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Revista de Life Extension

LE Magazine septiembre de 2000

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La subida y la caída de la droga Rezulin del asesino

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por David Willman

El sufrimiento persistió por más de dos años. Inicialmente, había cuatro víctimas conocidas. Entonces 21. Entonces 33. Finalmente, 63 confirmaron fatalidades.

Todo este tiempo, las autoridades federales miradas, esperadas y esperadas las muertes pararían.

No era hasta que una colección dispar de médicos dentro de los E.E.U.U. Food and Drug Administration emprendió una rebelión notable que la agencia fue forzada a invertir curso. Éstos especialista-doblaron las “termitas” por una investigación meticulosa oficial-combinada médica y correos electrónicos embotado redactados para reprochar a sus superiores del gobierno para contribuir a las muertes innecesarias de pacientes.

Cómo las termitas prevalecieron en derribar Rezulin, una droga de la diabetes de la superproducción que generó $2,1 mil millones en ventas, ilumina una de las revocaciones más importantes de la historia del FDA.

Una reconstrucción de la subida y de la caída de Rezulin muestra que los oficiales del gobierno mayores minimizaron en varias ocasiones la propensión de la droga a causar la insuficiencia hepática y la muerte. Antes de que fuera retirado el 21 de marzo, el FDA aseguró doctores y a pacientes que las ventajas potenciales de Rezulin en la baja de niveles del sangre-azúcar sobrepasaron sus riesgos graves.

Las entradas del diario, la correspondencia interna y las entrevistas con los participantes revelan los papeles fundamentales de facciones separadas dentro del FDA: las termitas, encabezadas por los esfuerzos del Dr. David J. Graham, y los funcionarios más altos de la agencia, llevaron por el Dr. Murray M. “mac” Lumpkin.

Como vicedirector del centro de la droga-evaluación de FDA, Lumpkin ayudó a hacer Rezulin la píldora rápido-aprobada de la diabetes de la nación y, al extremo, resistió su retiro.

Lumpkin dijo que él no tenía ningún recelo sobre la custodia de Rezulin en el mercado durante tanto tiempo. La droga finalmente fue tirada, Lumpkin dijo, sólo cuando llegó a ser “anticuada” con respecto a píldoras más nuevas para la diabetes del adulto-inicio.

Después de escuchar Lumpkin defienda la dirección de Rezulin el 19 de mayo en una reunión del comité consultiva del FDA, un miembro del jurado, el Dr. Jules Hirsch de la universidad de Rockefeller, sacudió su cabeza.

“No comparto el punto de vista de un resultado maravillosamente feliz, de como de bien el sistema ha trabajado,” Hirsch dijo. “Porque mucha gente murió de esta cosa. Y gente que nosotros sabemos mucho más morimos.”

De hecho, la ayuda continua de FDA de Rezulin tenía consecuencias: 63 confirmaron muertes de la insuficiencia hepática y de los millares de lesiones del higado. Porque los eventos adversos de los medicamentos de venta con receta son divulgados voluntariamente, típicamente por los doctores y los hospitales, el peaje estimado de Rezulin es quizás 10 veces más arriba, los expertos dicen.

Mientras que las muertes guardaron el extenderse, el FDA respondió recomendando los regímenes múltiples de la prueba de la sangre, llamados “supervisión,” como medio para la salvaguardia de pacientes de la insuficiencia hepática. A partir de la caída de 1997 hasta mediados de 1999, del FDA y del fabricante, Warner-Lambert Co. de New Jersey, estado de acuerdo cuatro recomendaciones de la hígado-supervisión.

Con todo ninguna prueba científica entonces, o ahora existió, que la supervisión protegería a los pacientes de Rezulin, según la propia investigación y las entrevistas de FDA con los médicos.

“Era una esperanza,” dijo al Dr. Srini R. Vasa, especialista basado en Kansas City, el MES del hígado., del cual trató a tres pacientes con la insuficiencia hepática, dos de Rezulin quién murió. “Había muchas vidas perdidas y muchas vidas cambiadas. . . . No hizo la droga más segura.”

El FDA ha supervisado retiros de nueve medicamentos de venta con receta desde la caída 1997, un número sin precedente dentro de un palmo tan corto. Sin embargo, de esos nueve, la agencia concedió la aprobación “por vía rápida” a solamente una: el óvalo, píldora del moreno comercializada como brecha de la diabetes.

Rezulin se convierte en así una piedra de toque para los responsables políticos federales y para los doctores, los pacientes y los miembros de la familia afectados tan directamente por las decisiones del gobierno.

Esta cronología de la lucha sobre Rezulin se basa en documentos previamente sin revelar y decenas de entrevistas conducidos durante los tres años pasados con los médicos del gobierno y del soldado.

Altos funcionarios del FDA
Responsables del FDA que guardaron Rezulin en el mercado a pesar de decenas de muertes confirmadas de la insuficiencia hepática:
El Dr. Jane E. Henney
53, la comisión del FDA, pidieron una nueva valoración de Rezulin en enero de 1999 después de accesos en el Times referente la dirección de la agencia de la droga. A diferencia de su precursor, el Dr. David A. Kessler, Henney ha mantenido un perfil bajo en la etapa nacional.
El Dr. Murray M. “mac” Lumpkin
46, vicedirector del centro de la evaluación de la droga de FDA, manejaron la aprobación “por vía rápida” de Rezulin. Lumpkin echó a un lado con el fabricante de Rezulin en la custodia de la droga en el mercado por más de 29 meses después de las primeras insuficiencias hepáticas y muertes divulgadas.
El Dr. Janet Woodcock
51, director del centro de la evaluación de la droga de FDA, se distanciaron del Dr. hallazgos de David J. Graham en marzo de 1999 e insistieron que las ventajas de Rezulin sobrepasaron sus riesgos. La coalla, que ha llevado el cambio de FDA más rápidamente para drogar aprobaciones y relaciones menos-adversarial con industria, buscó el retiro de Rezulin el 21 de marzo.

Fuentes: Expedientes del FDA, “quién está quién en América,” se entrevista con. Compilado por David Willman y Janet Lundblad, Los Angeles Times.

El doctor aprende de muertes de la insuficiencia hepática

Ansiedad lavada sobre él inmediatamente.

Era el viernes por la tarde a principios de octubre de 1997 y el Dr. Robert I. Misbin acababa de conseguir noticias del disgusto a partir de dos ejecutivos de Warner-Lamberto: Los pacientes que tomaban Rezulin comenzaban a morir de la insuficiencia hepática.

Cuando él colgó para arriba el teléfono en su escritorio del gobierno, Misbin sentía una angustia singular. Como especialista de la diabetes del FDA que abogó la aprobación de Rezulin, él no había podido enfrentar el peligro planteado por la droga.
Después de retransmitir palabra a su supervisor, Misbin era solo con una pregunta central:

¿Cómo habría podido esto suceder?

Colocando 5 pies, 11 pulgadas, con los pómulos prominentes, una barba y características oscuras graying, Misbin no se encasillan fácilmente. Su mien en la primera impresión es uno de seriedad firme.

Al lado de una afinidad para la ópera (él asiste regularmente y mantiene una imagen blanco y negro del último soprano Maria Callas enmarcada su sala de estar), la pasión de Misbin es los éticas médicos. Él tiene preocupaciones fundamentales por cómo tratan a los pacientes en ensayos clínicos.

Después de graduar de la Facultad de Medicina de la universidad de Boston, Misbin llegó en 1976 Ceiba-Geigy, una empresa farmacéutica que entonces defendía su propia píldora mortal de la diabetes, llamada Phenformin.

Misbin, ahora 53, dijo que él se encontró incapaz de aceptar la defensa básica de la compañía de Phenformin: Los pacientes morían debido a complicaciones preexistentes u otros factores, pero no debido a la droga sí mismo.

En julio de 1977, el gobierno declaró Phenformin un “peligro inminente” y pidió su destierro inmediato. Dos décadas después, Misbin tendrían sensaciones del deja vu sobre otra droga dañada de la diabetes.

La empresa intenta hacer droga una “superproducción”

El 15 de mayo de 1995, el primer día como médico castrense del FDA, Warner-Lamberto de Misbin se movía para colocar Rezulin para las ventas pesadas. La compañía, un conglomerado que hace los productos que se extienden del chicle de Chiclets al enjuague de Listerine, lanzado una estrategia multitiered para transformar Rezulin en una “superproducción del mil millones-dólar.”

Las echadas tempranas de la presentación fueron hechas a los analistas de Wall Street, acentuando el mercado diabéticos del adulto-inicio de América de 15 millones de e importunando nuevo mecanismo de Rezulin el “de la acción.”

Warner-Lamberto y sus afiliados pagaron tarifas de discurso u otras a más de 300 doctores, de endocrinólogos a los médicos de cabecera. La compañía voló a especialistas de la diabetes a los 1996 Juegos Olímpicos en Atlanta y con tal que los alojamientos en el castillo francés Elan Winery y el centro turístico.

Warner-Lamberto también puesto en su nómina de pago el investigador superior de la diabetes del gobierno, el Dr. Richard C. Eastman, que al mismo tiempo supervisó la selección de Rezulin para el uso en los institutos nacionales del ensayo clínico de la salud.

Mucho del entusiasmo que rodeaba la aparición de Rezulin provino su situación como el primer de una nueva clase de drogas para tratar la diabetes del adulto-inicio. Rezulin prometió bajar el azúcar de sangre mucho el lo mismo que Glucophage, la píldora más vendida de la diabetes del mercado, ayudando al uso del cuerpo mejor su propia insulina. La mayor parte de las ocho otras píldoras de la diabetes trabajaron estimulando el páncreas secretar más insulina.

Los pacientes con adulto-inicio, o el tipo - 2, diabetes no producen bastante de su propia insulina en los momentos correctos o sus cuerpos no hacen uso eficiente de esta hormona, que regula el metabolismo del azúcar de sangre. Tipo - la diabetes 2 también se puede tratar con eficacia con los cambios en dieta y ejercicio. La enfermedad es distinguida del juvenil-inicio, tipo 1, la diabetes, en la cual los pacientes no pueden producir su propia insulina y morirían sin inyecciones o infusiones diarias.

Pronto después de que Warner-Lamberto presentara su solicitud de la nuevo-droga para Rezulin en julio de 1996, el FDA en su historia concedió por primera vez un comentario por vía rápida de seis meses a una píldora de la diabetes. El FDA entonces tomaba un año o más para examinar usos estándar de la nuevo-droga.

La asignación de revisar la seguridad y la eficacia de Rezulin correspondió inicialmente al Dr. John L. Gueriguian, médico castrense del veterano FDA. Gueriguian “acentuó que [Rezulin] ventaja terapéutica significativa muy pequeña ofrecida” sobre medicaciones existentes de la diabetes, según un resumen de un personal del FDA que se encontraba el 22 de agosto de 1996.

Por la caída de 1996, Gueriguian concluyó que Rezulin era impropio para la aprobación y fue advertido de su potencial para dañar el hígado y el corazón. Pero Gueriguian vino bajo fuego de los ejecutivos de Warner-Lamberto, que entraron en contacto con el Lumpkin de FDA para quejarse por el uso de Gueriguian de la lengua inclemente.

4 de noviembre de 1996 eficaz, Lumpkin pidió Gueriguian quitado de la evaluación de Rezulin y de cualquier reparticiones más otra con Warner-Lamberto, según los médicos familiares con la materia. El comentario médico de Gueriguian también fue purgado de ficheros de la agencia.

Estas acciones enviaron un mensaje temprano y que aguantaba dentro del FDA: Rezulin estimulante no estaba sin riesgo a su carrera.

Las termitas
Una colección de alrededor de docena especialistas del FDA cuya rebelión ayudó a derribar Rezulin. Entre ellos:
El Dr. John L. Gueriguian
64, aprobación opuesta de Rezulin. [En 1996, mientras que servía como médico castrense del FDA, el Dr. Gueriguian concluyó que Rezulin era impropio para la aprobación y fue advertido de su potencial para dañar el hígado y el corazón. El FDA respondió quitando Gueriguian de la evaluación de Rezulin y tenía sus informes médicos purgados de ficheros del FDA.]
El Dr. David J. Graham
46, científico mayor para el FDA, encabezaron las termitas dentro del FDA. Él advirtió en marzo de 1999 que ninguna manera confiable existiera para proteger a los pacientes de Rezulin contra la insuficiencia hepática. Graham, cuyos hallazgos fueron despedidos por los funcionarios mayores del FDA, renovó su desafío a Rezulin en enero de este año.
El Dr. Robert I. Misbin
53, especialista de la diabetes del FDA, abogaron la aprobación y el uso ampliado de Rezulin. Misbin agarró el papel del denunciante a principios de año y estuvo a favor fuertemente del retiro de la droga.

Fuentes: Expedientes del FDA, “quién está quién en América,” se entrevista con. Compilado por David Willman y Janet Lundblad, Los Angeles Times.

Más estudio trae la conclusión inquietante

“Tenemos problema real.”

Con esta entrada en su diario personal en octubre de 1997, Misbin describió profético la vuelta de eventos de oscurecimiento.

Él recuerda el ser asustado la tarde del viernes 10 de octubre, cuando los dos ejecutivos de Warner-Lamberto le informaron las primeras insuficiencias hepáticas.

Antes de recomendar una respuesta reguladora, Misbin estudió la investigación original y los casos recientes de Warner-Lamberto del daño hepático. Él alcanzó una conclusión inquietante.

“Conocíamos la verdad esencial - que Rezulin podría causar la insuficiencia hepática,” Misbin recordó. “Había un potencial para un desastre.”

El FDA se obliga bajo ley federal para asegurarse de que los medicamentos de venta con receta nuevos y existentes son seguros y de manera efectiva para su uso previsto. El dilema de la agencia qué hacer sobre Rezulin, los médicos especialistas dicen, fue enmarcado por esta realidad.

Comparado al riesgo de insuficiencia hepática constante, los pacientes necesitarían llevar Rezulin por años las ventajas potenciales del aumento que podrían disminuir las complicaciones serias de la diabetes, tales como ceguera o amputación. Y Rezulin era una de 10 píldoras disponibles para bajar los niveles del sangre-azúcar para los diabéticos del adulto-inicio.

Por otra parte, muchos doctores que prescribían la droga impulsaron al gobierno no llevarse un nuevo tratamiento de la anti-diabetes. En el FDA, el funcionario que maneja la respuesta de la agencia a las muertes inesperadas de un medicamento de venta con receta es Lumpkin. Él también es el funcionario directamente responsable de asegurarse de que las nuevas drogas están revisadas y aprobadas más rápidamente que siempre antes.

El énfasis newfound de FDA en velocidad-como bien como reparticiones menos-adversarial con industria-ha sido empujado por los legisladores de ambos partidos políticos. Las compañías farmacéuticas en el pasado han criticado el FDA para durar autoridades que europeas para aprobar las nuevas drogas. Lumpkin y su jefe, el Dr. Janet Woodcock, son los dos funcionarios del FDA directamente responsables de lograr los nuevos objetivos de la agencia.

Rechoncho y duro-conduciendo, Lumpkin, 46, graduados de la estela Forest University School de la medicina. Él se especializó en enfermedad infecciosa pediátrica en Mayo Clinic y dirigió la investigación internacional para Abbott Laboratories, una empresa farmacéutica importante, antes de venir al FDA en 1989. Como vicedirector del centro de FDA para la evaluación y la investigación de la droga, Lumpkin era el principal bombero para los incendios fuera de control de Rezulin.

Y por la caída de 1997 siete meses después de su llegada en el mercado de los E.E.U.U. en marzo — Rezulin se había convertido en un resplandor del difícil-a-contener.

Supervisión paciente vista como remedio

En el plazo de tres semanas del primeras reconoció casos de la insuficiencia hepática el 10 de octubre de 1997, el FDA y Warner-Lamberto ideó en común un remedio: Los pacientes de Rezulin deben hacer sus funciones hepáticas supervisar por el análisis de sangre cada dos a tres meses durante el primer año de uso.

El FDA y la compañía esperaban que la prueba de la sangre detectara lesión del higado temprano bastante para alertar a pacientes para parar el tomar de Rezulin y para evitar la catástrofe del fracaso del órgano. El FDA predijo en una declaración el 3 de noviembre de 1997, esos “pocos, si ninguno de estos pacientes se encienden desarrollar daño hepático permanente si se para la droga.” A este punto, la agencia confirmó cuatro muertes de la insuficiencia hepática.

Pero menos que un mes después de anunciar este remedio, funcionarios en el FDA aprendió de un desarrollo que perturbaba. Las autoridades en Gran Bretaña planeaban anunciar el retiro de Rezulin del mercado británico el 1 de diciembre de 1997. Los funcionarios británicos, informados seis fatalidades ligadas a Rezulin, habían concluido que los riesgos de la droga sobrepasaron sus ventajas.

El modo de pensar de autoridades británicas fue detallado en un correo electrónico del 26 de noviembre de 1997 de Lumpkin a la coalla, a su superior y al director del centro del comentario de la droga de FDA.

“Creen que las muertes y las toxicidades serias están consideradas sobre todo después de mayor de 3 meses de exposición,” a Lumpkin escribieron en su email. Este análisis hizo “la incidencia evidente de toxicidad seria mucho mayor pensó que originalmente.”

Lumpkin dijo la coalla que “a menos que haya un poco de escape,” la revelación de Gran Bretaña permanecería selló cinco más días.

El FDA, visto por décadas como mantener el patrón oro para la seguridad de la droga, estaba a punto de ser situado al fondo de la escena por sus contrapartes, la agencia británica del control de las medicinas. Pero el FDA, así como Warner-Lamberto, competido con para compensar las noticias pendientes fuera de Londres.

Warner-Lamberto mantuvo que la frecuencia de la insuficiencia hepática era extremadamente rara e insistida que la droga debe permanecer en el mercado de los E.E.U.U. En un email del 27 de noviembre al FDA, un vicepresidente de Warner-Lamberto escribió:

“Nos referimos sobre médicos y pacientes engañosos en cuanto al riesgo relativo de terapia de Rezulin.”

La posición de la compañía fue abrazada en el FDA por Lumpkin. En vez de retirar Rezulin, el FDA y el Warner-Lamberto anunciaron un segundo cambio en el etiquetado de la droga.

Ahora aconsejaron los pacientes de Rezulin tener sus funciones hepáticas supervisaron la publicación mensual, en vez de cada dos a tres meses, para el primer semestre del uso.

En una declaración el 1 de diciembre, el mismo día el retiro de ese Rezulin fue anunciado en Gran Bretaña, el FDA dijo: “La supervisión creciente de los pacientes que toman Rezulin se diseña para detectar a esos pocos pacientes en quienes el uso de la droga pueda llevar al daño hepático serio.”

Cinco meses más adelante, la tragedia pegó en St. Louis con la insuficiencia hepática y la muerte de Audrey LaRue Jones, alto profesor de escuela de 55 años vivaz.

A los institutos de la salud había supervisado a Jones de cerca como participante voluntario en la prueba de Rezulin nacionales prestigiosos. Su muerte el 17 de mayo de 1998, desafiado la utilidad de la supervisión mensual del hígado.

“Tenía implicaciones terribles para la droga sí mismo,” el Misbin de FDA dijo. “Porque si el NIH no podría proteger a un paciente, después quién podría?”

Desde el ensayo clínico a escala nacional explorado si Rezulin podría prevenir la diabetes, ningunos de los 580 participantes que tomaban la droga tenían la enfermedad.

En el plazo de tres semanas de la muerte de Jones, los funcionarios en el NIH proscribieron Rezulin del ensayo clínico, citando preocupaciones de la seguridad.

En el FDA, sin embargo, los reguladores no espetaron incluso la posibilidad de retirar a Rezulin, dijeron a varios médicos familiares con la materia.

El 28 de julio, Warner-Lamberto anunció que la compañía y el FDA habían estado de acuerdo un tercer cambio de etiquetado: En vez de la supervisión mensual para la mitad al año, aconsejaron los pacientes someter a la prueba para los primeros ocho meses del uso.

Ahora, 21 pacientes habían muerto de la insuficiencia hepática Rezulin-relacionada.

En Gran Bretaña, mientras tanto, las autoridades consideraban si permitir la reintroducción de Rezulin. Un doctor en la agencia británica del control de las medicinas escribió Lumpkin de sept. el 4 que pedía cualquier demostración “ventajas adicionales” de los “nuevos datos” de Rezulin sobre otras píldoras de la diabetes. Un subordinado a Lumpkin respondió el 16 de octubre: “No tenemos reciente. . . datos con respecto a ventajas adicionales de” Rezulin.

Los británicos, citando otra vez preocupaciones de la seguridad, rechazaron más adelante permitir la reintroducción de Rezulin. Las autoridades británicas explicaron su posición durante una videoconferencia con sus contrapartes del FDA. Según un participante del FDA, un funcionario británico dijo que las ventajas ofrecidas por Rezulin no eran “nada que no está ya allí con otras drogas.”

Continuado en la página 2

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