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Revista de Life Extension

LE Magazine septiembre de 2000

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La nueva comisión busca la nueva evaluación

Comisión nuevamente designada Jane E. Henney del FDA pidió una nueva evaluación de Rezulin en enero de 1999, en respuesta a una serie investigador de Los Angeles Times que divulgó por lo menos 33 muertes de la insuficiencia hepática atribuibles a Rezulin.

Asignaron Graham, el especialista principal de la agencia en la evaluación y la prevención de las muertes causadas por los medicamentos de venta con receta, el trabajo.

Nervudo, con el pelo castaño de cerca cosechado, Graham, 46, es una raza rara en el FDA. Él no tiene nada hacer con las nuevas drogas de repaso. Su responsabilidad es examinar medicinas ya en el mercado.

En un momento en que casi la mitad de todos los americanos toma regularmente uno o más medicamentos de venta con receta, el trabajo de Graham es de importancia crucial.

Entrenado en las Facultades de Medicina de Yale y de Johns Hopkins, el acercamiento de la recto-flecha de Graham era inafectado por la áspero-y-caída de 15 años dentro del FDA: La entrega de malas noticias sobre una droga caliente-vendedora podía bloquear una carrera. Los funcionarios mayores del FDA no podrían ser contados encendido para proporcionar la ayuda. La oposición a plena voz vendría a menudo del fabricante del producto.

Mientras que Warner-Lamberto golpeó ligeramente un arsenal de especialistas para defender Rezulin, Graham tenía la ayuda de un colega, farmacéutico Lanh Green. Comenzaron a estudiar el daño hecho a los pacientes, el grado al cual las recomendaciones de la hígado-supervisión habían sido seguidas y los riesgos en curso de tomar Rezulin.

En el plazo de dos meses, Graham amontonó una acusación de Rezulin. Él presentó a su investigación el 26 de marzo a un comité- consultivo del FDA el mismo panel que había endosado unánimemente la aprobación de la droga. Entre los hallazgos de Graham:

- 430 estimados o más pacientes de Rezulin habían sufrido la insuficiencia hepática.

- Pacientes contraídos 1.200 veces más riesgo de insuficiencia hepática tomando Rezulin.

- Uno de cada 1.800 pacientes de Rezulin podría ser esperado sufrir la insuficiencia hepática, muy diferente del 1 riesgo in-100,000 desposado por un portavoz de Warner-Lamberto.

- La supervisión regular del hígado no ofreció ninguna garantía de la seguridad, en parte porque Rezulin podría dañar tan rápidamente e imprevisible el hígado, a veces dentro de días. Y más el de 99% de pacientes que toman Rezulin por cuatro meses o no podido más de largo para seguir las recomendaciones de la hígado-supervisión.

Graham también describió las muertes de Audrey Jones y de otra mujer, Rosa Delia Valenzuela, que había muerto en un ensayo clínico a pesar de experimentar la supervisión. Valenzuela, 63, de Arcadia, California, fue pegada con la insuficiencia hepática alrededor de un mes después de tomar Rezulin como participante en un ensayo clínico de Warner-Lamberto.

Los representantes de Warner-Lamberto dijeron a comité consultivo que Rezulin no se podría sostener responsable de muchas de las insuficiencias hepáticas. Citaron factores tales como dolencias preexistentes.

El comité era unpersuaded por Graham y votado, 11 a 1, para recomendar el guardar de Rezulin en el mercado. Tres de los miembros del jurado habían recibido la remuneración de Warner-Lamberto o de un afiliado; fueron concedidos renuncias del conflicto de intereses por el FDA.

Después de la reunión, la coalla de FDA se distanció puntualmente de la presentación de Graham. Ella dijo que fue basado en “una gama muy amplia. . . de las mejores conjeturas.”

A su jefe inmediato para la anchura de su informe al comité amonestó a Graham también, él dijo conocidos. El FDA disminuyó permitir que Graham comente para este artículo.

Como los miembros del comité consultivo dispersos de la reunión del 26 de marzo, la tragedia revelaba otra vez. Otro paciente de Rezulin, a pesar de experimentar la supervisión mensual en un ensayo clínico de Warner-Lamberto, endecha cerca de la muerte.

Tres días más tarde, Adrian C. Seay de 37 años murió en Washington Hospital Center próximo. El examinador médico del distrito de Columbia identificó la causa de la muerte como insuficiencia hepática “después del tratamiento con” Rezulin.

El 16 de junio, el FDA estuvo de acuerdo otro cambio de etiquetado, el cuarto para Rezulin.

Aconsejaron los pacientes y los doctores que la supervisión del hígado fuera conducida mensualmente por el primer año entero, en vez de ocho meses. El FDA también dijo que los nuevos pacientes de la diabetes deben utilizar no más Rezulin inicialmente como tratamiento independiente.

Nuevo uso recomendado para la droga OKd

Pero el FDA renunciaba apenas Rezulin. Además de guardar la droga en el mercado, el pedido del Warner-Lamberto aprobado agencia un nuevo uso recomendado de Rezulin, conjuntamente con dos otras píldoras de sangre-azúcar-baja populares.

La dirección de FDA de Rezulin fue puesta en ridículo en una conferencia de junio patrocinada por el centro médico de la universidad de Georgetown. El Dr. Alastair J.J. Wood, catedrático de Vanderbilt que también sea redactor de la medicación de New England Journal de la medicina, la etiqueta de FDA comparado cambia a manejar el riesgo planteado por un acantilado escarpado.

“El punto era, usted no guarda el poner encima cada vez más de muestras si la gente continúa cayéndose apagado el acantilado,” Wood dijo. “Usted intenta hacer algo más definitivo, como intento para evitar que se caigan. Usted puso una cerca.”

A finales de 1999, las tragedias persistieron.

El Times divulgó el 15 de diciembre que el FDA había recibido informes de 21 muertes adicionales de la insuficiencia hepática desde la presentación de Graham. Graham, actuando con el conocimiento de su supervisor, comenzó a preparar un análisis actualizado.

Al inicio del Año Nuevo, Graham dijo a sus termitas compañeras que él alistaba un soplo knockout de Rezulin. Él había amontonado un caso tan fuerte que nadie en el FDA podría oponerse más de largo.

O Graham esperaba tan.

El 6 de enero de este año, Graham compartió sus últimos hallazgos con respecto al peaje de Rezulin en una reunión del personal del FDA. Allí estaba el Dr. Robert J. Temple, uno de los científicos respetados de la agencia. Como director de una de las cinco oficinas del droga-comentario de FDA, el templo era un subordinado, en el papel, a Lumpkin y a la coalla. Pero su reputación, construida durante 28 años dentro de la agencia, estaba sin el par. En un cuarto sobre todo de los médicos castrenses de nivel medio, palabra y del gesto del templo de la cada contados.

Primero, él aumentó el precedente del retiro del “peligro inminente” en 1977 de Phenformin, la droga Misbin de la diabetes había tratado en de Ceiba-Geigy.

Éste era contexto útil. ¿Pero dónde, sus colegas quiso saber, el templo se colocaba en Rezulin? Todos los ojos eran fijos en él.

El templo redujo drásticamente enérgicamente dos fingeres a través de su garganta.

Los especialistas pidieron mirar dos otras drogas

Como la sesión terminada, las termitas fue envalentonada. Un consenso había formado para el retiro pronto de Rezulin.

Pero tal esperanza doused el 13 de enero, cuando Lumpkin se encontró con los mismos especialistas del FDA.

Lumpkin los ordenó para desplazar el foco y para evaluar la seguridad de dos más nuevos primos químicos de Rezulin. El FDA había concedido la aprobación rápida a estas drogas, a Avandia y a Actos de la diabetes, a mediados de 1999 después de que fueron encontrados para ser lejos menos tóxicos al hígado.

Vario acercamiento del FDA Lumpkin visto médicos como de diversión. Rezulin, dijeron, debe colocarse o caer en sus propios méritos.

Lumpkin creó retraso adicional programando dos reuniones privadas entre los miembros del personal del FDA y los ejecutivos de Warner-Lamberto el 2 de febrero y el 1 de marzo.

En la primera reunión, Graham señaló que el FDA había recibido informes de la insuficiencia hepática entre los pacientes que habían tomado Rezulin por ocho a 18 meses. Esto coincidida con la demanda anterior de la compañía que el riesgo “disminuye substancialmente después de seis a ocho meses de la terapia.”

“Cuántos muertes más innecesarias lo quieren toma antes de que usted tome medidas?” Misbin preguntó a compañía.

Algunas de las preguntas más acentuadas vinieron del templo y de Misbin. Eran escépticos de las demandas de la compañía que la supervisión del hígado trabajó.

A principios de febrero, la oficina de prensa del FDA confirmó 85 casos de insuficiencia hepática, incluyendo 58 muertes. Éste era casi dos veces el número de insuficiencias hepáticas reconocidas por el FDA al año anterior.

Sin embargo, el latón del FDA continuó endosando Rezulin.

El 24 de febrero, la coalla publicó una declaración que reafirmaba la confianza de la agencia en la droga, decir que “en muchos pacientes que ha demostrado ser muy eficaz.” Ella las observaciones mostró que Rezulin continuó disfrutando de la ayuda profunda y bien conectada.

Y se cuida guardado el prescribir de la droga. Según la salud farmacéutica del IMS de la compañía de la información, Rezulin durante el año precedente generó $674 millones en ventas.

La “gente que sentía que la droga era demasiado aventurada no debe haber prescritola realmente,” Woodcock dijo en una entrevista. “La información estaba disponible para ellos. . . . Todo que hemos hecho [ha sido] hacia fuera en el abierto.”

Sesión del FDA con la empresa vista como giratoria

Las termitas, sus filas ahora hinchadas a los especialistas de alrededor de docena agencias, no retiraron. Dieron a conocer a los colegas su conclusión que Rezulin debe ser retirado.

La reunión del 1 de marzo con Warner-Lamberto asomó giratorio. Las termitas apoyaban para más resistencia del top. Determinaron a los funcionarios mayores del FDA para mantener la sesión cubierta en confidencialidad.

El decir que sospecharon las épocas que el reportero estaba dentro de las jefaturas de alta seguridad de la agencia en Rockville, Md., los funcionarios en el mediodía desplazó 4 de la tarde que resolvían algunas millas del norte, a una sala de conferencias al lado de las oficinas del sexto-piso de la coalla y de Lumpkin.

Detrás de puertas cerradas, Lumpkin espetó la opción de traer Rezulin por una tercera vez al comité consultivo del FDA, el panel que había endosado de forma aplastante la droga en diciembre de 1996 y otra vez en marzo de 1999.

La sugerencia de Lumpkin, varios participantes dijeron, significada que la droga pudo permanecer en el mercado indefinidamente.

Warner-Lamberto propuso que Rezulin permanezca en el mercado para mientras dos años mientras que la compañía condujo los nuevos estudios que medían la frecuencia de la insuficiencia hepática.

El Dr. Solomon Sobel, hasta hace poco tiempo director de la división endocrina de la droga de FDA, preguntó la demanda de la compañía que los doctores y los pacientes en el último habían cumplido con las recomendaciones de la supervisión.

Sobel, hombre tosco, de tono suave, había ayudado a supervisar la aprobación por vía rápida original de Rezulin. Ahora él era también diciendo a colegas que la droga debe ser retirada.

Otro médico castrense de nivel medio con responsabilidad sobre la diabetes droga, el Dr. Saul Malozowski, también se unió a las termitas en empujar para el retiro de Rezulin.

Lumpkin indicó a Warner-Lamberto que no se había alcanzado ninguna conclusión reguladora. Pero, Lumpkin hizo claramente luego, él era escéptico que el retiro de Rezulin fue autorizado. El 2 de marzo, un día después de la reunión, Lumpkin escribió en un email que sus subordinados confiaban en “hipótesis suaves.”

Lumpkin entonces salió de la agencia durante varios días, viajando a la riviera francesa para una reunión del Assn de la información de la droga., un grupo industrial en cuyo tablero él se sienta.

Las termitas temieron que el FDA colocara la palmadita y ese las muertes evitables continuarían.

El 3 de marzo, Graham había visto y había oído bastantes.

Él cayó una bomba: un email dirigió a Lumpkin y a 13 otros funcionarios del FDA. El mensaje de Graham podía desconcertar, si no rinde insostenible, la posición de los defensores de Rezulin.

Él escribió que las demandas de Warner-Lamberto de la seguridad, aceptadas de largo por los funcionarios mayores del FDA, “fueron contradichas” por el expediente científico.

“No hay datos existentes dondequiera a sugerir o apoyar la hipótesis que la supervisión mensual puede o de hecho previene la insuficiencia hepática inducida por las drogas,” él declaró. “Esta idea, traducida a la política con el etiquetado, está totalmente sin probar y representa una esperanza imaginada, artificial, no realidad.”

Graham concluyó:

“En cada juntura en la gestión del riesgo de la insuficiencia hepática de Rezulin, retrospección muestra que teníamos poco o nada de efecto y que las aserciones [de Warner-Lamberto] que el problema de la insuficiencia hepática fue solucionado, eran falsas probado. . . . Los datos as mano deben persuadirnos que Rezulin es inseguro comparado a otras terapias disponibles y que su márketing esté parado.”

Tomas del doctor en el papel del denunciante


Hasta principios de marzo, las termitas habían confinado su oposición dentro del FDA.

Ése estaba a punto de cambiar.

Misbin, el campeón de largo plazo de Rezulin, había concluido que la droga debe ir.

“Subestimé constantemente la rapidez con la cual Rezulin podría dañar el hígado. . . ,” Misbin recordó en una entrevista reciente. “He subestimado la virulencia de Rezulin.”

Misbin agarró el papel del denunciante. Él alcanzó para una audiencia que el FDA no podría ignorar: Congreso.

Misbin escribió al representante. Henry A. Waxman (D-Los Ángeles) y siete otros legisladores. Él volcó email internos con respecto la dirección de la agencia de Rezulin. Él compartió la condenación de la correspondencia enviada a él por un médico de St. Louis que condujo la investigación temprana para Warner-Lamberto.

El doctor, Janet B. McGill, alegado que la compañía “omitió deliberadamente informes de la toxicidad del hígado y falsificó los eventos adversos serios experimentados por los pacientes [de Rezulin] en sus estudios clínicos.”

Misbin pronto, sin embargo, se encontró bajo investigación de los interno-asuntos del FDA para alegado difundir los materiales confidenciales de la agencia. La investigación fue iniciada basó en una denuncia de Warner-Lamberto que “alguien se había escapado la información privada” de ficheros de la agencia, según Melinda K. Plaisser, una comisión del socio del FDA.

El 13 de marzo, un funcionario mayor del FDA advirtió Misbin:

“Le requieren cooperar con la investigación y el fracaso para cooperar puede dar lugar a acciones disciplinarias hasta y a incluir despido de servicio federal.”

Misbin era sin inmutarse. Él rechazó contestar a las preguntas de los investigadores a menos que fueran planteadas en la escritura.

Apuntaron a otro médico castrense de la agencia, el Dr. de 72 años Leo Lutwak, también. Dos agentes de los asuntos internos pidieron Lutwak si él había dado a Times un email del 24 de enero escrito por Misbin. Después de la interrogación, Lutwak dijo, los agentes advirtieron que si sus declaraciones fueron demostradas ser falsas él estuviera a riesgo de encarcelamiento.

Primero el apartar del sacerdocio de Gueriguian. Entonces la amonestación de Graham. Ahora una investigación de Misbin y de Lutwak. Para muchos dentro del FDA, el mensaje era inequívoco: Opóngase a Rezulin en su peligro.

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¿Un remedio sin mérito?
Como el número de muertes entre los usuarios de Rezulin extendidos durante un período de 29 meses, el FDA publicó cuatro recomendaciones separadas para la prueba de la sangre, llamadas “supervisión,” de salvaguardar a pacientes de la insuficiencia hepática. Pero ninguna prueba científica entonces, o ahora existió, que la supervisión protegería a pacientes.
Fecha: 3 de noviembre de 1997
Peaje: [1] muerte

Remedio del FDA: Prueba recomendada del hígado en el plazo de los primeros dos meses del tratamiento y entonces cada tres meses durante el primer año de uso.
Fecha: 1 de diciembre de 1997
Peaje: 4 muertes

Remedio del FDA: Hígado recomendado que prueba cada mes para los primeros seis meses del uso y entonces cada otro mes para los seis meses próximos.
Fecha: 28 de julio de 1998
Peaje: 21 muertes

Remedio del FDA: Hígado recomendado que prueba mensualmente para los primeros ocho meses y entonces cada dos meses para el resto del primer año.
Fecha: 16 de junio de 1999
Peaje: 35 muertes

Remedio del FDA: Hígado recomendado que prueba mensualmente por el primer año, entonces trimestralmente. El FDA recomienda no más Rezulin como tratamiento inicial para la diabetes.

El informe del FDA no rinde ninguna declaración

El FDA a este punto había ligado 89 insuficiencias hepáticas voluntariamente divulgadas, incluyendo 61 muertes, al uso de Rezulin.

El 15 de marzo, la coalla y Lumpkin fueron convocados a la oficina 14th-floor de comisión Henney del FDA para una discusión confidencial de Rezulin.

En el trabajo desde junio de 1998, Henney no había dicho virtualmente nada público sobre Rezulin. Su separación puso en contraste con su precursor, el Dr. David A. Kessler, cuyo activismo le hizo una figura nacional formidable.

Después del informe, Henney no hizo otra vez ninguna declaración sobre Rezulin. Seguía habiendo el destino cotidiano de la droga en las manos de la coalla y de Lumpkin. Programaron otra reunión del personal para discutir Rezulin.

Para las termitas, ésta era quizás su última oportunidad.

En el 2:30 P.M. el martes 21 de marzo, la coalla, Lumpkin, Misbin, Graham, templo, Sobel y casi otra docena de especialistas de la agencia recolectaron para una mesa redonda en Woodmont 2" de FDA el “el edificio de oficinas en Rockville.

Graham se centró en cómo, de su opinión, los pacientes contraídos aumentaron el riesgo de insuficiencia hepática que más largos permanecían en Rezulin. Él estimaba que ocurrían 20 insuficiencias hepáticas cada mes.

Después de dos horas, la coalla aplazó la reunión sin la declaración de ella o de la posición de la agencia. Ella entonces amontonó en su oficina con un puñado de subordinados, incluyendo Lumpkin y el templo.

El momento reflejó el más de un destino de la droga: Lumpkin y la coalla captained el cambio de FDA a las aprobaciones aceleradas y a las relaciones menos-adversarial con las empresas farmacéuticas, un nuevo paradigma personificado por Rezulin.

Por este punto, el FDA había supervisado el retiro de siete medicaciones en 2 años del ½. El destino de Rezulin planteó sensibilidad única: Era la única terapia aprobada en un por vía rápida--y por los mismos funcionarios del FDA que ahora se sentaban en el juicio final de la droga.

Lumpkin y la coalla habían citado la ausencia de más retiros como pruebas que las aprobaciones más rápidas de la agencia no comprometían seguridad. “El constante, si no disminuyendo, índice de retiros está tranquilizando particularmente,” él escribió en una aplicación de mayo de 1999 el diario de American Medical Association.

Cuál significó que, si Lumpkin y la coalla buscaron el retiro de Rezulin, arriesgaron más lejos el desacreditar de FDA más rápido, acercamiento menos-adversarial.

Para Rezulin, la agencia había confirmado 63 muertes de la insuficiencia hepática por las deliberaciones del 21 de marzo.

El anochecer se acercaba. Lumpkin hizo una tentativa pasada de evitar el retiro inmediato de Rezulin, según los funcionarios familiares con la discusión. Él sugirió el programar de otra reunión con el comité consultivo para valorar de nuevo Rezulin. El templo se opuso, decir que más retraso era injustificado.

La decisión ahora era coalla. Había sido 29 meses y 11 días desde que el FDA recibió los primeros informes de la insuficiencia hepática. Ella llamó por teléfono a ejecutivos en las jefaturas de Warner-Lamberto en Morris Plains, New Jersey.

Por el 7:30 P.M., el FDA publicó una declaración que divulgaba que la compañía había acordado retirar inmediatamente Rezulin. En la declaración, coalla observada:

“Nos sentimos confiados ahora que los pacientes tienen alternativas más seguras.”


Los investigadores Janet Lundblad en Los Ángeles y Sunny Kaplan de las épocas en Washington contribuyeron a esta historia. La historia apareció originalmente en L.A. Times. Copyright, 2000, Los Angeles Times. Reimpreso con el permiso.

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