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Revista de Life Extension

LE Magazine diciembre de 2001

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I3C/Cancer

La inhibición de la DNA humo-relacionada del cigarrillo aduce en tejidos de la rata por indole-3-carbinol.

Indole-3-carbinol (I3C) encontrado en diversas verduras crucíferas se ha mostrado para ejercer actividad anti-carcinógena en varios órganos de blanco. En este estudio, hemos investigado los efectos de I3C sobre la formación lipofílica humo-relacionada de la aducción de la DNA del cigarrillo, potencialmente un paso dominante en carcinogénesis química. Las ratas femeninas de Sprague-Dawley fueron expuestas al humo secundario del cigarrillo en una cámara de la exposición del entero-cuerpo para 6 h por día, 7 días a la semana por 4 semanas. Los animales de control recibieron solamente el vehículo mientras que los grupos de la intervención recibieron el diario de I3C (1. 36 o 3,40 mmol/kg, b.wt.) por la sonda a partir de 1 semana antes de la iniciación del humo hasta el final del experimento. El análisis de la DNA del tejido por la nucleasa P1-mediated 32P-postlabeling mostró uno principal y varias aducciones humo-relacionadas de menor importancia en pulmón, tráquea, corazón y vejiga. La alta dosis de I3C inhibió perceptiblemente las aducciones principales en pulmón (#5) y tráquea (#3) por el 55% por cada uno; las aducciones de menor importancia fueron inhibidas levemente (20-40%). La dosis baja de I3C mostró poco grado de la inhibición (30-40%) en pulmón y tráquea; sin embargo, fue encontrado estadístico significativo en pulmón solamente. La aducción humo-relacionada principal en vejiga (#2) fue inhibido fuertemente (el >65%) por la alta dosis de los niveles inminentes de la aducción de I3C alcanzados en ratas impostor-expuestas. Una disminución pequeña pero estadístico significativa de la aducción humo-relacionada de la DNA (#5) en tejido del corazón también fue observado por la intervención con la alta dosis I3C. Los niveles bajos (30-50 aduce 10(10) los nucleótidos) de las aducciones de la DNA de I3C-derived también fueron encontrados en todos los tejidos examinados aunque su significación siga siendo desconocida. Estos datos muestran la inhibición significativa de las aducciones humo-relacionadas de la DNA del cigarrillo por I3C, particularmente en el pulmón, la tráquea y la vejiga.

Mutat Res 2000 20 de julio; 452(1): 11-18

ensayo Placebo-controlado de indole-3-carbinol en el tratamiento de CIN.

OBJETIVO: La mayoría de las lesiones precancerosas de la cerviz se tratan con cirugía o terapia ablativa. Chemoprevention, usando compuestos naturales y del sintético, puede intervenir en las etapas precancerosas tempranas de la carcinogénesis y prevenir el desarrollo de la enfermedad invasor. Nuestro ensayo utilizó indole-3-carbinol (I-3-C) administrado oral para tratar a mujeres con CIN como terapéutico para CIN cervical. MÉTODOS: Seleccionaron al azar a treinta pacientes con CIN probado biopsia II-III para recibir placebo o 200, o 400 mg/día I-3-C administraron oral por 12 semanas. Si CIN persistente fue diagnosticado por biopsia cervical en el final del ensayo, el procedimiento de la supresión de la electrocauterización del lazo de la zona de la transformación fue realizado. La situación de HPV fue evaluada en todos los pacientes. RESULTADOS: Ninguno (0 de 10) de los pacientes en el grupo del placebo tenía regresión completa de CIN. En cambio 4 de 8 pacientes en el brazo de 200 mg/día y 4 de 9 pacientes en el brazo de 400 mg/día tenían regresión completa basada en su biopsia de 12 semanas. Este efecto protector de I-3-C es mostrado por un riesgo relativo (RR) de 0,50 ((ci del 95%, 0. 25 a 0,99) P = 0,023) para el grupo de 200 mg/día y un RR de 0,55 ((ci del 95%, 0,31 a 0,99) P = 0,032) para el grupo de 400 mg/día. HPV fue detectado en 7 de 10 pacientes de placebo, en 7 de 8 en el grupo de 200 mg/día, y en 8 de 9 en el grupo de 400 mg/día. CONCLUSIONES: Había una regresión estadístico significativa de CIN en los pacientes tratados con I-3-C comparado oral con placebo. El ratio de la alfa-hydroxyestrone de 2/16 cambió en una moda dosis-dependiente.

Gynecol Oncol el 2000 de agosto; 78(2): 123-129

Efectos de indole-3-carbinol dietético sobre metabolismo del estradiol y tumores mamarios espontáneos en ratones.

Indole-3-carbinol (I3C) es un inductor potente de las enzimas del citocromo P450 en muchas especies, incluyendo seres humanos. Por lo tanto estudiamos alteraciones en el metabolismo del citocromo P450-dependent del estradiol en diversas tensiones de los ratones que consumían I3C en las dietas pulverizadas semisintéticas en las dosis que se extendían a partir del 250 a 5000 P.P.M. (34-700 mg/kg/día) por diversos periodos de tiempo. En los estudios metabólicos a corto plazo (3 semanas), el peso mojado del hígado aumentó del interruptor y de ratones de C3H/OuJ de una manera dosis-responsiva. I3C dietético aumentó el citocromo P450 contenta medido en microsomas hepáticos, así como el grado de la hidroxilación del estradiol 2, hasta cinco veces. En una prueba de alimentación a largo plazo (8 meses), los ratones femeninos de C3H/OuJ consumieron las dietas sintéticas que contenían I3C en 0, 500 o 2000 P.P.M. La incidencia y la multiplicidad mamarias del tumor eran perceptiblemente más bajas en ambas dosis de I3C, y el estado latente del tumor fue prolongado en el grupo de la alto-dosis. Concluimos que I3C es un inductor del metabolismo hepático del estrógeno de P450-dependent en ratones, y que es chemopreventive en el modelo mamario del tumor del ratón de C3H/OuJ. Este efecto protector se puede mediar en parte por la hidroxilación creciente 2 y la inactivación consiguiente de estrógenos endógenos.

Carcinogénesis el 1991 de sept; 12(9): 1571-1574

Tabaquismo y el riesgo de cáncer endometrial.

Debido a pruebas de la excreción reducida del estrógeno en la orina de las mujeres que fuman los cigarrillos y evidencian el lazo del estrógeno nivelan al riesgo de cáncer del sistema reproductivo femenino, evaluamos el riesgo de cáncer endometrial en relación con uso del cigarrillo en un estudio hospital-basado del caso-control de 510 mujeres con el cáncer endometrial (casos) y de 727 mujeres con otros cánceres (controles). La estimación del tarifa-ratio (riesgo relativo) para los fumadores actuales con respecto a las mujeres que tenían nunca ahumado era 0,7 (el intervalo de confianza del 95 por ciento, 0,5 a 1,0), y para los fumadores anteriores que la estimación era 0,9 (0,6 a 1,2). Para las mujeres que fuman actualmente 25 o más cigarrillos por día, la estimación del tarifa-ratio era 0,5 (0,3 a 0,8). El efecto de fumar actual por lo menos de 25 cigarrillos por día aparecía ser confinado a las mujeres posmenopáusicas, entre quienes la estimación era 0,5 (0,2 a 0,9). Entre mujeres premenopausal la estimación era 0,9 (0,4 a 2,2), pero la diferencia entre estas dos estimaciones habría podido deber chance. Los datos sugieren que las mujeres que fuman pesadamente puedan tener un más poco arriesgado del cáncer endometrial que no fumadores. Los actuales hallazgos no tienen importancia directa desde los cigarrillos, guardapolvo de la salud pública, tienen efectos perjudiciales serios. Sin embargo, si se confirman estos resultados, la aclaración de los mecanismos subyacentes por el que el fumar reduzca el riesgo sería de interés y pudo ser útil en el desarrollo de las estrategias para prevenir el cáncer endometrial.

N Inglés J MED 1985 5 de septiembre; 313(10): 593-596

Cambios en los niveles de metabilitos urinarios del estrógeno después del tratamiento oral de indole-3-carbinol en seres humanos.

FONDO: El metabolismo oxidativo de estrógenos en seres humanos es mediado sobre todo por el citocromo P450, muchos isoenzimas cuyo sea inducible por los agentes dietéticos y farmacológicos. Un camino importante, hidroxilación 2, es inducido por indole-3-carbinol dietético (I3C), que está presente en verduras crucíferas (e.g., col y bróculi). PROPÓSITO: Porque la piscina de los substratos disponibles del estrógeno para todos los caminos es limitada, presumimos que la hidroxilación creciente 2 de estrógenos llevaría a la actividad disminuida en caminos metabólicos competentes. MÉTODOS: Las muestras de orina fueron recogidas de temas antes y después de la ingestión oral de I3C (6-7 mg/kg por día). En el primer estudio, siete hombres recibieron I3C para 1 semana; en el segundo estudio, 10 mujeres recibieron I3C por 2 meses. Un perfil de 13 estrógenos fue medido en cada muestra por la cromatología gaseosa-espectrometría de masa. RESULTADOS: En ambos hombres y mujeres, I3C aumentó perceptiblemente la excreción urinaria de los estrógenos C-2. Las concentraciones urinarias casi del resto de los metabilitos del estrógeno, incluyendo niveles de estradiol, estrona, estriol, y 16alpha-hydroxyestrone, eran más bajas después del tratamiento de I3C. CONCLUSIONES: Estos hallazgos apoyan la hipótesis ese estrógeno de I3C-induced 2 resultados de la hidroxilación en concentraciones disminuidas de varios metabilitos sabidos para activar el receptor del estrógeno. Este efecto puede bajar el estímulo estrogenic en mujeres. IMPLICACIONES: I3C puede tener actividad chemopreventive contra cáncer de seno en seres humanos, aunque los efectos a largo plazo de niveles más altos del estrógeno del catecol en mujeres requieran la posterior investigación.

J cáncer Inst 1997 21 de mayo nacional; 89(10): 718-723

Investigación de agentes chemopreventive potenciales usando los marcadores bioquímicos de la carcinogénesis.

Noventa agentes chemopreventive potenciales fueron defendidos usando 6 puntos bioquímicos chemoprevention-asociados del extremo. Estos compuestos fueron probados usando las células y las células humanas [fibroblastos neonatales del prepucio, células epiteliales bronquiales, o células leucémicas humanas (HL-60) del roedor (epitelial traqueal o hígado)]. Los efectos medidos eran: (a) inhibición de 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) - actividad inducida de la cinasa de la tirosina en las células HL-60; (b) inhibición de la actividad TPA-inducida de la decarboxilasa de la ornitina (ODC) en células epiteliales traqueales de la rata; (c) la inhibición de la polimerasa polivinílica (de la ADP-ribosa) en propano sultona-trató fibroblastos humanos primarios; (d) inhibición del pireno benzo [a] (B [a] P) - DNA que ata en células epiteliales bronquiales humanas; (e) inducción del glutatión reducido en células de hígado de la rata del búfalo; y (f) inhibición de la formación radical libre TPA-inducida en fibroblastos o las células humanos primarios HL-60. Cincuenta compuestos eran altamente eficaces en la inhibición de actividad TPA-inducida de la cinasa de la tirosina. Este análisis identificó compuestos de una amplia variedad de clases de la sustancia química como inhibidores eficaces, incluyendo todas las vitaminas, análogos ácidos retinóicos, inhibidores de la cinasa de proteína C, y sustancias químicas que pertenecían a la categoría del aminoácido. Cincuenta y dos sustancias químicas fueron clasificadas como compuestos altamente positivos cuando estaban examinadas para que su capacidad inhiba TPA-indujeron actividad de ODC. Estos agentes mostraron una inhibición dosis-dependiente o la inhibición en todas las dosis. Retinoids, inhibición fuerte generalmente exhibida de actividad de ODC. Una categoría de compuestos que mostraban la inhibición dosis-dependiente era los compuestos de azufre, especialmente los tioles y los thiones. Entre los productos naturales, los terpenos eran inhibidores fuertes de ODC. Cuarenta y siete compuestos fueron clasificados como inhibidores fuertes de la polimerasa polivinílica (de la ADP-ribosa). En el análisis obligatorio de la inhibición agente-DNA, 21 compuestos fueron identificados como inhibidores fuertes, que incluyen compuestos fenólicos así como los compuestos de azufre. Las vitaminas y sus análogos eran también buenos inhibidores. La prueba para el glutatión inducido rindió 19 compuestos que eran buenos inductores. Los compuestos con sulfuro y la mayor parte de los compuestos fenólicos eran también inductores del glutatión. Veinte compuestos eran altamente positivos para la inhibición de la formación radical libre TPA-inducida. Un número significativo de compuestos fenólicos y de azufre era otra vez limpiadores fuertes del radical del oxígeno. Algunos agentes antiinflamatorios también fueron identificados como inhibidores del radical libre. Los retinoids eran generalmente muy activos en todos los análisis. Ocho compuestos eran positivos en todos los seis análisis; éstos eran vitamina C (ácido ascórbico), bismuththiol, esculetin, etoperidone, ácido fólico, hidrocortisona, indole-3-carbinol, y succcinato del tocoferol. Los agentes que eran positivos en estos análisis pueden inhibir el proceso de la carcinogénesis por los mecanismos similares en seres humanos y se identifican como candidatos al desarrollo como agentes chemopreventive.

Cáncer Res 1994 15 de noviembre; 54(22): 5848-5855

Influencia de fumar en el desarrollo de las metástasis del pulmón del cáncer de seno.

FONDO. Este estudio examinó la asociación entre la situación del tabaquismo y el desarrollo de las metástasis del pulmón en un grupo de 835 mujeres diagnosticadas con el cáncer de seno unilateral malo primario. MÉTODO. Los pacientes femeninos con el cáncer de seno diagnosticado entre 1982 y 1991 en Roswell Park Cancer Institute (RPCI) en el búfalo, Nueva York, que proporcionó la información en su historia del tabaquismo a la hora de su diagnosis eran incluidos. La situación subsiguiente de la enfermedad de pacientes fue supervisada por el registro del tumor de RPCI. El modelo de regresión de $cox fue utilizado para estimar la relación entre la situación que fumaba y el desarrollo de las metástasis del pulmón, ajustando según la edad del paciente, la etapa de la enfermedad en la diagnosis, y el peso corporal. RESULTADOS. De esos pacientes que desarrollaron metástasis del pulmón, 8,7% eran no fumadores, 14,1% eran fumadores anteriores y 14,3% eran fumadores actuales. Las pruebas mostraron que los no fumadores tenían perceptiblemente menos metástasis del pulmón que cualquiera de los dos grupos que fumaban (P < 0,01). Los índices relativos estimados de metástasis del pulmón que desarrollan el ajuste según edad, etapa, y peso corporal en las mujeres que ahumado menos de 10.000, entre 10.001 y 20.000, y más de 20.000 paquetes sobre sus cursos de la vida comparados con los no fumadores eran 1,06 (ci del 95%, 0.51-2.20), 3,10 (ci del 95%, 1.5-6.3), y 3,73 (ci del 95%, 1.6-8.9) respectivamente. El modelo de regresión de $cox mostró que cada 1000 paquetes de cigarrillos consumidos sobre un curso de la vida aumentaron el riesgo de una mujer de desarrollar metástasis del pulmón en el cerca de 3% al 7% (P < 0,001). CONCLUSIÓN. Este estudio encontró una asociación significativa entre la historia del tabaquismo y el riesgo de metástasis del pulmón que se convertían en las mujeres diagnosticadas con el cáncer de seno unilateral invasor primario. El riesgo de convertirse de las metástasis del pulmón creciente como el número de cigarrillos ahumados en un curso de la vida aumentó.

Cáncer 1995 1 de junio; 75(11): 2693-2699

Inducción por la alfa-hydroxyestrone del metabilito 16 del estrógeno del daño genotóxico y de la proliferación aberrante en células epiteliales mamarias del ratón.

FONDO: Los estrógenos son promotores mamarios potentes del tumor que influencian eventos de la posts-iniciación vía mecanismos epigenéticos. El upregulation (es decir, inducción) del camino de la alfa-hidroxilación C16 durante 17 la biotransformación beta-estradiol (E2) se ha asociado a la transformación mamaria de la célula. La acción de los metabilitos E2 en la transformación tumorigenic, sin embargo, es mal entendida. PROPÓSITO: La variedad de células epitelial mamaria nuevamente establecida C57/MG, derivada de la tensión del ratón de C57BL, fue utilizada para examinar si E2 o sus metabilitos, hydroxyestrone 16 (16 alpha-OHE1) y estriol (E3), función como iniciadores de la transformación mamaria de la célula. MÉTODOS: La reparación de la DNA (absorción hydroxyurea-insensible de la timidina), el metabolismo del estrógeno (intercambio 3H para formar 3H2O), el hyperproliferation (número creciente de la célula), y la adquisición del crecimiento de la ancladero-independiente (colonias del suave-agar) fueron utilizados como puntos cuantitativos del extremo para medir el grado relativo de la transformación. RESULTADOS: El tratamiento de células con 200 ng/mL 16 alpha-OHE1 dio lugar a un aumento 55,2% en síntesis de la reparación de la DNA, a un aumento 23,09% en actividad proliferativa, y a un aumento de 18 dobleces en el número de colonias del suave-agar, en relación con los controles solventes (P menos de .0001). El grado del upregulation de los tres puntos del extremo era similar a ése inducido por el agente carcinógeno mamario genotóxico 7, antraceno de 12 dimethylbenz [a] (DMBA, control positivo). El tratamiento de DMBA también upregulated el ratio de la hidroxilación 16 alpha/C2 de E2 que llevaba a la formación creciente de 16 alpha-OHE1. E2 y E3 no eran eficaces en upregulating a estos marcadores para la transformación. CONCLUSIÓN: Estos resultados demuestran eso en células nontransformed de C57/MG, 16 alpha-OHE1 pueden funcionar como un iniciador, perturbando los biomarkers intermedios para la transformación preneoplásica.

J cáncer Inst 1992 15 de abril nacional; 84(8): 634-638


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