo, en cataratas o placas seniles). La proteólisis eficaz rápida es por lo tanto un mecanismo antienvejecedor (Grune T y otros, 1997).

El complejo principal de la enzima proteolítica se llama el proteasome. Quita las proteínas que han sido marcadas con etiqueta para la degradación por un péptido llamado ubiquitin. Con su papel en la disposición de la proteína, las ayudas del camino del proteasome-ubiquitin regulan muchos procesos celulares básicos incluyendo el ciclo celular y la división celular, diferenciación de célula, señalización celular, metabolismo celular y reparación de la DNA (Ciechanover A, 1998). Así un sistema proteasomal que funciona incorrectamente tiene consecuencias de gran envergadura.

Como las células envejecen, después de muchas divisiones celulares, actividad proteasome disminuyen (Sitte N y otros, 2000; Merker K y otros, 2000). Al mismo tiempo, las proteínas experimentan cada vez más daño con un proceso llamado carbonylation. Así el sistema proteolítico llega a ser cada vez más inadecuado para ocuparse de los números cada vez mayores de proteínas anormales o innecesarias, que pueden irreversible formar interconexiones y dar vuelta a procesos celulares torcidos.

La nueva investigación muestra que cuando la población de proteínas carbonylated permanentemente aumento-como en actividad del envejecimiento-proteasome se presiona (Petropoulos I y otros, 2000; Keller JN y otros, 2000; PC de Burcham y otros, 1997). Un círculo vicioso se convierte de la disminución relativa a la edad en actividad proteasomal, del aumento relativo a la edad en el carbonylation de la proteína y de la inhibición adicional del proteasome. Los ciclos de vida de proteínas se bloquean, y el volumen de ventas normal de las disminuciones de la proteína.

¿Hay una manera de bloquear este círculo vicioso? El cuerpo contiene un dipéptido llamado el carnosine que protege las proteínas contra el carbonylation y ayuda a la disminución proteasomal reversa. Como en el cuerpo del envejecimiento, la proteólisis disminuye en células cultivadas mientras que se acercan a senectud. Los científicos australianos mostraron que el carnosine aumenta actividad proteolítica intracelular en las células humanas del tejido conectivo (Hipkiss AR y otros, 1995). Carnosine aumentó la proteólisis más en viejas células, y en un grado inferior en “centro envejeció” las células, compensando la disminución proteolítica relativa a la edad (para los detalles vea “el agente de extensión pluripotent de la vida de las Carnosine-naturalezas” de este problema).

 

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