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Extractos

N-Acetilo-cisteína: 214 extractos de la investigación

ENVENENAMIENTO DEL ACETAMINOPHEN **

1. Ronquido Exp Toxicol. El 2003 de agosto; 22(8): 453-8. Tratamiento acertado de la sobredosis del acetaminophen asociado a fracaso hepático. Pajoumand A, Jalali N, Abdollahi M, centro de veneno de Shadnia S., hospital de Loghman-Hakim, facultad de medicina, universidad de la ciencia médica, Teherán, Irán de Shaheed-Beheshti.

El Acetaminophen es la droga más ampliamente utilizada del anti-pirético y de la analgesia del mundo. El envenenamiento del Acetaminophen y el fracaso hepático siguiente no son raros y son las indicaciones mas comunes del trasplante del hígado en los E.E.U.U. y la Europa. En este caso divulgue, el paciente era una mujer de 25 años con el fracaso hepático que fue traído al centro de veneno de Loghman-Hakim 24 horas después del suicidio frustrado con 100 tabletas de acetaminophen, el magnesio 325. La trataron con la N-acetilcisteína (NAC) y fueron descargada del hospital 12 días después de la admisión y seguida para 1 mes. En conclusión, el envenenamiento del acetaminophen se debe considerar en las diagnosis diferenciadas del fracaso hepático. En daño hepático acetaminophen-inducido la administración del NAC debe ser considerada siempre incluso después 24 horas de sobredosis.

2. MED de Klin (Mosk). 2003; 81(4): 58-60. [Seguridad del paracetamol como representante de los analgetics-anti-piréticos sin prescripción] [artículo en ruso] Makar'iants ml.

El paracetamol es una droga analgésica-antipiretic bien conocida ampliamente utilizada en práctica médica. En las dosis terapéuticas (4 g/day para los adultos y 60 mg/kg/día para los niños) el paracetamol alivia fiebre y dolor no-severo con el riesgo mínimo de complicaciones en adultos y niños. Pero los profesionales médicos deben saber que en dosis extremadamente altas (sobre 10 g para los adultos) el paracetamol tiene un efecto hepatotóxico. La toma de la sobredosis del paracetamol en Rusia sucede raramente, ocurre por casualidad o en suicidio frustrado. En tal caso el antídoto se debe utilizar para proteger el hígado. Este antídoto para el paracetamol es N-acetilcisteína.

3. Rev. 2002 del sistema de la base de datos de Cochrane; (3): CD003328. Intervenciones para las sobredosis del paracetamol (acetaminophen). Brok J, Buckley N, Gluud C. Centre para la investigación clínica de la intervención, hospital de la universidad de Copenhague, departamento 71-02, H: S Rigshospitalet, Copenhague O, Dinamarca, DK 2100. jesperb@mdb.ku.dk

FONDO: el Uno mismo-envenenamiento con el paracetamol (acetaminophen) es una causa común del hepatotoxicity en el mundo occidental. Las intervenciones para el envenenamiento del paracetamol abarcan la inhibición de la absorción, el retiro del sistema vascular, los antídotos, y el trasplante del hígado. OBJETIVOS: El objetivo era evaluar los efectos beneficiosos y dañinos de intervenciones o de la combinación de intervenciones para la sobredosis del paracetamol. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Los ensayos controlados Hepato-biliares del grupo de Cochrane se registran, la biblioteca de Cochrane, MEDLINE, EMBASE, y las búsquedas del texto fueron combinadas (hasta julio de 2001). CRITERIOS DE SELECCIÓN: Ensayos clínicos seleccionados al azar (RCTs) y estudios de observación así como los ensayos aleatorizados voluntarios del ser humano eran incluidos. Los estudios podrían ser inéditos o publicados mientras que un artículo, un extracto, o una letra y no hay limitaciones de la lengua aplicados. RECOPILACIÓN DE DATOS Y ANÁLISIS: Todos los análisis fueron realizados según la intención de tratar. La calidad metodológica de los ensayos incluidos fue evaluada por los componentes de la calidad metodológica. RESULTADOS PRINCIPALES: Nueve RCTs (todo pequeños y de calidad metodológica baja), uno cuasi-seleccionaron al azar los ensayos, 37 estudios de observación, y nueve ensayos aleatorizados incluyendo voluntarios humanos fueron identificados. Era imposible realizar meta-análisis incluyendo más de dos RCTs. El carbón de leña, el lavado gástrico, y el ipecacuanha activados pueden reducir la absorción del paracetamol pero la ventaja clínica es confusa. De éstos, el carbón de leña activado parece tener el mejor ratio de la riesgo-ventaja. la N-acetilcisteína parece preferible al placebo/al tratamiento de apoyo (riesgo relativo de mortalidad en pacientes con fracaso hepático fulminante = 0,65; intervalo de confianza del 95% 0,43 a 0,99), el dimercaprol, y el cysteamine, pero la superioridad de las N-acetilcisteínas a la metionina está sin probar. No está claro que el protocolo de tratamiento de la N-acetilcisteína ofrece a mejor eficacia. Ningunas pruebas apoyan la hemoperfusión o la cimetidina para la sobredosis del paracetamol. El trasplante del hígado tiene el potencial para ser salvación de vidas en fracaso hepático fulminante, pero el refinamiento adicional de los criterios de selección para el trasplante del hígado y la evaluación del resultado a largo plazo se requieren. LAS CONCLUSIONES DEL REVISOR: Este comentario sistemático ha destacado una falta de los RCTs en las intervenciones para la sobredosis del paracetamol. El carbón de leña activado parece la mejor opción para reducir la absorción del paracetamol. la N-acetilcisteína se debe dar a los pacientes con la sobredosis del paracetamol. No se ha mostrado ningún régimen de la N-acetilcisteína para ser más eficaz que cualquier otro. Es un equilibrio delicado cuándo proceder al trasplante del hígado, que puede ser salvación de vidas en pacientes con un pronóstico pobre. Intervenciones para la evaluación de necesidad de la sobredosis del paracetamol en de alta calidad, RCTs del multicentro.

4. Hepatology. El 2002 de abril; 35(4): 876-82. Agudo contra el consumo crónico del alcohol en hepatotoxicity acetaminophen-inducido. Schmidt LE, Dalhoff K, Poulsen ÉL. Departamentos de Hepatology y de farmacología clínica, Rigshospitalet, hospital de la universidad, Copenhague, Dinamarca. lars.schmidt@dadlnet.dk

El objetivo de este estudio era determinar por análisis multivariante cómo el alcohol y otros factores afectan al curso clínico y al resultado en pacientes con el envenenamiento del acetaminophen (paracetamol). Estudiaron a un total de 645 pacientes consecutivos admitidos a partir de 1994 a 2000 con el envenenamiento de dósis simple del acetaminophen, dando la especial atención a la historia del alcohol, el tiempo entre la sobredosis y el tratamiento intravenoso de la N-acetilcisteína (NAC) (“tiempo al NAC”), y otros datos disponibles a la hora de entrada. Encima hasta de 72 horas después de la ingestión, el tiempo al NAC era el solo factor de riesgo independiente más importante. Con una época al NAC menos de 12 horas, la tasa de mortalidad era 0,42% (ci del 95%, 0.05-2.7). Cuando el tiempo al NAC excedió 12, 24, y 48 horas, la tasa de mortalidad aumentó a 6,1%, al 13%, y al 19%, respectivamente. El abuso de alcohol crónico era un factor de riesgo independiente de la mortalidad (ratio de las probabilidades [O], 3,52; Ci del 95%, 1.78-6.97). La ingestión aguda del alcohol era un factor protector independiente con respecto a mortalidad en pacientes alcohólicos (O, 0,08; Ci del 95%, 0.01-0.66) pero no en pacientes sin alcohol (O, 0,21; Ci del 95%, 0.03-1.67). La edad y la cantidad pacientes de acetaminophen eran factores de riesgo independientes. En conclusión, el tiempo al NAC fue confirmado como el factor de riesgo principal en hepatotoxicity y mortalidad acetaminophen-inducidos. El abuso de alcohol crónico era un factor de riesgo independiente que se podría contrarrestar por la ingestión aguda concomitante del alcohol. Sugerimos que los pacientes con alcoholismo crónico y el envenenamiento sospechoso del acetaminophen debido a un riesgo creciente de desarrollar hepatotoxicity sean tratados con el NAC sin importar la valoración de riesgo.

5. Exp Toxicol Pathol. El 2002 de febrero; 53(6): 489-500. Hepatotoxicity del Acetaminophen y mecanismos de su protección por la N-acetilcisteína: un estudio de las células de Hep3B. Manov I, Hirsh M, Iancu TC. Unidad pediátrica de la investigación y de la microscopia electrónica, Bruce Rappaport Faculty de la medicina, Instituto de Tecnología de Technion-Israel, Haifa, Israel.

El hepatotoxicity del Acetaminophen (AAP), dando por resultado necrosis centrilobular, es encontrado con frecuencia después de tentativas suicidas, especialmente por los adolescentes, pero también después de su uso excesivo en niños. Las secuencias subcelulares y moleculares que llevan a la muerte celular hepatocelular no están todavía claras. Por lo tanto investigamos hepatotoxicity de AAP usando las células hepatoma-derivadas cultivadas (Hep3B) expuestas a AAP y a la N-acetilcisteína (NAC), usados como agente protector. Específicamente, estudiamos el papel del apoptosis y del daño oxidativo como mecanismos supuestos de la citotoxicidad AAP-asociada. Las células de Hep3B fueron expuestas a AAP (5-25 milímetros) y a NAC (5 milímetros) por períodos del momento diferente. La viabilidad de la célula fue evaluada por la prueba de la reducción de Alamar y el LDH azules. El daño oxidativo fue evaluado midiendo la especie reactiva del oxígeno (ROS) y el glutatión. el apoptosis AAP-inducido fue investigado por cytometry de flujo y microscopia electrónica de transmisión. Encontramos eso: 1. En células de Hep3B, AAP causa un tiempo y un efecto citotóxico dependiente de la concentración, llevando a la tensión oxidativa, a la disfunción mitocondrial, a las alteraciones de la permeabilidad de membrana y al apoptosis; 2. En el curso de citotoxicidad de AAP, la generación de ROS aparece como evento temprano que preceda la disminución de la viabilidad, de la salida de LDH, del agotamiento del glutatión y del apoptosis; 3. El NAC protege las células de Hep3B contra lesión oxidativa AAP-inducida, pero no previene apoptosis.

6. [Sobre el paracetamol otra vez.] [artículo en húngaro] Hazai E, Monostory K, Bakos A, Zacher G, Vereczkey L. magyar Tudomanyos Akademia, Budapest, Kemiai Kutatokozpont, Farmakobiokemiai Osztaly. Orv Hetil 2001 18 de febrero; 142(7): 345-9

El mecanismo del hepatotoxicity causado por la sobredosis del paracetamol (acetaminophen) y el tratamiento de pacientes se revisa. El paracetamol es droga sin receta ampliamente utilizada con las propiedades analgésicas y anti-piréticas. Aunque se considere ser seguro en las dosis terapéuticas, la incidencia del hepatotoxicity causó por la sobredosis o el uso inadvertido ha estado aumentando últimamente. el N-acetilo-p-benzoquinonimine, uno de los metabilitos formados del paracetamol es responsable del hepatotoxicity. Hasta ahora hay estrategia terapéutica no completa para el tratamiento eficaz del hepatotoxicity causado por el paracetamol. Destripe la descontaminación, la administración del antídoto de la N-acetilcisteína y el aumento de la eliminación se utiliza para la gestión de la sobredosis del paracetamol. Ésos con hepatotoxicity severo y los síntomas neurológicos pueden beneficiarse de retiro del hígado necrótico y experimentar el trasplante.

7. Prevención de la catarata acetaminophen-inducida por una combinación del disulfuro y de la N-acetilcisteína del diallyl. Zhao C, Shichi H. Department de la oftalmología, instituto del ojo de Kresge, Wayne State University School de la medicina, Detroit, Michigan, los E.E.U.U. J Ocul Pharmacol Ther el 1998 de agosto; 14(4): 345-55

La inyección del acetaminophen (APAP) (350 mg/kg del peso corporal) en los ratones C57BL/6 en los cuales el citocromo P450 (CYP) 1A1/1A2 había sido inducido produjo la catarata aguda y el otro daño tisular ocular. El tratamiento de ratones APAP-inyectados con uno de los organosulfides principales en el aceite del ajo, disulfuro del diallyl (PAPÁS) (200 mg/kg del peso corporal), previno el desarrollo de la catarata y prolongó tiempo de supervivencia. la L-cisteína del N-acetilo (NAC) (500 mg/kg del peso corporal), un profármaco que estimula síntesis del glutatión, también prolongado tiempo de supervivencia pero era eficaz solamente débil prevenir la formación de la catarata. Una combinación de PAPÁS y de NAC previno totalmente cataractogenesis, y todos los animales tratados sobrevivieron toxicidad de APAP. Ni los PAPÁS ni el NAC inhibieron la inducción de la CYP 1A1/1A2 según lo determinado por su efecto sobre la inducción de la actividad microsomal hepática de O-dealkylase del ethoxyresorufin (ERD). Sin embargo, en el análisis de enzima in vitro, los PAPÁS, pero no el NAC, eran un inhibidor potente de la actividad de ERD (IC50 = 3,5 milímetros). El tratamiento con los PAPÁS o el NAC redujo pero no paró la disminución del contenido hepático del glutatión (GSH). En 4 horas después de la inyección de APAP, GSH hepático comenzó a aumentar solamente cuando administraron juntos a los PAPÁS y el NAC. Estos resultados sugieren que el efecto protector de PAPÁS sea debido a su inhibición de la biotransformación de APAP al imina reactivo de la N-acetilo-p-benzoquinona del metabilito (NAPQI) por las enzimas de la CYP 1A1/1A2 y que el NAC proporciona la protección aumentando el nivel celular de la cisteína y la síntesis de GSH, así la facilitación de la desintoxicación de NAPQI por la conjugación del glutatión. Análisis de la actividad de la aminotransferasa del glutamato-piruvato del plasma, un indicador de la necrosis del hígado, mostrado que el tratamiento con los PAPÁS y el NAC junto protegieron eficazmente el hígado. Por lo tanto, la disminución de GSH tanto como el 30% de concentración normal, en sí mismo, no es responsable de daño hepático. La causa primaria de la necrosis hepática es acumulación rápida de NAPQI.

8. Mecanismo de la acción y valor de la N-acetilcisteína en el tratamiento del envenenamiento temprano y último del acetaminophen: un comentario crítico. Jones AL Scottish Poisons Information Bureau, enfermería real de Edimburgo, Escocia. SPIB@compuserve.com J Toxicol Clin Toxicol (Estados Unidos) 1998, 36 (4) p277-85

INTRODUCCIÓN: El mecanismo de la acción de la N-acetilcisteína en el envenenamiento temprano del acetaminophen se entiende bien, pero mucho queda aprender del mecanismo de su ventaja posible en el envenenamiento del acetaminophen que presenta más allá de 15 horas.

MÉTODOS: Comentario selectivo de la literatura médica. la N-acetilcisteína se debe utilizar en todos los casos del envenenamiento temprano del acetaminophen donde la concentración del acetaminophen del plasma miente “sobre la línea; ” que la línea se elige depende de preferencia individual y si la inducción enzimática está sospechada. El cuidado particular se debe tomar con el uso del ábaco para los pacientes con exceso de la ingestión crónica del acetaminophen o para los que han tomado formulaciones del lento-lanzamiento.

CONCLUSIONES: Mientras que hay una tendencia que sugiere un efecto beneficioso de la N-acetilcisteína en algunos pacientes que presentan más allá de 15 horas, la investigación adicional es necesaria establecer apenas cómo es la N-acetilcisteína eficaz, particularmente en los pacientes que presentan con fracaso hepático fulminante. Los mecanismos del candidato para un efecto beneficioso incluyen la mejora del flujo de sangre del hígado, el relleno del glutatión, la modificación de la producción del cytokine, y el barrido del radical libre o del oxígeno. Los parámetros hemodinámicos y del oxígeno de la entrega y de la utilización se deben supervisar cuidadosamente durante el tratamiento retrasado de la N-acetilcisteína de pacientes con fracaso hepático fulminante, pues la vasodilatación indeseada puede ser perjudicial al mantenimiento de la presión arterial arterial mala. (75 Refs.)

9. La cimetidina aumenta la acción hepatoprotective de la N-acetilcisteína en los ratones tratados con las dosis tóxicas del paracetamol. Al-Mustafa ZH; Al-Ali AK; Qaw FS; Departamento de Abdul-Cader Z de farmacología, universidad de la medicina y ciencias médicas, rey Faisal University, Dammam, la Arabia Saudita. Toxicología (IRLANDA) 5 de septiembre de 1997, 121 (3) p223-8

El paracetamol, en dosis tóxicas, se asocia a daño hepático extenso. Esto representa una de las causas comunes de la morbosidad y de la mortalidad en casos del envenenamiento de la droga. Este estudio fue emprendido para investigar la potenciación posible de la acción hepatoprotective de la N-acetilcisteína (NAC) por la cimetidina (CMD), un inhibidor de enzimas oxidativas microsomales hepáticas. Los efectos del NAC, la cimetidina y los dos en la combinación, administraron la dosis del posts-paracetamol de 2 h, en la mortalidad, oxalacético glutámico del plasma (CONSEGUIDO) y las actividades pirúvicas glutámicas de la aminotransferasa (GPT) y los niveles reducidos hepáticos del glutatión (GSH) fueron investigados en los ratones 24 h después del tratamiento con una sola dosis oral del paracetamol (400 mg/kg). El NAC y la cimetidina causaron una mejora parcial de la tasa de supervivencia, plasma las actividades CONSEGUIDA y de GPT. Además, previnieron el agotamiento del contenido hepático de GSH. Sin embargo, la administración concomitante del NAC y de la cimetidina produjo una tasa de supervivencia del 100% y una reducción marcada en el plasma las actividades CONSEGUIDA y de GPT dentro de la gama normal, mientras que perceptiblemente aumentaba concentraciones hepáticas de GSH a los valores cerca de ésos midió en animales de control salino-tratados. Por lo tanto se concluye que la cimetidina y la N-acetilcisteína pueden tener una acción hepatoprotective aditiva en el tratamiento de la sobredosis del paracetamol.

10. Descompone en factores responsable de continuar morbosidad después del envenenamiento del paracetamol en pacientes chinos en Hong Kong. Chan TY; Chan AY; Departamento de Critchley JA de la farmacología clínica, universidad china de Hong Kong, hospital del Príncipe de Gales, Shatin, nuevos territorios, Hong Kong. Singapur MED J (SINGAPUR) junio de 1996, 37 (3) p275-7,

Para determinar esos factores responsables de continuar el predominio del daño hepático después del envenenamiento del paracetamol, estudiaron a 222 pacientes chinos que presentaban al hospital del Príncipe de Gales, Hong Kong a partir de 1988 a 1993. De los 27 pacientes con concentraciones del paracetamol del plasma sobre la “línea recomendada del tratamiento”, 13 desarrollaron daño hepático. El tiempo transcurrió entre la ingestión y el tratamiento con la N-acetilcisteína intravenosa (NAC) era el factor pronóstico más importante. El fracaso para dar el NAC apropiadamente (el 50%) y la última presentación (el 23%) eran las razones principales de la morbosidad de continuación. El daño hepático en algunos de los pacientes restantes (el 30%) habría podido ser prevenido si el NAC fue comenzado en el departamento de emergencia en el plazo de 8-15 horas de ingestión. Daño hepático después de que el envenenamiento del paracetamol siga siendo común (5,9%) en Hong Kong debido al fracaso para dar el NAC apropiadamente o la última presentación. Esperamos mejorar a la gestión paciente en varias ocasiones acentuando la importancia de la adherencia a los protocolos estándar y haciendo los resultados tóxicos del nivel del plasma llamar por teléfono directamente a los secretarios del deber.

11. caso Clínico-toxicológico (1). Dosificación de la N-acetilcisteína en el paracetamol agudo que envenena B bueno; Krahenbuhl S; PA de Wyss; Meier-Abt PJ Schweizerisches Toxikologisches Informationszentrum (STIZ), departamento Innere Medizin, Universitatsspital Zurich. Schweiz Rundsch Med Prax (Suiza) 2 de agosto de 1996, 85 (31-32) p935-8

Hay actualmente tres protocolos usados para la administración de la N-acetilcisteína en el tratamiento del envenenamiento agudo del paracetamol. En los E.E.U.U. solamente el protocolo oral es aprobado, mientras que en Europa se utiliza un protocolo intravenoso. Si el tratamiento se comienza dentro de 10 H. después de la ingestión del paracetamol, los tres protocolos aparecen ser igualmente eficaces. Si el tratamiento se comienza 10 a 24 H. después de la ingestión, el protocolo oral y el protocolo de Smilkstein aparecen ser superiores al protocolo del Prescott. la N-acetilcisteína es eficaz también cuando está comenzada más de 15 h después de la ingestión. Pacientes que presentan con la insuficiencia hepática después de que el envenenamiento del paracetamol se deba tratar con un curso prolongado de la N-acetilcisteína.

12. Recomendaciones para el tratamiento del envenenamiento del paracetamol. Sociedad médica danesa, estudio del hígado Clemmesen J.O.; Ott P.; Dalhoff K.P.; Astrup L.B.; Tage-Jensen U.; Poulsen H.E. Medicinsk Afdeling A-2101, Rigshospitalet, Copenhague O Dinamarca Ugeskr Laeger (Dinamarca) 25 de noviembre de 1996 DK-2100, 158 (48) p6892-5

De acuerdo con informes recientes referentes a la eficacia de la N-acetilcisteína (NAC) en el envenenamiento del paracetamol (acetaminophen), las instrucciones para el tratamiento y el control de estos pacientes son revisados por un grupo de estudio bajo asociación danesa para el estudio del hígado. Se recomienda que el NAC-tratamiento está iniciado inmediatamente después de la remisión y continuado por 36 horas en todos los casos. El NAC-tratamiento adicional no debe ser interrumpido antes de que una disminución de la INR se haya observado.

13. Sobredosis de Acetaminophen del Extendido-lanzamiento

Graudins A, Aaron CK, tilo CH Andis Graudins, M.B., B.S., universidad Massachusetts N Inglés J MED 1995 del 20 de julio; 333(3): 196

Éste es un informe del caso de una hembra de 13 años sana que fue vista en un hospital que 19 horas después de injerir 2 puñados de Tylenol ampliaron el alivio (productos farmacéuticos de McNeil) que es una formulación que contiene el magnesio 650 del acetaminophen por la tableta en una manera del tiempo-lanzamiento. El paciente recibió una dosis oral del magnesio 140 de la acetilcisteína por el kilogramo de peso corporal seguido por 6 dosis del magnesio 70 por el kilogramo y 11 dosis del magnesio 100 por el kilogramo. El nivel de la aminotransferasa de la alanina que estaba sobre 7.000 y el ratio normalizado internacional de 4,2 enarbolaron 59 horas después de la ingestión del acetaminophen. El paciente seguía siendo clínico bien y fue enviado a casa el día 4 con valores de resolución de la función hepática. Había una disminución linear en acetaminophen serial - medidas. Tylenol amplió alivio se diseña mantener los efectos analgésicos por hasta 8 horas. No hay datos publicados con su sobredosis. Los estudios animales muestran que la dosis de la acetilcisteína necesaria para prevenir hepatotoxicity es proporcional a la dosis del acetaminophen injerida.

14. Hepatotoxicity metabólico de la activación y del paracetamol - una actualización en la gestión del paracetamol (acetaminophen) que envenena a Chan T.Y.K.; Critchley J.A.J.H.; Chan J.C.N.; Tomlinson B. Department de la farmacología clínica, universidad china de Hong Kong, hospital del Príncipe de Gales, Shatin Hong Kong Journal de Hong Kong Medical Association (MED del J. HONG KONG. ASSOC. ) (Hong Kong) 1994, 46/1 (87-92)

La evaluación y el tratamiento actual del envenenamiento del paracetamol (acetaminophen) se revisan con énfasis sobre la significación de la variación individual en capacidad metabólica de la activación. La concentración del paracetamol del plasma en relación con el tiempo puesto que la ingestión es la única manera confiable de evaluar el riesgo de toxicidad, y su medida se deben hacer en todos los casos sospechosos. Los pacientes con los niveles sobre la “línea tradicional del tratamiento” deben recibir la N-acetilcisteína intravenosa (300 mg/kg) durante 20 horas con la dosis de ataque entregada 30 a 60 Min. Este régimen es el más eficaz si está dado en el plazo de 10 horas, pero el tratamiento hasta 24 horas de ayudas previene daño hepático severo. La terapia antioxidante con N-acetilcisteína intravenosa también mejora el pronóstico de pacientes con la insuficiencia hepática fulminante posiblemente debida dirigir o el barrido indirecto del radical libre. Algunos alcohólicos y pacientes crónicos con enfermedades del higado relacionadas B de la hepatitis pueden ser más susceptibles al daño hepático debido a una capacidad creciente para la activación metabólica y se indica un umbral más bajo del tratamiento. La necesidad de bajar el umbral para los pacientes que toman la enzima hepática que induce las drogas tales como anticonvulsivos o rifampicin es mucho más ambigua. No hay pruebas convincentes de una capacidad metabólica creciente de la activación en estos pacientes.

15. S-transferasa intravenosa del glutatión de la N-acetilcisteína, del hepatotoxicity y del plasma en pacientes con la sobredosificación del paracetamol. Beckett GJ; Donovan JW; Hussey AJ; Proudfoot EN; Departamento de universidad del LF del Prescott de química clínica, enfermería real, Edimburgo, Escocia, Reino Unido. Toxicología (INGLATERRA) mayo de 1990 humano y experimental, 9 (3) p183-6,

La concentración de subunidades de la S-transferasa B1 (GST B1) del glutatión fue medida en las muestras secuenciales del plasma recogidas frecuentemente para 48 h a partir de diez pacientes con el envenenamiento severo del paracetamol que fueron tratados con N-acetilcisteína intravenosa. No se observó ningún aumento significativo en la concentración del plasma GST B1 durante el período del estudio y con 4 h de comenzar el tratamiento con N-acetilcisteína había disminuciones significativas de concentraciones del plasma GST B1. Ningunos de los pacientes desarrollaron posteriormente daño hepático significativo. En la dosis usada para el tratamiento del envenenamiento del paracetamol, la N-acetilcisteína no tiene ningún efecto hepatotóxico.

16. Daño hepático con las analgesias no-narcóticas. Toxicología médica del LF del Prescott (NUEVA ZELANDA) 1986,

las analgesias No-narcóticas pueden producir una variedad de lesiones hepáticas pero el daño hepático significativo es clínico infrecuente con uso terapéutico normal. El modelo del hepatotoxicity causado por los salicilatos, las drogas antiinflamatorias no-esteroidales (NSAIDs), el paracetamol (acetaminophen) y las pirazolonas diferencia pero muchas de estas drogas pueden causar las reacciones generalizadas que implican el hígado. Dependiendo de las drogas en la pregunta, los riesgos de lesión del higado se pueden condicionar por factores tales como edad, sexo, dosis y duración del tratamiento. Hepatotoxicity se asoció al uso de salicilatos y la mayoría del NSAIDs se ha divulgado lo más a menudo posible en hembras con enfermedades del colágeno pero éste puede reflejar simplemente el mayor uso de estas drogas en tales pacientes. el daño hepático Paracetamol-inducido ocurre casi exclusivamente como resultado de la sobredosificación. A excepción de los cambios grasos microvesiculares en hepatocitos en pacientes con el síndrome de Reye atribuido al salicilato, la necrosis centrilobular aguda causada por el paracetamol en la sobredosificación y la colestasis marcada producida cerca benoxaprofen, los cambios patológicos en reacciones hepáticas a las analgesias no-narcóticas son bastante variables y no específicos. Los cerca de 50% de pacientes dados el salicilato en la dosificación antiinflamatoria completa desarrollan anormalidades de menor importancia de la función hepática. Hay generalmente un suave para moderar aumento en actividad de la aminotransferasa del plasma con necrosis y la degeneración desiguales de hepatocitos. Estos cambios se relacionan con la concentración del salicilato del plasma y son generalmente rápidamente reversible. En una pequeña minoría de pacientes, particularmente el joven, el daño hepático es más severo y se puede asociar a la insuficiencia hepática, a la acidosis, a la hipoglucemia y a la encefalopatía. Esta imagen se asemeja de cerca al síndrome de Reye. En la sobredosificación, el paracetamol puede causar necrosis hepática aguda. Sin el tratamiento específico, algunos 8% de adultos sufren daño hepático severo con la actividad de la aminotransferasa del plasma mayor de 1000 U/L y los cerca de 1% mueren con fracaso hepático y encefalopatía. La administración de los compuestos del sulfidrilo tales como N-acetilcisteína en el plazo de 8 a 10 horas previene con eficacia daño hepático y muerte. El daño hepático se ha atribuido al uso terapéutico del paracetamol. Sin embargo, en la mayoría de los informes la dosis era excesiva y muchos pacientes eran alcohólicos crónicos (quién parecen estar en el riesgo creciente). En estos casos las características eran típicas de la sobredosificación aguda. Un modelo constante y característico del hepatotoxicity es evidente con relativamente pocas analgesias antiinflamatorias y de la pirazolona no-esteroidales. Una orden espesa del riesgo relativo no puede ser establecida y la incidencia en relación con uso no se sabe. (EXTRACTO TRUNCADO EN 400

17. Medidas de la S-transferasa del glutatión del plasma después de la sobredosis del paracetamol: pruebas del daño hepatocelular temprano. Beckett GJ; Buhonero BJ; Dyson EH; Hayes JD tripa (INGLATERRA) enero de 1985, 26 (1) p26-31,

Las medidas de la S-transferasa del glutatión del plasma (GST) se han utilizado para estudiar cambios tempranos en integridad hepatocelular después de sobredosis del paracetamol y el tratamiento con la N-acetilcisteína (NAC). Los pacientes admitidos en el plazo de siete horas y tratados con éxito habían aumentado o GST ambiguo en la admisión y cada uno mostró a pico transitorio en GST aproximadamente 12 horas después de la sobredosis. Los cambios similares, aunque más pequeños en GST, fueron considerados en los pacientes no tratados cuyo nivel del paracetamol cayó debajo de la línea del tratamiento. Las concentraciones del plasma GST en pacientes con éxito tratados eran pequeñas comparadas con los valores encontrados en los pacientes que desarrollaron posteriormente daño hepático severo. Los cambios en la concentración de GST observada en los pacientes que desarrollaron daño hepático severo indicaron que ocurrieron las fases tempranas y últimas distintas de hepatotoxicity paracetamol-inducido. Aunque el mecanismo por el cual el paracetamol ejerce su efecto tóxico temprano sea confuso, nuestros datos sugieren que el tratamiento del aviso con el NAC pueda prevenir con éxito hepatotoxicity clínico y subclínico en este período temprano.

18. Sobredosificación del paracetamol. Consideraciones farmacológicas y Prescott clínico L.F. Reg de la gestión. Veneno. Treatm. El centavo., R. Infirm., Edimburgo EH3 GYW Reino Unido droga (DROGAS) (Australia) 1983, 25/3 (290-314)

El paracetamol (acetaminophen), normalmente una droga muy segura, puede producir necrosis hepática centrilobular aguda cuando sobredosificación admitida. Hay síntomas tempranos no específicos o las muestras del envenenamiento y de la conciencia del paracetamol no se empeoran. La actividad de la aminotransferasa del plasma (AST o ALT) puede aumentar dramáticamente a 10.000 iu/L o más con la prolongación del ratio del tiempo de la protrombina y de la ictericia suave. La insuficiencia renal aguda es una complicación infrecuente. Las anormalidades máximas de la función hepática se retrasan por lo menos 3 días, y el pronóstico se puede determinar inicialmente solamente por la valoración de la concentración del paracetamol del plasma en relación con el tiempo después de la ingestión. Daño hepático severo (la actividad de la aminotransferasa del plasma > 1000 iu/L) ocurre en el cerca de 60% de pacientes con concentraciones del paracetamol sobre una “línea” diagramas semilogarithmic que se unen a del tratamiento de 200 mug/ml en 4 horas y de 30 mug/ml en 15 horas después de la ingestión. Aunque la recuperación de la función hepática sea generalmente rápida y completa, el fracaso hepático fulminante desarrolla 3 a 6 días después de que ingestión en una pequeña minoría de pacientes seriamente envenenados y es a menudo fatal. El contrario a la creencia popular, el solamente cerca de 15% de pacientes no seleccionados que toman el paracetamol en la sobredosificación se envenena seriamente con concentraciones del plasma sobre la “línea del tratamiento”. Sin terapia específica, el daño hepático severo ocurre solamente en el cerca de 8%, el fracaso hepático fatal en 1 al 2%, y insuficiencia renal en el cerca de 1%. El paracetamol daña el hígado con la formación de un metabilito altamente reactivo que sea atrapado y desactivado normalmente por la conjugación preferencial con el glutatión hepático. Después de una dosis hepatotóxica, el glutatión se agota y los lazos tóxicos del metabilito covalente a las proteínas vitales y a las enzimas que causan daño y necrosis de célula. La toxicidad depende del equilibrio entre el índice de formación del metabilito reactivo del paracetamol y el índice de síntesis del glutatión. Los precursores del glutatión y otros compuestos del sulfidrilo previenen el agotamiento del glutatión, el atascamiento covalente y el daño hepático, probablemente por la facilitación de la conjugación del glutatión. Cysteamine, la metionina y la N-acetilcisteína previenen daño hepático, la insuficiencia renal y la muerte después de la sobredosificación del paracetamol si está dado en el plazo de 8 a 10 horas; el tratamiento después de 15 horas está de ninguna ventaja. Cysteamine se ha abandonado de largo debido a su toxicidad. la terapia de la N-acetilcisteína o de la metionina se indica en pacientes con concentraciones del paracetamol del plasma sobre la “línea del tratamiento”. La N-acetilcisteína intravenosa aparece más eficaz que la metionina y es actualmente el tratamiento de la opción. La terapia oral es no fiable y no puede ser recomendada.

19. Una comparación de los efectos protectores de la N-acetilo-cisteína y de S-carboxymethylcysteine contra hepatotoxicity paracetamol-inducido. Ioannides C; Pasillo DE; Mulder DE; Steele cm; Spickett J; Delaforge M; Parke DV toxicología (PAÍSES BAJOS) noviembre de 1983, 28 (4) p313-21,

El efecto protector de la N-acetilo-cisteína y del S-carboxymethylcysteine con azufre de los aminoácidos contra hepatotoxicity paracetamol-inducido fue evaluado en el hámster por métodos bioquímicos e histológicos. De los animales que recibían el paracetamol solamente el 25% murieron dentro de 24 h después de la administración. Todos los animales de la supervivencia mostraron lesión hepatocelular aguda y marcaron la pérdida del citocromo P-450 y de actividades de funciones mixtas hepáticas de la oxidasis. La administración simultánea de la N-acetilcisteína disminuyó la tasa de mortalidad, previno en parte el daño hepático paracetamol-inducido y restauró en parte actividades enzimáticas. La administración simultánea de S-carboxymethylcysteine con paracetamol no permitió ninguna protección. Los riñones de todos los animales eran histológico normales. Los microsomas humanos del hígado y los microsomas del hígado a partir del 3 metilcolantreno-pretrataron el paracetamol metabolished los hámsteres a los intermedios que atan covalente a las proteínas microsomales. El índice de atascamiento covalente fue inhibido marcado por la N-acetilcisteína y en un grado inferior por S-carboxylmethylcysteine.

20. La cimetidina protege contra la toxicidad Jackson J.E. Sect del acetaminophen. Clin. Pharmacol., Dept. Pharmacol., Univ. Salud Sci de Arizona. Centavo., Tucson, ciencias de la vida de AZ 85724 Estados Unidos (VIDA SCI. ) (Reino Unido) 1982, 31/1 (31-35)

Generalmente, sobredosis del acetaminophen (APAP) con semividas de la eliminación durante 4 horas. sostenga el daño hepático. En los casos siguientes, la cimetidina (c) parece haber protegido contra toxicidad de APAP. 18 años. viejo, el fumador femenino de 64 kilogramos presentó 6 horas. después de tomar el magnesio g APAP, 1200+ C de 10, y pequeñas cantidades de flurazepam y de Sleepeze (methaprilene + scopolamine). Tres niveles del plasma APAP (por CLAR) revelaron una semivida de la eliminación de 4,4 horas. C no interfirió con el análisis de APAP. A pesar de la semivida larga en un paciente con las enzimas microsomales inducidas fumando, ningunas pruebas del hepatotoxicity desarrolladas. Un mes más adelante, el mismo paciente overdosed con APAP solo. Tres niveles del plasma revelaron 3,3 horas. semivida. La falta de toxicidad en presencia de una semivida larga de la eliminación puede indicar medidas de protección de C en sobredosis de APAP. Para probar la hipótesis que C protege contra heptatotoxicity de APAP, los ratones suizos del varón adulto fueron tratados con 1200 mg/kg APAP por la sonda. Una hora. después de APAP, los ratones fueron tratados con 100 mg/kg C (n=19), 600 mg/kg de la N-acetilcisteína (terapia estándar, n=17), o salino (control, n=17). La supervivencia de siete días era el 24% entre los controles, el 68% con el tratamiento de la cimetidina (control p <.05 del V.), y 100% con la N-acetilcisteína (control P <.01 del V.; v. C, p>0.2). C inhibe el sistema microsomal de la mono-oxigenasa (citocromo P-450) que media hepatotoxicity del acetaminophen. Previniendo la formación de los metabilitos tóxicos, C puede probar útil en tratar la sobredosificación de APAP. Sin embargo, en nuestro modelo animal parece menos eficaz que la N-acetilcisteína.

21. Efectos de aspirin y del acetaminophen sobre el hígado Zimmerman H.J. George Washington Univ. MED. Centavo., Washington, archivos de dc 20037 Estados Unidos de la medicina interna (ARCO. INTERNO. MED. ) (Estados Unidos) 1981, 141/3 (333-342)

El mecanismo para la lesión del higado aspirin-causada no está claro. Aspirin produce reacciones hepatotóxicas como fenómeno acumulativo, requiriendo días o semanas para convertirse. Los pacientes con enfermedad reumática o del colágeno activa, así como los niños, son especialmente susceptibles. Los niveles de sangre de salicilato más arriba de 25 mg/dL son particularmente probables llevar a lesión hepática. Los niveles de 15 mg/dL más bajos hacen raramente. El mecanismo para el daño hepático del acetaminophen está muy claro. Produce lesión hepática como resultado de una sola sobredosis grande, generalmente suicida en intento. Pacientes con los niveles de sangre del acetaminophen más arriba de 300 mg/dL en cuatro horas después de que la toma es más probable desarrollar daño hepático; cuando la N-acetilcisteína se utiliza en el plazo de las primeras diez horas después de la ingestión de una sobredosis, la tarifa de recuperación se divulga para ser virtualmente 100%. Las condiciones de los pacientes que reciben dosis completas a largo plazo de aspirin o del acetaminophen se deben supervisar intermitentemente para lesión hepática.

22. Tratamiento del envenenamiento del paracetamol (acetaminophen) con el Prescott L.F. de la N-acetilcisteína; Parque J.; Ballantyne A.; y otros registro. Envenenamiento Treatm. Centavo., Roy. Enfermizo., lanceta de Edimburgo Reino Unido (LANCETA) (Reino Unido) 1977, 2/8035 (432-434)

Trataron a quince pacientes con el envenenamiento del paracetamol (acetaminophen) con la acetilcisteína intravenosa de N (300 mg/kg entregados 20 h). La admisión mala y 4 concentraciones del plasma-paracetamol de h eran 262 y 369 mug/ml, respectivamente. Las pruebas de función hepática seguían siendo normales o ligeramente fueron perturbadas en 11 de 12 pacientes tratados dentro de 10 h de ingestión del paracetamol. El daño hepático severo se convirtió en el otro paciente y en los tres en quién el tratamiento fue comenzado más de 10 h después de la ingestión del paracetamol. En contraste con cysteamine, la N-acetilcisteína fue tolerada y tiene muy bien la ventaja de estar disponible como preparación farmacéutica en una solución el 20% estéril.

23. La disposición y la cinética de la N-acetilcisteína intravenosa en pacientes con el Prescott L.F. de la sobredosificación del paracetamol; Donovan J.W.; Jarvie D.R.; Proudfoot A.T. University Department de la farmacología clínica, enfermería real, diario europeo de Edimburgo EH3 97W Reino Unido de la farmacología clínica (EUR. J. CLIN. PHARMACOL. ) (Alemania) 1989, 37/5 (501-506)

Diecisiete pacientes recibieron el tratamiento estándar con la N-acetilcisteína intravenosa para 18 episodios del envenenamiento severo con el paracetamol (acetaminophen). La dosis de N-acetylgysteine era 150 mg/kg dados en el minuto 15 seguido por 50 mg/kg en 4 h y 100 mg/kg durante los 16 siguientes H. El daño hepático era absenct o suave en 13 ocasiones (ALT < 500 mu/l) y servidor en 5 (ALT > 1000 mu/l). La N-acetilcisteína total del plasma era estimada por la CLAR. La concentración máxima mala del plasma después de la dosis de ataque inicial era 554 mg/l. Las concentraciones entonces bajaron rápidamente y después de que 12 h un nivel de estado estacionario nean de cerca de 36 mg/l fueran mantenidos. Cuando la infusión fue interrumpida la N-acetilcisteína desapareció con una semivida de 5,7 H. El volumen de estado estacionario malo de distribución, AUC, el tiempo de residencia malo y la liquidación total eran 536 ml/kg, 1748 magnesio - h - lsup - sup 1, 2,91 h y 3,18 ml - minsup - sorbo 1 - kgsup - sorbo 1. Estos valores son generalmente constantes con ésos divulgados previamente con dosis mucho más pequeñas y la disposición de la N-acetilcisteína no aparece ser dosis-dependiente. La eliminación de la N-acetilcisteína no fue empeorada en los pacientes con daño hepático severo, y las variables y las concentraciones farmacocinéticas del plasma eran similares en pacientes con el ADN sin hepatotoxicity. El horario de dosificación para la N-acetilcisteína intravenosa debe ser modificado probablemente puesto que ocurren las reacciones adversas invariable temprano en que las concentraciones del plasma están en su más alto, y el daño hepático fue prevenido apenas tan con eficacia en el más bajo como en la C más alta (máxima). Las altas concentraciones iniciales de N-acetilcisteína se pueden evitar con los regímenes alternativos simples basados en los datos cinéticos de este estudio.

24. Hepatotoxicity y desnutrición Newman T.J. del Acetaminophen; Bargman G.J. Dept. PED., Univ. Wisconsin Hosp., Madison, WIS. Diario americano de 53706 Estados Unidos de la gastroenterología (. J. GASTROENTEROL. ) (Estados Unidos) 1979, 72/6 (647-650)

Trataron a un paciente con la anorexia nerviosa severa, que injirió 15 g de acetaminophen, con N-acetilcisteína oral. El contrario a las sugerencias en la literatura que la desnutrición aumenta la susceptibilidad de pacientes a los efectos hepatotóxicos del acetaminophen este paciente sobrevivió sin pruebas del daño hepático. Los cambios en el metabolismo del acetaminophen secundario a la nutrición pobre pueden explicar el curso benigno en este y pacientes similares.

ALCOHOL **

25. Efecto protector de la N-acetilcisteína sobre la membrana celular de hígado de la rata durante la intoxicación del metanol. Dobrzynska I, Skrzydlewska E, Kasacka I, Figaszewski Z. Institute de la química, universidad en Bialystok, Polonia. J Pharm Pharmacol. 2000 mayo; 52(5): 547-52

El metanol se oxida in vivo al formaldehído y entonces al formiato, y estos procesos son acompañados por la generación de radicales libres. Hemos estudiado el efecto de la N-acetilcisteína sobre la membrana celular de hígado de las ratas intoxicadas con el metanol (3,0 g kilogramo (- 1)). La evaluación del efecto fue alcanzada por varios métodos. La peroxidación del lípido y la densidad de carga superficial fueron medidas. Un estudio ultraestructural de las células de hígado fue emprendido. La concentración de enzimas de marcador del daño hepático (aminotransferasa de la alanina y aminotransferasa del aspartato) en suero de sangre fue medida. La administración del metanol causó un aumento en los productos de la peroxidación del lípido (el aproximadamente 30%) así como en la densidad de carga superficial (el aproximadamente 60%). Esto pudo haber dado lugar a la microscopia electrónica inferior visible del daño de célula de hígado de la membrana y a un escape de la aminotransferasa de la alanina y de la aminotransferasa del aspartato en la sangre (aumento de aproximadamente 70 y el 50%, respectivamente). La ingestión de la N-acetilcisteína con metanol previno parcialmente estos cambios metanol-inducidos. Comparado con el grupo de control, la peroxidación del lípido fue aumentada en el aproximadamente 3% y la densidad de carga superficial por el aproximadamente 30%. La actividad de la aminotransferasa de la alanina y de la aminotransferasa del aspartato aumentó en 9 y el 8%, respectivamente, comparados con el grupo de control. Los resultados sugirieron que la N-acetilcisteína fuera un antioxidante eficaz en la intoxicación del metanol. Puede tener eficacia en la protección de daño del radical libre a las células de hígado después de la intoxicación del metanol.

ALS **

26. Neurobiol SID. El 2003 de agosto; 13(3): 213-21. La disfunción mitocondrial debido a la dismutasa del superóxido del cobre/del cinc del mutante asociada a esclerosis lateral amiotrófica es invertida por la N-acetilcisteína. Beretta S, Sala G, Mattavelli L, Ceresa C, Casciati A, A ferri, TA de Carri, Ferrarese C. Department de la neurología y de las tecnologías biomédicas, universidad de Milano-Bicocca, San Gerardo Hospital, vía Donizetti, 106, 20052, Monza (MI), Italia.

Divulgamos que la expresión de la dismutasa del superóxido del cobre/del cinc del mutante G93A (SOD1), asociada a esclerosis lateral amiotrófica familiar, causamos específicamente una disminución de la tarifa de la reducción de MTT y de niveles del ATP y un aumento en la producción reactiva cytosolic y mitocondrial de la especie del oxígeno (ROS) en las células humanas del neuroblastoma SH-SY5Y comparadas a las células overexpressing el salvaje-tipo SOD1 y las células untransfected. La exposición a la N-acetilcisteína baja la producción del ROS y análisis funcionales mitocondriales de las devoluciones a los niveles de control. No hay agregados grandes de SOD1 humano perceptibles bajo condiciones básicas del crecimiento en variedades de células investigadas unas de los. Después de la inhibición proteasome de la actividad, los agregados SOD1 se pueden detectar exclusivamente en las células G93A-SOD1, aunque por sí mismo no aumentan la muerte celular comparada a las variedades de células del control. Nuestros hallazgos indican que el homeostasis mitocondrial es afectado por el mutante SOD1-generated ROS independientemente de la formación de agregados y que esta alteración es invertida por los antioxidantes.

27. Neurochem internacional. El 2001 de agosto; 39(2): 141-9. Elevación del glutatión y su papel protector en daño acroleína-inducido de la proteína en membranas synaptosomal: importancia a la peroxidación del lípido del cerebro en enfermedad neurodegenerative. CB de Pocernich, AL de Cardin, CL de Racine, Lauderback cm, Butterfield DA. Departamento de química, edificio de la Química-física 125, universidad de Kentucky, Lexington, KY 40506, los E.E.U.U.

La tensión oxidativa puede ser un sello de varios desordenes neurodegenerative, incluyendo la enfermedad de Alzheimer (ANUNCIO) Huntington, y las enfermedades así como la esclerosis lateral amiotrófica de Parkinson. La acroleína es un producto altamente reactivo de la peroxidación del lípido que se eleva en los cerebros de personas con el ANUNCIO. Este alquenal potencialmente puede reaccionar con las proteínas por la adición de Michael para alterar su estructura y función. En el actual estudio, utilizamos resonancia paramagnética de electrón conjuntamente con un proteína-específico etiquetamos por rotación para supervisar las alteraciones conformacionales de la proteína synaptosomal de la membrana inducidas por la acroleína. Una alteración conformacional creciente dosis-dependiente fue observada. Constante con este hallazgo, niveles del carbonyl de la proteína de la acroleína del proteína-límite fueron elevados perceptiblemente. Sin embargo, el tratamiento previo de synaptosomes con el éster de etilo del glutatión (GEE) mejoró perceptiblemente las alteraciones conformacionales y los carbonyles de la proteína inducidos por la acroleína. De acuerdo con este éxito, probamos la hipótesis que los niveles elevados del glutatión endógeno (GSH) ofrecerían a protección contra la tensión oxidativa acroleína-inducida. La elevación in vivo de GSH (el 215% sobre control, P<0.04) fue producida por i.p. inyección de la N-acetilcisteína (NAC), un precursor sabido de GSH. Synaptosomes fue tratado con el vehículo o la acroleína de 2 nanómetro, el nivel de este alquenal encontrado en cerebro del ANUNCIO. En contraste con synaptosomes de los animales de control, que habían aumentado perceptiblemente niveles del carbonyl de la proteína después de la adición de acroleína de 2 nanómetro, los synaptosomes que fueron aislados de roedores NAC-tratados y tratados con acroleína de 2 nanómetro no mostraron ningún nivel creciente del carbonyl comparado a los controles no tratados. Estos resultados demuestran la protección por los niveles ines vivo crecientes de GSH contra la tensión oxidativa acroleína-inducida en los niveles encontrados en cerebro del ANUNCIO y son constantes con la noción que los métodos aumentar niveles endógenos de GSH en las enfermedades neurodegenerative asociadas a la tensión oxidativa pueden ser prometedores.

28. J Neurochem. El 2001 de enero; 76(1): 224-33. la N-acetilo-L-cisteína protege las células del neuroblastoma de SHSY5Y contra citotoxicidad oxidativa de la tensión y de la célula: efectos sobre la secreción del beta-amiloide y la fosforilación del tau. Olivieri G, Baysang G, Meier F, moleta-Spahn F, HB de Stahelin, Brockhaus M, Brack C. Neurobiology Laboratory, hospital psiquiátrico de la universidad, Basilea, Suiza. gianfranco.olivieri@pukbasel.ch

Los cambios redox dentro de las neuronas se están implicando cada vez más como agente causativo importante en el envejecimiento del cerebro y enfermedades neurodegenerative tales como esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Parkinson (paladio) y enfermedad de Alzheimer (ANUNCIO). Las células han desarrollado varios mecanismos defensivos para mantener homeostasis redox intracelular, incluyendo el sistema del glutatión (GSH) y las enzimas antioxidantes. Aquí examinamos los efectos de la N-acetilo-L-cisteína (NAC) sobre la secreción del beta-amiloide (A beta) y la fosforilación del tau en células del neuroblastoma de SHSY5Y después de que exposición a la tensión oxidativa que induce/los compuestos citotóxicos (H (2) O (2), luz UV y los péptidos beta del tóxico A). Una proteína beta y del tau es moléculas del sello en la patología del ANUNCIO mientras que los factores de la tensión se implican en la etiología del ANUNCIO. Resultados muestran ese H (los 2) O (2), luz UV, A 1-42 beta y el tóxico A 25-35 beta, pero no la A inactiva 35-25 beta, produce una inducción significativa de la citotoxicidad oxidativa de la tensión y de la célula. Se invierten los efectos cuando las células se pretratan con 30 milímetros NAC. Células expusieron a H (2) O (2), la luz UV y A 25-35 beta, pero no A 35-25 beta, secreta cantidades perceptiblemente más altas de A 1-40 beta y de A 1-42 beta en el medio de cultivo. El tratamiento previo del NAC aumentó la liberación de A 1-40 beta comparado con controles y reforzó la liberación de A 1-40 beta y de A 1-42 beta en las células beta 25-35-treated de A. La fosforilación del Tau fue reducida marcado por H (2) O (2) y luz UV pero aumentado en A 25-35 beta. El NAC bajó fuertemente los niveles phospho-tau en la presencia o la ausencia de tratamiento de la tensión.

29. la N-acetilo-L-cisteína mejora supervivencia y preserva funcionamiento del motor en un modelo animal de la esclerosis lateral amiotrófica familiar. Andreassen OA, Dedeoglu A, Klivenyi P, Beal frecuencia intermedia, Bush AI. Servicio de la neurología, Hospital General de Massachusetts y Facultad de Medicina de Harvard, Boston, los E.E.U.U. Neuroreport 2000 3 de agosto; 11(11): 2491-3

Las pruebas cada vez mayores implican daño oxidativo como mecanismo importante en la patogenesia de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Examinamos el efecto del tratamiento preventivo con la N-acetilo-L-cisteína (NAC), un agente que reduce daño del radical libre, en ratones transgénicos con una mutación de la dismutasa del superóxido (SODI) (G93A), usada como modelo animal del ALS familiar. El NAC fue administrado en la concentración del 1% en el agua potable a partir de 4-5 semanas de la edad. El tratamiento causó una supervivencia perceptiblemente prolongada y retrasó el inicio de la debilitación del motor en los ratones de G93A tratados con el NAC comparado a los ratones del control. Estos resultados proporcionan otras pruebas para la implicación del daño del radical libre en los ratones de G93A, y apoyan la posibilidad que el NAC, un antioxidante legal, se podría explorar en los ensayos clínicos para el ALS.

30. Reducción de una degeneración más baja de la neurona de motor en ratones del wobbler por la N-acetilo-L-cisteína. Henderson JT, Javaheri M, Kopko S, Roder JC. Samuel Lunenfeld Research Institute, programa en el desarrollo y la salud fetal, hospital del monte Sinaí, Toronto, Ontario, Canadá. J Neurosci 1996 1 de diciembre; 16(23): 7574-82

El wobbler murine del mutante es un modelo de una degeneración más baja del motoneuron con atrofia asociada del músculo esquelético. Esta mutación se asemeja lo más de cerca posible a la enfermedad de Werdnig-Hofmann en seres humanos y comparte algunas de las características clínicas de la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Se ha sugerido que la especie reactiva del oxígeno (ROS) puede desempeñar un papel en la patogenesia de desordenes tales como ALS. Para examinar la relación entre el ROS y la degeneración de los nervios, hemos estudiado los efectos de los agentes tales como N-acetilo-L-cisteína (NAC), que reducen daño del radical libre. Las literas de los ratones del wobbler fueron dadas una solución del 1% del precursor NAC del glutatión en su agua potable por un período de 9 semanas. El examen funcional y neuroanatomical de estos animales reveló que los ratones del wobbler trataron con el NAC exhibieron (1) una reducción significativa en pérdida de la neurona de motor y elevaron niveles de la peroxidasa del glutatión dentro de la médula espinal cervical, (2) calibre creciente del axón en el nervio facial intermedio, (3) masa del músculo y área creciente de la fibra de músculo en los músculos de los ulnaris de los carpos del tríceps y del flexor, y (4) eficacia funcional creciente de los forelimbs, con respecto a littermates no tratados del wobbler. Estos datos sugieren que la especie reactiva del oxígeno pueda estar implicada en la degeneración de las neuronas de motor en ratones del wobbler y demostrar que la administración oral del NAC reduce con eficacia el grado de degeneración del motor en ratones del wobbler. Este tratamiento así puede ser aplicable en el tratamiento de otros neuropathies más bajos del motor.

CÁNCER **

31. Cáncer Res. 15 de junio 2003; 63(12): 3413-7. la citotoxicidad 2-Deoxy-D-glucose-induced y el radiosensitization en células del tumor se media vía interrupciones en metabolismo del tiol. Lin X, Zhang F, Bradbury cm, Kaushal A, Li L, perro de Pomerania dr, RL en popa, Gius D. Section de la biología del cáncer, instituto de la radiología, Washington University School de Mallinckrodt de la medicina, St. Louis, Missouri, los E.E.U.U.

La exposición a la radiación ionizante se cree para causar lesión de la célula vía la producción de radicales libres que se piensen para inducir daño oxidativo. Se ha propuesto que la exposición a los agentes que aumentan lesión tensión-inducida oxidativa interrumpiendo metabolismo del tiol puede sensibilizar las células a los efectos citotóxicos de la radiación ionizante. Recientemente, se ha mostrado que la privación de la glucosa induce selectivamente lesión de la célula en células humanas transformadas vía la tensión oxidativa metabólica (J. Biol. Quím., 273: 5294-5299; Anuncio. N.Y. Acad. Sci., 899: 349-362), dando por resultado interrupciones profundas en metabolismo del tiol. Porque la deoxy-D-glucosa 2 (2DG) es un inhibidor potente del metabolismo de la glucosa pensado para imitar la privación de la glucosa in vivo, la hipótesis que la exposición a 2DG pudo ser capaz de inducir el radiosensitization en células transformadas vía perturbaciones en metabolismo del tiol fue probada. Cuando las células HeLa fueron expuestas a 2DG (4-10 milímetros) para 4-72 h, la supervivencia de la célula disminuyó (20-90%) en una moda de la dosis y dependiente del tiempo. Cuando las células HeLa fueron tratadas con 6 milímetros 2DG para 16 h antes de la exposición de la radiación ionizante, el radiosensitization fue observado con un ratio del aumento del activador de 1,4 en el 10% isosurvival. El tratamiento con 2DG también fue encontrado para causar disminuciones del contenido total intracelular del glutatión (el 50%). Tratamiento simultáneo con la N-acetilcisteína antioxidante del tiol (NAC; células HeLa protegidas de 30 milímetros) contra la citotoxicidad y efectos radiosensitizing de 2DG, sin la alteración de radiosensibilidad en ausencia de 2DG. Además, el tratamiento con el NAC invirtió parcialmente las disminuciones 2DG-induced del contenido total del glutatión, así como aumentó el contenido intracelular de la cisteína. Finalmente, la citotoxicidad y los efectos radiosensitizing de 2DG eran pronunciados adentro v-Fos-transformado contra las células inmortalizadas nontransformed de la rata, y este radiosensitization también fue inhibido por el tratamiento con el NAC. Estos resultados apoyan la hipótesis que la exposición a 2DG causa citotoxicidad y a radiosensitization vía un mecanismo que implica perturbaciones en metabolismo del tiol y permiten la especulación que estos efectos pueden ser pronunciados adentro transformado contra las células normales.

32. Marcadores del Biol de la internacional J. 2003 enero-marzo; 18(1): 70-4. Actividad de Antiangiogenic de drogas chemopreventive. Pfeffer U, Ferrari N, Morini M, Benelli R, Noonan DM, Albini A. Laboratory de la oncología molecular, instituto de investigación nacional de cáncer, Génova, Italia. ulrich.pfeffer@istge.it

Los tumores que crecen dentro del anfitrión forman el tejido aberrante dinámico que consiste en componentes del anfitrión, incluyendo el tejido conectador, una vasculatura de extensión y la inflamación a menudo crónica, además de las células ellos mismos del tumor. Estos componentes del anfitrión pueden contribuir a, bastante que límite, extensión del tumor, mientras que la privación de la formación del buque tiene el potencial para confinar tumores en pequeño, clínico los focos silenciosos. La inhibición terapéutica de la formación del buque se podía best suited a las estrategias preventivas tuvo como objetivo la supresión del angiogenesis en tumores primarios en temas a riesgo, o de micrometastases después de retiro quirúrgico de un tumor primario. Nuestro análisis de las moléculas chemopreventive del cáncer potencial incluyendo la N-acetilcisteína, los flavonoides del té verde y el hydroxyphenyl-retinamide 4 ha identificado las actividades antiangiogenic que podrían cuenta--por lo menos en parte--para los efectos de la prevención del tumor observados con estos compuestos. Estas drogas aparecen apuntar los mecanismos comunes del angiogenesis del tumor que pueden permitir la identificación de las blancos críticas para la terapia antiangiogenic y el chemoprevention antiangiogenic.

33. J rodea Pathol Toxicol Oncol. 2003; 22(1): 17-28. Especie reactiva del oxígeno, mecanismos antioxidantes, y niveles del cytokine del suero en enfermos de cáncer: impacto de un tratamiento antioxidante. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, Mura L, Massa E, Gramignano G, SR. de Lusso, Murgia V, Camboni P, Ferreli L. Department de la oncología médica, universidad de Cagliari, Cagliari, Italia. mantovan@pacs.unica.it

OBJETIVO: No ha sido establecido si la tensión oxidativa encontró en resultados de los enfermos de cáncer de una producción creciente de oxidantes en el cuerpo o de un fracaso de sistemas antioxidantes fisiológicos. Para investigar más lejos esta pregunta, hemos evaluado los niveles de sangre de especies reactivas del oxígeno como un marcador de radicales libres produciendo la tensión oxidativa y el más relevante de las enzimas fisiológicas del cuerpo que contrarrestaban las especies reactivas del oxígeno, a saber peroxidasa del glutatión y dismutasa del superóxido. También investigamos niveles del suero de cytokines y de IL-2 proinflammatory. Todos estos parámetros fueron estudiados en relación con el índice clínico más importante de la progresión de la enfermedad--a saber, la situación cooperativa del este del funcionamiento del grupo de la oncología (ECOG) (picosegundo). También probamos la capacidad de reducción de diversos agentes antioxidantes en niveles reactivos de la especie del oxígeno midiendo el aumento en actividad de la peroxidasa del glutatión y la reducción de los niveles del suero de IL-6 y de TNF-alfa. PACIENTES Y MÉTODOS: Realizamos un estudio nonrandomized abierto en 28 enfermos de cáncer avanzados de la etapa (etapa III, 10,7% y etapa IV, 89,3%) con los tumores en diversos sitios. Dividieron a los pacientes en 5 grupos, y un diverso tratamiento antioxidante fue administrado a cada grupo. Los antioxidantes eran el ácido lipoico alfa 200 mg/día oral; N-acetilcisteína 1800 mg/día i.v. o sal 2,7 g/day de la carboxycysteine-lisina oral; amifostine 375 mg/día i.v.; glutatión reducido 600 mg/día i.v.; y una combinación de vitamina A 30.000 IU/day oral, vitamina E 70 mg/día oral, y vitamina C 500 mg/día oral. El tratamiento antioxidante fue administrado por 10 días consecutivos. RESULTADOS: Encontramos que todos sino uno de los antioxidantes probados eran eficaces en la reducción de niveles reactivos de la especie del oxígeno, y dos de ellos (cisteína-conteniendo compuestos y amifostine) tenían el efecto adicional de aumentar actividad de la peroxidasa del glutatión. Completo, el tratamiento antioxidante fue encontrado para tener un efecto sobre ambos niveles de la especie del oxígeno y actividad reactivos de la peroxidasa del glutatión. El tratamiento antioxidante también redujo los niveles del suero de IL-6 y de TNF-alfa. Los pacientes en ECOG picosegundo 0-1 y ECOG picosegundo 2-3 respondieron al tratamiento antioxidante.

34. Célula Mol Life Sci. El 2003 de enero; 60(1): 6-20. Mecanismos moleculares de las acciones de la N-acetilcisteína. Zafarullah M, Li WQ, Sylvester J, Ahmad M. Departement de Medecine, centro Hospitalier de l'Universite de Montreal, laboratorio de Centre de Recherche du. K-5255 Mailloux, Hopital Notre-Dame du CHUM, Sherbrooke 1560 est, Montreal, Quebec H2L 4M1, Canadá. Muhammad.Zafarullah@umontreal.ca

La tensión oxidativa generada por un desequilibrio entre la especie reactiva del oxígeno (ROS) y los antioxidantes contribuye a la patogenesia de la artritis, del cáncer, de cardiovascular, hígado y las enfermedades respiratorias. Los cytokines de Proinflammatory y los factores de crecimiento estimulan la producción del ROS como mediadores de la señalización. Los antioxidantes tales como N-acetilcisteína (NAC) se han utilizado como herramientas para investigar el papel del ROS en procesos biológicos y patológicos numerosos. El NAC inhibe la activación de la cinasa del N-terminal de c-junio, de la cinasa del MAPA p38 y las actividades redox-sensibles de protein-1 que activan y nucleares del factor de la kappa B de la transcripción del factor que regulan la expresión de genes numerosos. El NAC puede también prevenir apoptosis y promover supervivencia de la célula por el camino señal-regulado extracelular de la cinasa que activa, un concepto útil para tratar ciertas enfermedades degenerativas. El NAC modifica directamente la actividad de varias proteínas por su actividad de reducción. A pesar de su nonspecificity, la capacidad de modificar la DNA y modos moleculares múltiples de la acción, NAC tiene valor terapéutico para reducir la disfunción, la inflamación, la fibrosis, la invasión, la erosión del cartílago, la desintoxicación del acetaminophen y la prolongación endoteliales del trasplante.

35. Toxicol Pathol. 2003 enero-febrero; 31(1): 39-51. Reducción de la progresión tumorigenic en ratones del VAGABUNDO y de variedades de células prostáticas del carcinoma usando el antioxidante natural de la espinaca, Ordenador nacional--un estudio comparativo de tres antioxidantes. Nyska A, Suttie A, Bakshi S, Lomnitski L, Grossman S, Bergman M, Ben-Shaul V, Crocket P, Haseman JK, Moser G, Goldsworthy TL, Maronpot RR. Laboratorio de la patología experimental, instituto nacional de las ciencias de las higienes ambientales (NIEHS), parque del triángulo de la investigación, Carolina del Norte 27709, los E.E.U.U. nyska@niehs.nih.gov

El modelo y las variedades de células prostáticas humanas DU145 y PC3 del VAGABUNDO del cáncer (PCA) son estudios forchemopreventive útiles. Comparamos la eficacia de 3 antioxidantes [un antioxidante natural soluble en agua. Ordenador nacional (200 mg/kg). encontrado en hojas de la espinaca; epigallocatechin-3 galato, EGCG (200 mg/kg), un polifenol importante del té verde; y N-acetilcisteína, NAC (125 mg/kg)] vehículo más en la reducción de la progresión tumorigenic espontánea en el VAGABUNDO y el salvaje-tipo ratones machos. Los sacrificios ocurrieron el las semanas 5, 9, y 13. Evaluaron a los marcadores prostáticos de la sangre de la histopatología y de la oxidativo-tensión. Las hiperplasias fueron alineadas por una combinación del grado y de la distribución (focal de la severidad, multifocal, y difunda). La eficacia de cada compuesto probado en la reducción de la severidad/del focalness de la hiperplasia varió del lóbulo al lóbulo. El Ordenador nacional ejerció un efecto significativo sobre los lóbulos dorsales y laterales; NAC, en los lóbulos anteriores y ventrales, y EGCG, en el lóbulo ventral. Cuando la hiperplasia más severa de los 4 lóbulos de vagabundos fue evaluada, sólo el Ordenador nacional redujo hiperplasia en las semanas 9 y 13. Los niveles del peróxido del plasma en vagabundos fueron reducidos después de la administración oral del Ordenador nacional o del NAC por 13 semanas; EGCG ligeramente redujo estos niveles. En células Ordenador-tratadas del DU 145 y del PCA PC3, la inhibición de la proliferación celular ocurrió de una manera dosis-dependiente, aumentando números de las células G1 y reduciendo niveles del ROS. Las propiedades antioxidantes y antiproliferativas del Ordenador nacional pueden explicar su eficacia en la reducción del proceso carcinógeno prostático espontáneo en el VAGABUNDO y de sus efectos en las variedades de células.

36. Toxicol Lett. 3 de marzo 2003; 138(3): 243-51. Para arriba-regulación de Astroglial CYP1B1 en condiciones tóxicas inflamatorias/oxidativas: Efecto y protección de IL-1beta por la N-acetilcisteína. Malaplate-Armand C, Ferrari L, Masson C, Siest G, batería. Centre du Medicament, Inserm U525, Faculte de Pharmacie, Universite Henri Poincare Nancy I, 30 ruda Lionnois, 54000 Nancy, Francia.

El actual trabajo apunta determinar la importancia de una variedad de células U373 MG del astrocytoma, para evaluar el papel de algún citocromo astroglial P450 en neurotoxicidad y el neuroprotection. CYP1B1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2J2, CYP2E1 y CYP4A11 mRNA fueron detectados por la reacción en cadena reversa de la transcriptase-polimerasa en cultivos celulares del control U373 MG. Entre ellos nos centramos en la expresión CYP1B1. Después del tratamiento de 48 h con una gama de concentraciones de ng/ml de interleukin-1beta (1, 5, 10) usado para simular condiciones de la tensión, la expresión de CYP1B1 mRNA fue aumentada de una manera dosis-dependiente. Esta expresión creciente fue seguida 24 h más adelante por un aumento en el nivel de la proteína, determinado por la Occidental-mancha blanca /negra. la N-acetilcisteína (NAC) inhibió parcialmente este efecto sobre los niveles del mRNA y de la proteína. Pues CYP1B1 activa compuestos procarcinogenic a los metabilitos reactivos, un aumento en este isoform P450 participará a las consecuencias tóxicas de una tensión inflamatoria/oxidativa. El NAC prevendrá este efecto perjudicial. Copyright Elsevier Science Ireland Ltd 2002.

37. J Neurooncol. El 2002 de enero; 56(2): 109-17. Activación de la cinasa de proteína y señalización activadas mitógeno del oxidante en células del astrocytoma. PA de Kuruganti, Wurster RD, PA de Lucchesi. Programa de la neurología, departamento de fisiología, Loyola University Chicago, Facultad de Medicina de Stritch, Maywood, IL, los E.E.U.U. pkuruganti@yahoo.com

La presencia de la especie reactiva creciente del oxígeno (ROS) se ha observado en la mayoría de los factores de alto riesgo para el desarrollo del tumor cerebral. Nuestro estudio del pasado demostró que el ROS podría inducir la proliferación de célula creciente del tumor cerebral. Los efectos del crecimiento del ROS pueden implicar modificaciones de proteínas celulares tales como cinasas de proteína mitógeno-activadas (MAPKs), que regulan la proliferación de célula. Aquí, divulgamos efectos de un ROS (peróxido de hidrógeno, H2O2) y de un antioxidante (N-acetilcisteína, NAC) sobre la activación de MAPK en células del astrocytoma (U373-MG). MAPKs es activado por la fosforilación que se puede detectar por análisis occidental de la mancha blanca /negra. Unphosphorylated/desactivó la forma de una movilidad más lenta de los objetos expuestos de MAPK en SDS-PAGE comparado a la forma phosphorylated/activada. El análisis densitométrico fue utilizado para medir la activación de MAPK. Los resultados indican que H2O2 causó una dosis y un aumento dependiente del tiempo en la activación de MAPK en células del astrocytoma. Además, la activación ROS-inducida fue suprimida casi totalmente por el NAC. La activación suero-inducida también inhibida del NAC MAPK que indica allí puede ser un componente oxidante-sensible a la señalización suero-inducida del crecimiento. Las modificaciones de MAPKs por H2O2 demuestran que la proliferación ROS-inducida está vía los caminos bioquímicos similares a otros estímulos sabidos del crecimiento. La comprensión de los procesos que ligan una señal de la proliferación (ROS) a la proliferación de célula puede ayudar en la selección de terapia usada para suprimir crecimiento del tumor cerebral.

38. BMC infectan el SID. 28 de marzo 2002; 2(1): 5. El virus sincitial respiratorio y la inducción alfa de TNF de la expresión génica del chemokine implica la activación diferenciada de Rel A y de N-F-Kappa B1. Carpintero LR, Moy JN, KA del corzo. Departamento de la inmunología/de la microbiología, Precipitación-Presbiteriano-St, el centro médico Chicago, IL 60612, los E.E.U.U. de Lucas. lcarpent@rush.edu

FONDO: La infección sincitial respiratoria del virus (RSV) de las células epiteliales de la vía aérea estimula la expresión y la secreción de una variedad de cytokines incluyendo los cytokines quimiotácticos interleukin-8 (IL-8), el monocito protein-1 chemoattractant (MCP-1), y RANTES (regulado sobre la activación, el linfocito T normal expresado y secretó). Chemokines es chemoattractants importantes para el reclutamiento de sistemas distintos de leucocitos a los sitios de la vía aérea de la inflamación. RESULTADOS: Hemos mostrado previamente que la expresión del chemokine está regulada en las células epiteliales de la vía aérea (A549) de una manera estímulo-específica en parte con los factores redox-responsivos AP-1 y N-F-kappaB de la transcripción. En este estudio, examinamos los efectos N-F-kappaB-mediados de RSV y el cytokine proinflammatory TNFalpha en la inducción expresión génica del chemokine de IL-8, de MCP-1 y de RANTES en las células epiteliales A549. Los resultados demuestran que RSV induce la expresión del chemokine con la cinética distinta que se asocia a un modelo específico de la actividad obligatoria N-F-kappaB. Esta distinción fue demostrada más a fondo por los efectos diferenciados del dexamethasone de los inhibidores N-F-kappaB (DEX) y de la N-acetilo-L-cisteína (NAC). El NAC inhibió preferencial la expresión inducida RSV del chemokine, mientras que DEX inhibió preferencial la expresión inducida TNFalpha del chemokine. El atascamiento de la DNA estudia con ELISA específico del atascamiento de la subunidad N-F-kappaB demostró que RSV y TNFalpha indujeron diversos complejos obligatorios N-F-kappaB que contenían Rel A (p65) y NF-kappaB1 (p50). TNFalpha y RSV indujeron fuertemente Rel A la subunidad de la activación de N-F-kappaB, mientras que solamente TNFalpha podía inducir substancialmente la subunidad p50. Constante con los estudios de la expresión, RSV pero no la inducción de TNFalpha de Rel A y p50 fueron inhibidos marcado por el NAC, proporcionando un mecanismo por el cual TNFalpha y RSV pueden diferenciado activar la expresión génica del chemokine vía el N-F-kappaB. CONCLUSIONES: Estos datos sugieren que la inducción de RSV de la expresión génica del chemokine, en contraste con TNFalpha, implique los complejos redox-sensibles N-F-kappaB que contienen predominante Rel A.

39. Ana N Y Acad Sci. El 2002 de nov; 973:555-8. Mecanografíe I insulina-como la expresión del receptor del factor de crecimiento en variedades de células colorrectales de la adenocarcinoma se disminuye en respuesta a la N-acetilo-l-cisteína chemopreventive del agente. Kelly RG, Nally K, Shanahan F, O'Connell J. Department de la medicina, corcho de la Universidad, Irlanda.

La expresión creciente del tipo I insulina-como el receptor del factor de crecimiento (IGF-1R) se asocia al cáncer de colon, mientras que la N-acetilo-l-cisteína antioxidante (NAC) se sabe para suprimir la proliferación colónica. Demostramos que el NAC abajo-regula la expresión de IGF-1R en tres variedades de células colorrectales de la adenocarcinoma (HT29, SW480, y LoVo). El NAC también abroga el efecto proliferativo de IGF-I sobre las células HT29. Esto indica un mecanismo nuevo para los efectos terapéuticos del NAC.

40. Cáncer de Nutr. 2002; 43(1): 59-66. La sincronización de la suplementación con la N-acetilo-L-cisteína antioxidante reduce multiplicidad del tumor en novela, los ratones transgénicos haploinsufficient propensos al cáncer de p53 Tg.AC (v-ha-ras) pero no tiene ningún impacto en la progresión mala. KR de Martin, Saulnier MJ, Kari FW, Barrett JC, JE francés. Unidad transgénica de la carcinogénesis, laboratorio de la carcinogénesis ambiental y mutagénesis, instituto nacional de las ciencias de las higienes ambientales, institutos nacionales de la salud, parque del triángulo de la investigación, NC 27709, los E.E.U.U. krm12@psu.edu

Los estudios epidemiológicos apoyan el papel protector de antioxidantes dietéticos en la prevención del cáncer. Sin embargo, las pruebas emergentes sugieren que los suplementos antioxidantes pueden exacerbar realmente carcinogénesis. Exploramos esta paradoja en un modelo que contenía dos características genotípicas comunes de cánceres humanos. Seleccionamos ratones haploinsufficient de p53 Tg.AC (v-ha-ras) como modelo, porque él contiene haber activado, oncogene agente-inducible de los ras y un gen de supresor desactivado del tumor p53. Estos ratones desarrollan tumores de piel benignos y malos químicamente rápidamente inducidos. Los ratones fueron alimentados dieta básica con o sin la N-acetilo-L-cisteína del 3% (NAC) antes y después del uso tópico del pireno benzo cancerígeno [a] (64 microgramas dos veces por la semana por 7 semanas) hasta que el 50% de ratones dentro de un grupo exhibieran por lo menos una lesión. La mitad cada uno de ratones alimentó el básico y la dieta NAC-complementada entonces fue cambiada a la dieta alterna. Los ratones alimentaron la dieta NAC-complementada o cambiaron de NAC-complementados a la dieta básica exhibieron reducciones del 38% y del 26%, respectivamente, en multiplicidad del tumor y una reducción del 15% si estuvieron cambiados del básico a la dieta NAC-complementada. Aunque el estado latente fuera inafectado, el NAC indujo un retraso en la incidencia del tumor, que excedió del 90% en 10 semanas para todos los grupos. La sincronización de la suplementación del NAC no afectó a la progresión mala. Así el NAC dietético era chemoprotective reduciendo tumorigenesis pero no afectó a la conversión mala.

41. Biol del acta colgado. 2002; 53(3): 293-8. N-acetil-l-cisteína y N-acetilo-l-cisteinato de 2 amino-2-thiiazoline como agentes chemopreventive de un cáncer posible en modelos murine. Simkeviciene V, Straukas J, Uleckiene S. Institute de la bioquímica, Vilna, Lituania. vitalija@bchi.lt

El objetivo de este estudio era investigar la N-acetilo-cisteína (NAC) y su sal de 2 amino-2-thiazoline (NACAT) como agentes chemopreventive potenciales en tumores experimental inducidos del pulmón por el uretano (u) en ratones. Los ratones femeninos de BALB/c fueron utilizados. U fue dado por las inyecciones intraperitoneales durante 2 semanas (- 10 mg/mouse, total - 50 mg/mouse de dósis simple). Los ratones fueron tratados diariamente per os con NAC 1/10 LD50, LD50 de NACAT 1/10 o 1/100 comenzando la administración anterior de 2 semanas U, entonces durante el tratamiento de U y después de eso por 2 meses. La duración del experimento era 4 meses. Los resultados mostraron que el NAC (1000 mg/kg) redujo la incidencia del tumor del pulmón hasta el 30% que de los controles, P < o = 0,05. La más eficaz de NACAT era la dosis de 100 mg/kg; redujo una media de adenomas del pulmón por ratón por el 26%, P < o = 0,05, pero una dosis más baja (10 mg/kg) era menos eficaz. Para alcanzar el efecto chemopreventive similar (el aproximadamente 30%) sobre ratones, es necesario utilizar 0,38 mM/kg de NACAT o 6,13 mM/kg del NAC. Significa que de NACAT está requerido 16 veces menos, si sea calculado por la concentración molar. Generalmente el NAC y NACAT tienen un efecto chemopreventive moderado sobre el tumorigenesis del pulmón inducido por el uretano en ratones.

42. Ren Fail. El 2002 de julio; 24(4): 529-33. N-acetilcisteína como terapia del salvamento en nephrotoxicity del cisplatin. Nisar S, Feinfeld DA. Departamento de medicina, centro médico de la universidad de Nassau, East Meadow, NY 11554, los E.E.U.U.

las tiendas intracelulares de los repletes de la N-acetilcisteína (NAC) del glutatión reducido y pueden ser un limpiador de radicales libre de oxígeno. Divulgamos a una hembra de 52 años que desarrolló la escasez renal aguda después de la administración de una dosis del magnesio 150 del cisplatin para el tratamiento del cáncer squamous de la célula del esófago. Su nitrógeno y creatinina de urea de sangre subieron a partir de 12 y 0,7 mg/dL, respectivamente, a 24 y 1,8 mg/dL el día 5 después de cisplatin. En ese día comenzaron al paciente por el NAC, empezando por una dosis de ataque del peso de 140 mg/kg-body seguido por 70mg/kg cada 4h por 4 días. Dos días después de comenzar su función renal del NAC comenzaron a mejorar, y aunque ella no pudiera terminar un curso completo de la droga, por el día 10 su creatinina del suero había caído a 0,8 mg/dL. Un informe anterior mostró que la N-acetilcisteína pudo invertir toxicidad renal cisplatin-inducida. Nuestro caso apoya esta hipótesis.

43. Carcinogénesis. El 2002 de sept; 23(9): 1455-61. Inhibición del tumorigenesis del pulmón en ratones de A/J por el N-acetilo-s (N-2-phenethylthiocarbamoyl) - L-cisteína y myo-inositol, individualmente y en la combinación. Hecht SS, Upadhyaya P, Wang M, dicha RL, McIntee EJ, Kenney P.M. Universidad del centro del cáncer de Minnesota, Minneapolis, manganeso 55455, los E.E.U.U. hecht002@umn.edu

Isothiocyanates, sus conjugaciones de la N-acetilcisteína, y el myo-inositol (MI) son inhibidores del tumorigenesis del pulmón en ratones de A/J. Sin embargo, el chemoprevention por combinaciones de estos compuestos en diversas secuencias temporales no se ha examinado. Esto es importante para desarrollar acercamientos prácticos para el chemoprevention del cáncer de pulmón en fumadores y ex-fumadores. Utilizamos un modelo del tumor en el cual los ratones de A/J se tratan con 8 dosis semanales del pireno benzo [a] (B [a] P) más 4 (methylnitrosamino) - 1 (3-pyridyl) - 1-butanone (NNK) y matado 19 semanas después del tratamiento final. En el experimento 1, los isothiocyanates o sus conjugaciones de la N-acetilcisteína fueron añadidos a la dieta (1 o 3 el micrófono mol/g) a partir de 1 semana antes hasta 1 semana después del tratamiento cancerígeno. Los compuestos eran el isotiocianato de 2 fenetilos (PEITC), isotiocianato del phenylpropyl 3 (PPITC), L-cisteína del N-acetilo-s (N-bencílico-thiocarbamoyl) - (BITC-NAC), N-acetilo-s (N-2-phenethylthiocarbamoyl) - la L-cisteína (PEITC-NAC), y el N-acetilo-s (N-3-phenylpropylthiocarbamoyl) - L-cisteína (PPITC-NAC). Las reducciones significativas en multiplicidad del tumor del pulmón fueron observadas en los ratones tratados con PEITC, PEITC-NAC, PPITC y PPITC-NAC. PEITC-NAC fue elegido para los estudios de la combinación con MI (experimento 2). Los ratones fueron tratados con B [a] P más NNK sin o con PEITC-NAC (dieta micro de 3 mol/g), MI (dieta micro de 55,5 mol/g), o PEITC-NAC más MI (3 mol micro más dieta micro de 55,5 mol/g). Diversas secuencias temporales de adiciones dietéticas fueron investigadas: fase cancerígena del tratamiento; fase del tratamiento del posts-agente carcinógeno; experimento entero; el 50% de la fase cancerígena del tratamiento hasta la terminación; y el 75% de la fase cancerígena del tratamiento hasta la terminación. Todos los tratamientos redujeron multiplicidad del tumor del pulmón excepto el posts-agente carcinógeno de PEITC-NAC o a partir de la 75% de la fase cancerígena del tratamiento. La reducción de la multiplicidad del tumor del pulmón por PEITC-NAC más el MI era mayor que ésa en los ratones tratados con los agentes solos en todas las secuencias temporales. Cuando todos los resultados fueron combinados, PEITC-NAC más el MI era más eficaz que los agentes solamente. Había una tendencia significativa para la reducción en multiplicidad del tumor del pulmón con la duración creciente del tratamiento al lado de los agentes chemopreventive. Estos resultados proporcionan una base para el desarrollo adicional de mezclas de PEITC-NAC y de MI para el chemoprevention del cáncer de pulmón.

44. J Nutr. El 2002 de agosto; 132(8): 2151-6. la N-acetilcisteína, la vitamina C y la vitamina E disminuyen apoptosis thiolactone-inducido homocisteina en células humanas del promyeloid HL-60. Huang RF, Huang SM, Lin BS, CY colgada, HT del Lu. Departamento de nutrición y de ciencias de la alimentación, universidad de Fu-Jen, Hsin-Chuang, Taiwán, ROC. rweifen@mails.fju.edu.tw

Mostramos previamente que el thiolactone de la homocisteina (HcyT) es un inductor potente del apoptosis en las células HL-60. En el actual estudio, el papel de algunos limpiadores radicales (N-acetilcisteína, vitamina C, vitamina E y folato) en la reducción del apoptosis HcyT-inducido fue investigado. Preincubación de las células HcyT-tratadas HL-60 con la vitamina C (Vit C; 100 micrófono mol/L) o vitamina E (Vit E; 100 el micrófono mol/L) para 2 h redujo perceptiblemente la proporción de células apoptotic con el contenido de la DNA del hypodiploid o con la exposición de la fosfatidilserina de la membrana, y atenuó la fragmentación apoptotic de la DNA. Preincubación de células con la N-acetilcisteína (NAC; 5 mmol/L) para el apoptosis HcyT-promovido perceptiblemente reducido de 2 h midió por la exposición de la fosfatidilserina de la membrana solamente. La reducción del apoptosis HcyT-inducido por el NAC, Vit C o Vit E ocurrió simultáneamente con una disminución significativa de H intracelular (2) O (2) los niveles y redujeron la actividad enzimática caspase-3. En cambio, el folato no tenía ningún H (2) O (2) limpiar capacidad y no suprimió caspase-3 la actividad 6 h después del tratamiento de HcyT, aunque el folato exhibiera comportamiento antioxidante hacia los aniones del superóxido, los radicales de hidróxido y peroxynitrite. Preincubación de células con el folato (10 el micrófono mol/L) para 3 d no afectó al grado del daño apoptotic HcyT-promovido. Tomados juntos, nuestros hallazgos sugieren que el tratamiento previo antioxidante con el NAC, Vit C o Vit E ejerce efectos más beneficiosos que el folato sobre la reducción del daño de célula apoptotic inducido por thiolactone de la homocisteina.

45. J Urol. El 2002 de agosto; 168(2): 780-5. la N-acetilcisteína aumenta los cambios redox celulares y la actividad citotóxica de los bovis internados de la micobacteria en células cancerosas humanas de la vejiga. Pook SH, Esuvaranathan K, Mahendran R. Department de la cirugía, universidad nacional de Singapur, Singapur.

PROPÓSITO: Determinamos si los cambios en especies reactivas celulares del oxígeno correlacionaron con la internalización de las micobacterias y la muerte celular de célula cancerosa de la vejiga. MATERIALES Y MÉTODOS: Las especies reactivas y los tioles del oxígeno en las células cancerosas de la vejiga de RT112 y de MGH eran resueltos usando las puntas de prueba de la fluorescencia 5 (y 6) - carboxy-2, 7' diacetato del dichlorodihydrofluorescein y monobromobimane. La producción del superóxido y del nitrito fue medida usando el nitrato bis-N-METHYLARCRIDINIUm y los reactivo de Griess. La citotoxicidad fue determinada por el lanzamiento de 14C-thymidine de las células con la DNA etiquetada 14C. RESULTADOS: Las células de MGH que internan el bacilo Calmette-Guerin (BCG) habían disminuido especie reactiva celular y los tioles del oxígeno, aunque la producción del superóxido y del óxido nítrico aumentara. Las células RT112, que no internan BCG, no mostraron una disminución de la especie reactiva del oxígeno después de la incubación con BCG. El bloqueo de la absorción de BCG en células de MGH abrogó la reducción reactiva de la especie del oxígeno, confirmando que los cambios en especies reactivas del oxígeno eran eventos del dependiente de la internalización. Tratar las células con BCG y la N-acetilcisteína antioxidante causó una mayor reducción en especie reactiva del oxígeno, e indujo citotoxicidad anterior y mayor en MGH pero no en las células RT112. CONCLUSIONES: La inducción de la matanza de la célula cancerosa de vejiga por BCG es paralelo a la capacidad de células de internar BCG, que a su vez indica que la susceptibilidad de las células del tumor a los efectos citotóxicos de BCG se puede relacionar con los cambios en los niveles celulares de especies reactivas y de tioles del oxígeno. La suplementación con un antioxidante podía aumentar el efecto antitumores de BCG.

46. Carcinogénesis. El 2002 de junio; 23(6): 993-1001. Inhibición del desarrollo colorrectal colitis-asociado ulceroso crónico de la adenocarcinoma en un modelo murine por la N-acetilcisteína. Seril DN, Liao J, Ho kilolitro, CS de Yang, Yang GY. Susan Lehman Cullman Laboratory para la investigación de cáncer, departamento de la biología química, universidad de la farmacia, Rutgers, la universidad de estado de New Jersey, Piscataway, NJ 08854-8020, los E.E.U.U.

Los pacientes a largo plazo de la colitis ulcerosa (UC) están en el riesgo creciente para desarrollar el cáncer colorrectal. Para desarrollar las estrategias para prevenir carcinogénesis UC-asociada, estudiamos el efecto de la N-acetilcisteína antioxidante (NAC) sobre el desarrollo UC-asociado del cáncer en un modelo del ratón. Los ratones femeninos de C57BL/6J fueron sujetados a la administración a largo plazo del sodio del sulfato del dextrano (DSS) en el líquido de consumición y el doblez 2 hierro-enriqueció dieta de AIN76A, con o sin el NAC. En el grupo de control positivo del hierro de DSS-plus-2-fold, la incidencia gruesa del tumor era 88,5% (23/26 de los ratones) después de 12 ciclos del DSS (1 ciclo del DSS de = período del tratamiento 7 días DSS seguido por período de la recuperación de 10 días). La multiplicidad del tumor era 2,1 +/- 0,2 tumores/ratones del tumor-transporte, y el volumen del tumor era 0,054 +/- 0,019 cm3. Con las 0,2% administraciones del NAC, la incidencia del tumor fue reducida perceptiblemente (el 68%, 17/25 de los ratones; P < 0,05), al igual que el ratón del tumor-transporte de la multiplicidad del tumor (1,5 +/- 0,1 tumores/; P < 0,05). El volumen del tumor era más bajo (0,014 +/- 0,004 cm3), pero disminuido no perceptiblemente. El índice de la proliferación fue disminuido perceptiblemente en el epithelia no-cacerígeno (48,5 +/- 6,0% contra 32,0 +/- 3,7%; P < 0,05), pero no en células del tumor. El NAC indujo perceptiblemente apoptosis en epithelia no-cacerígeno y adenocarcinoma colorrectal. El número de células immunostained-positivas para el nitrotyrosine fue disminuido marcado en la mucosa no-cacerígena de los ratones NAC-tratados (102,4 +/--16,6 la mucosa positiva cells/mm2 contra 53,6 +/- 14,9 cells/mm2; P < 0,05). Además, el número de synthase inducible del óxido nítrico (iNOS) - células inflamatorias positivas en la mucosa no-cacerígena de los dos puntos distales fue disminuido marcado por el NAC. Este estudio indica que el NAC antioxidante tiene el potencial para servir como agente preventivo para el cáncer colorrectal UC-asociado, posiblemente vía la inhibición de la proliferación celular y del daño celular tensión-causado nitrosative.

47. Representante de Oncol. 2002 julio-agosto; 9(4): 887-96. Estudio de la fase II de interleukin-2 subcutáneo administrado conjuntamente con el acetato del medroxyprogesterone y los agentes antioxidantes como tratamiento del mantenimiento en respondedores avanzados del cáncer a la quimioterapia anterior. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, Mulas C, Massa E, Astara G, Ferreli L, Mudu bujía métrica, Gramignano G, Murgia V, SR. de Lusso, Mocci M, Cardia A, Mura L. Department de la oncología médica, universidad de Cagliari, Italia. mantovan@pacs.unica.it

Un estudio abierto, no-seleccionado al azar de la fase II fue realizado incluyendo pacientes con los tumores sólidos avanzados que alcanzaron una estabilización objetiva de la respuesta o de la enfermedad como resultado de la quimioterapia anterior, para recibir un tratamiento del mantenimiento con interleukin-2 recombinante (rIL-2) más el acetato del medroxyprogesterone (MPA) más el ácido alfa-lipoico de los agentes antioxidantes (ALA) y la cisteína del N-acetilo (NAC). Las primeras puntos finales del estudio eran definir resultado y toxicidad clínica así como la evaluación de la calidad de vida. Mientras que secundario las puntos finales medimos los cambios de la cuenta absoluta del linfocito, de los niveles del suero de cytokines proinflammatory, de IL-2, de la proteína C-reactiva (CRP) y del leptin después del tratamiento. rIL-2 fue administrado en una dosis de 1,8 MIU subcutáneo 3 veces/semana en los días alternos para las primeras dos semanas de cada mes y el MPA fue dado oral en una dosis de 500 mg/día en los días alternos sin la interrupción. El ALA 300 mg/día oral y NAC 1800 mg/día también fue administrado oral continuamente. Alistaron a veintiocho pacientes en el estudio. La duración mediana del tratamiento del mantenimiento era 10 meses (6-30+). La respuesta al tratamiento del mantenimiento en el 15 de septiembre de 2001 era: CR 11 pacientes (39,3%); Pacientes del SD 2 (7,1%); Pacientes del paladio 15 (53,6%). La duración mediana de la respuesta era 11 meses (6-34+). La duración mediana de la continuación era 11 meses (6-34+). El OS mediano no fue alcanzado. El PFS mediano era 21,5 meses (1-40+). La tasa de supervivencia de un año era 72,2%. En el 15 de septiembre de 2001, 16 pacientes todavía sobrevivían. No se observó ninguna toxicidad del grado 3/4 y una toxicidad de la piel del grado 2. Encontramos un aumento significativo de la cuenta del linfocito y de los niveles absolutos del suero de IL-2 y una disminución significativa de la alfa de TNF después del tratamiento. La evaluación de subgrupos pacientes mostró el siguiente: los pacientes vivos en el final del estudio tenían un aumento significativo de la cuenta del linfocito, IL-2 y leptin, y una disminución significativa de IL-1 beta, alfa de IL-6 y de TNF, mientras que los pacientes que habían muerto tenían solamente un aumento significativo de la cuenta del linfocito y de IL-2. Entre los pacientes vivos, ésos en la respuesta clínica objetiva (CR + banda) + ésos en el SD tenían un aumento significativo de la cuenta del linfocito, IL-2 y leptin y una disminución significativa de IL-1 beta, IL-6 y TNFalpha, mientras que ésos con el paladio no tenían ningún cambio significativo en un de los sobre valores. Concluimos que la combinación de s.c. rIL-2 con el MPA oral y el ALA antioxidante de los agentes y el NAC en un horario intermitente, repetido por un período a largo plazo, es posibles, tiene una toxicidad muy baja y resultados en la mejora de los marcadores biológicos que son proféticos para el resultado paciente.

48. Cáncer de la internacional J. 1 de abril 2002; 98(4): 493-7. Efectos de la N-acetilcisteína en un modelo del esófago de la carcinogénesis en las ratas tratadas con dietilnitrosoamina y dietil éter. RM de Balansky, Ganchev G, D'Agostini F, De Flora S. National Center de la oncología, Sofía, Bulgaria.

Debido al papel cada vez mayor de tumores del esófago en patología humana del cáncer, hay necesidad de los modelos animales que evalúan los mecanismos de la carcinogénesis del esófago y que investigan factores protectores hacia esta enfermedad. Varias nes-nitrosamina se han mostrado para inducir tumores del esófago en ratas. Diseñamos un estudio en BD (6) las ratas trataron con la N-dietilnitrosoamina (GUARIDA) según un protocolo simple que implicaba i.p semanal. inyecciones de este agente carcinógeno por 8 semanas consecutivas. Este tratamiento dio lugar en una altas incidencia y multiplicidad de tumores del hígado y al acontecimiento de lesiones y de papilomas preneoplásicos en el esófago. Las inyecciones intraperitoneales del dietil éter (DEDTC), de 4 horas después de cada inyección de la GUARIDA, es decir, durante el período de metabolization de la GUARIDA, supervivencia mejorada de ratas y no afectaron a la producción de tumor del hígado sino doblaron la incidencia de tumores del esófago y aumentaron 4.9x su multiplicidad. Por otra parte, el 15% de ratas desarrolló carcinomas escamocelulares del esófago. La administración oral de la N-acetilo-L-cisteína del tiol (NAC), de un precursor y de un análogo del glutatión reducido, a las ratas tratadas con la combinación de DEN/DEDTC no cambió la producción de tumor del hígado sino la carcinogénesis del esófago atenuada produciendo un cambio significativo de lesiones preneoplásicas a formas más suaves así como una disminución significativa de la multiplicidad del tumor. Por lo tanto, el protocolo de DEN/DEDTC aparece proporcionar un modelo interesante de 2 órganos de la carcinogénesis N-nitrosamina-inducida en las ratas, en las cuales el NAC es moderado eficaz como inhibidor. Los mecanismos que son la base del aumento de la carcinogénesis del esófago Guarida-inducida por DEDTC y de los efectos protectores del NAC se discuten. Copyright Wiley-Liss 2002, Inc.

49. MED libre del Biol de Radic. 1 de marzo 2002; 32(5): 431-45. Las especies reactivas del oxígeno modulan el Zn (2+) - apoptosis inducido en células cancerosas. Provinciali M, Donnini A, Argentati K, Di Stasio G, Bartozzi B, Bernardini G. Laboratory de la inmunología del tumor, centro de la inmunología, departamento de la investigación de la gerontología, I.N.R.C.A., Ancona, Italia. m.provinciali@inrca.it

Un ciertas pruebas recientes han sugerido un papel protector del cinc contra cáncer. El mecanismo por el cual el cinc ejerce esta acción no se ha definido y, particularmente, él no se ha aclarado si el cinc puede actuar directamente en las células cancerosas y los mecanismos moleculares implicados en este efecto. En este estudio, examinamos el efecto in vitro del cinc sobre el apoptosis de las células mamarias de la adenocarcinoma del ratón TS/A, estudiando la modulación cinc-dependiente de los niveles intracelulares de las especies reactivas del oxígeno (ROS) y de p53 y de Fas/Fas los caminos del ligand. Mostramos que las concentraciones del cinc que se extendían a partir del 33,7 al Zn de 75 momias (2+) indujeron apoptosis en células cancerosas mamarias. El apoptosis fue asociado a una producción creciente de ROS intracelular, y de p53 y de Fas/Fas el ligand mRNA y proteína. El Zn (2+) indujo una respuesta débil del metallothionein en células de TS/A en comparación con linfocitos del ratón. El tratamiento de las células del tumor con la N-acetilcisteína antioxidante podía prevenir el Zn (2+) - apoptosis inducido, así como el aumento de p53 y Fas de la proteína del ligand inducidos por el cinc. Los datos demuestran que el cinc ejerce una acción directa en las células cancerosas mamarias que inducen apoptosis ROS-mediado y que el efecto se puede mediar por la inducción ROS-dependiente de p53 y de Fas/Fas ligand.

50. Biomarkers Prev de Epidemiol del cáncer. El 2002 de febrero; 11(2): 167-75. Efectos de la administración oral de la N-acetilo-L-cisteína: un estudio del multi-biomarker en fumadores. Van Schooten FJ, Nia AB, De Flora S, D'Agostini F, Izzotti A, Camoirano A, bálsamo AJ, Dallinga JW, estopa A, Haenen GR, Van't vira L, bala P, Sakai H, Van Zandwijk N. Department del análisis de riesgo para la salud y de la toxicología, universidad de Maastricht, los Países Bajos.

la N-Acetilo-L-cisteína (NAC) se ha mostrado para ejercer mecanismos y efectos cáncer-protectores en modelos experimentales. Divulgamos aquí los resultados de una haber seleccionado al azar, de doble anonimato, placebo-controlado, ensayo del chemoprevention de la fase II con el NAC en voluntarios que fuman sanos. Los temas fueron complementados diariamente con el magnesio 2 x 600 de tabletas orales del NAC (n = 20) o placebo (n = 21) por un período de 6 meses, y los marcadores internos de la dosis [plasma y cotinine del lavado (BAL), mutagenicidad flúidos broncoalveolares de la orina], marcadores de la dosis biológico efectiva [las aducciones fumar-relacionadas de la DNA y las aducciones de la hemoglobina (Hb)], y evaluaron los marcadores biológicos de la respuesta (frecuencia y los antioxidantes de los micronúcleos que limpian capacidad) en los tiempos pre- y del postsupplementation (T (0) y T (1), respectivamente). Totales, los marcadores internos de la dosis permanecían sin cambiar en T (1) con respecto a T (0) en el NAC y grupos del placebo. Al cuantificar a los marcadores de la dosis biológico efectiva, observamos que un efecto inhibitorio del NAC hacia la formación de lipofílico-DNA aduce (5,18 +/- 0,73 contra 4,08 +/- 1,03/10(8) nucleótidos; medio +/- SE; P = 0,05) así como de 7,8 aducciones de dihydro-8-oxo-2'-deoxyguanosine en las células del BAL (3,9 +/- 0,6 contra 2,3 +/- 0,2/10(5) nucleótidos; P = 0,003). No había efecto del NAC sobre la formación de las aducciones lipofílico-DNA en linfocitos periféricos de la sangre o de las aducciones aromáticas policíclicas hidrocarburo-DNA en piso de boca/células bucales de la mucosa o 4 aducciones de la aminobifenilo-Hb. Asimismo, la cuantificación de los marcadores biológicos de la respuesta mostró un efecto inhibitorio del NAC sobre la frecuencia de micronúcleos en piso de boca y en las células del paladar suave (1,3 +/- 0,2 contra 0,9 +/- 0,2; P = 0,001) y un efecto estimulante del NAC sobre la capacidad antioxidante del barrido del plasma (393 +/- 14 contra 473 +/- 19 el microM Trolox; P = 0,1) pero no en la capacidad antioxidante flúida del barrido del BAL. Concluimos que el NAC tiene el potencial para afectar sobre carcinogenicidad del humo de tabaco en seres humanos porque puede modular ciertos biomarkers cáncer-asociados en órganos específicos.

51. Cáncer Res. 1 de enero 2002; 62(1): 2-7. La inhibición (a) del tumorigenesis pireno-inducido benzo del pulmón en ratones de A/J por las conjugaciones dietéticas de la N-acetilcisteína de los isothiocyanates bencílicos y del fenetilo durante la fase del postinitiation se asocia a la activación de las cinasas de proteína mitógeno-activadas y de la actividad p53 y de la inducción del apoptosis. Yang YM, Conaway cc, Chiao JW, Wang CX, Amin S, Whysner J, Dai W, Reinhardt J, Chungkin FL. División de carcinogénesis y de epidemiología molecular, fundación americana de la salud, Valhalla, Nueva York 10595, los E.E.U.U.

Los estudios recientes en cultivo celular han mostrado que los isothiocyanates (ITCs) inducen apoptosis vía la activación de las cinasas mitógeno-activadas de la proteína (MAPA) y de los caminos p53, sugiriendo un potencial para que ITCs o sus conjugaciones inhiba tumorigenesis durante la fase del postinitiation. Para evaluar si los compuestos del ITC administrados después de que el tratamiento cancerígeno inhiba tumorigenesis del pulmón, nosotros investigaron en ratones de A/J los efectos de las conjugaciones de la N-acetilcisteína (NAC) de ITC bencílico (BITC-NAC) y del fenetilo (PEITC-NAC) en la dieta (15 micromol/g) administrado después de un de dósis simple del benzo(a)pireno del micromol 20 [B (a) P]. La formación de adenomas del pulmón fue examinada 140 días después de dosificar de B (a) P. El ambo BITC-NAC y grupos PEITC-NAC-tratados mostraron que una reducción significativa en multiplicidad del tumor del pulmón a partir de 6,1 +/- 3,1 tumores/ratón en el grupo de B (a) P alimentó la dieta del control a 3,7 +/- 2,9 y 3,4 +/- 2,7 tumores/ratón (P = 0,018 y 0,006, respectivamente). Para investigar los mecanismos de la inhibición del tumor, los tejidos pulmonares fueron obtenidos en 21, 84, y 140 días en los sacrificios interinos durante la prueba biológica. Estos tejidos mostraron un aumento significativo en apoptosis según lo determinado in situ fin-etiquetando para ambos grupos ITC-NAC-tratados. El camino de la cinasa del MAPA fue activado en los grupos ITC-NAC-tratados. La activación de la cinasa terminal de c-junio NH (2) - era más alta en el BITC-NAC y los grupos de PEITC-NAC en comparación con B (a) P-trataron control. La fosforilación de p38 y de las cinasas señal-reguladas extracelulares (ErKs) 1 y 2 también fue inducida por estos tratamientos. Para determinar la blanco rio abajo de las cinasas del MAPA, el activador protein-1 (AP-1) y las actividades nucleares del factor-kappaB fueron evaluados por análisis del cambio del gel. La actividad obligatoria AP-1 fue aumentada notable de tejido pulmonar de los grupos de BITC-NAC y de PEITC-NAC. No se encontró ningún cambio en actividad obligatoria del factor-kappaB nuclear, sin embargo. La fosforilación de p53 era también más alta que los niveles constitutivos en ambos grupos ITC-NAC-tratados, pero no se detectó ninguna inducción de la expresión p53. Este estudio demuestra la eficacia chemopreventive de las conjugaciones del NAC de PEITC y BITC administrado en la dieta después de que un de dósis simple de B (a) P para el tumorigenesis del pulmón y proporciona las primeras in vivo pruebas que la activación de las cinasas del MAPA, transcripción AP-1 descompone en factores, fosforilación p53, y la inducción del apoptosis se puede implicar en la actividad chemopreventive de estos compuestos.

52. FASEB J. el 2002 de enero; 16(1): 2-14. Angioprevention: el angiogenesis es una blanco común y dominante para los agentes chemopreventive del cáncer. Tosetti F, Ferrari N, De Flora S, laboratorio de biología molecular de Albini A., instituto de investigación nacional de cáncer (IST), Génova, Italia.

El potencial para bloquear crecimiento del tumor por la inhibición del proceso neoangiogenic representa un acercamiento intrigante al tratamiento de tumores sólidos. La alta tarifa de la proliferación en el tumor privado del vascularization apropiado sería equilibrada por la muerte celular debido a la falta de difusión de alimentos y del oxígeno. Las metaloproteinasas de la matriz (MMPs), los factores de crecimiento angiogénicos, y sus receptores son las blancos principales de un número cada vez mayor de ensayos clínicos aprobados para probar la tolerancia y la eficacia terapéutica de agentes antiangiogenic. Observamos que una serie de sustancias propuesta como agentes chemopreventive del cáncer posible muestra propiedades antiangiogenic cuando está probada adentro in vitro y in vivo los modelos del angiogenesis. Demostramos que la N-acetilo-l-cisteína puede reducir el potencial invasor y metastático de las células del melanoma, e inhibir la invasión endotelial de la célula por la inhibición directa de la actividad de MMP. También mostramos ese galato del epigallocatechin (EGCG), un flavonoide del té verde que posee actividad chemopreventive en estudios experimentales y epidemiológicos, somos un inhibidor potente de MMP-2 y de MMP-9. El Angiogenesis también se ha demostrado para ser una blanco para la actividad chemopreventive de la droga del antiinflamatorio no esteroideo. De acuerdo con estos datos, presumimos que otros agentes chemopreventive, incluyendo retinoids naturales o sintéticos, los antagonistas de la hormona esteroide, ligands gammas proliferator-activados peroxisome del receptor, vitamina D, e inhibidores de proteasa, pudieron tener antiangiogenesis como mecanismo importante de la acción, un concepto nuevo que llamaremos el “angioprevention”. Analizamos los mecanismos en cómo y porqué los agentes chemopreventive podrían ejercer los efectos antiangiogenic dirigidos controlando crecimiento del tumor, y su uso potencial en la clínica.

53. Cáncer Res. 15 de noviembre 2001; 61(22): 8171-8. Inhibición del crecimiento del tumor del sarcoma de Kaposi angiogenesis-conducido en ratones desnudos por la N-acetilcisteína oral. Albini A, Morini M, D'Agostini F, Ferrari N, Campelli F, arena G, Noonan DM, Pesce C, De Flora S. National Institute para la investigación de cáncer (IST), c/o avanzó el centro de la biotecnología, Largo R. Benzi 10, I-16132 Génova, Italia. albini@vega.cba.unige.it

La N-acetilo-L-cisteína del tiol (NAC), un análogo y un precursor del glutatión reducido, tiene propiedades chemopreventive del cáncer atribuibles a su nucleophilicity, actividad antioxidante, y a una variedad de otros mecanismos. Demostramos recientemente que el NAC tiene efectos anti-invasores, antimetastatic, y antiangiogenic adentro in vitro y in vivo los sistemas de pruebas. En el actual estudio, s.c. el trasplante de las células KS-IMM en ratones desnudos del BR (CD-1) dio lugar al crecimiento local del sarcoma de Kaposi, un tumor humano altamente vascularizado. La administración diaria del NAC con el agua potable, iniciada después de que la masa de tumor hubiera llegado a ser establecida y perceptible, producido una inhibición aguda del crecimiento del tumor, con la regresión de tumores por la mitad de los ratones tratados junto con un rato de supervivencia mediano marcado prolongado. La producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y ciertos marcadores de la proliferación (antígeno nuclear de la célula de la proliferación y Ki-67) eran perceptiblemente más bajos en los sarcomas de Kaposi de ratones NAC-tratados que de ratones del control. Tratamiento de las células KS-IMM con in vitro del NAC dado lugar a una inhibición dosis-dependiente del quimiotactismo y a la invasión con la inhibición de la actividad de la gelatinasa-UNo (matriz metalloproteinase-2, MMP-2) sin la alteración de niveles de MMP-2 o de MMP-9 mRNA. El NAC también inhibió perceptiblemente la producción de VEGF pero no afectó a los marcadores de la proliferación in vitro. El análisis reverso transcripción-polimerización en cadena indicó que los mRNAs del total VEGF fueron reducidos por 10 milímetros NAC. Tomados juntos, estos hallazgos proporcionan pruebas que el NAC, la seguridad cuyo incluso en las altas dosis se ha establecido en casi 40 años de uso clínico, además de su acción chemopreventive, tiene un potencial antiangiogenic fuerte que se podría explotar para prevenir la progresión del cáncer así como utilizar en terapia complementaria del cáncer.

54. Biogerontology. 2001; 2(1): 55-60. Transcripción del gen de la proteína del precursor del beta-amiloide de los downregulates de la N-Acetilo-L-cisteína en células humanas del neuroblastoma. Studer R, Baysang G, Brack C. Laboratory de la gerontología molecular, universidad de Basilea, clínica psiquiátrica de la universidad, Suiza. Rolf.Studer@Actelion.Com

Las causas para la forma esporádica de enfermedad de Alzheimer (ANUNCIO) son todavía mal entendidas, excepto del hecho de que la edad es un factor de riesgo importante. El componente principal de las placas amiloideas características en cerebros de los pacientes del ANUNCIO es los péptidos de Abeta, derivados de la proteína amiloidea APP del precursor. La tensión oxidativa puede contribuir a la etiología del ANUNCIO por el dysregulation del metabolismo del APP. El énfasis excesivo del gen del APP podría dar lugar a una secreción creciente de los péptidos neurotoxic de Abeta, mientras que la prevención del énfasis excesivo pudo ser protectora. Aquí divulgamos a eso la transcripción antioxidante del gen del APP de los downregulates de la N-Acetilo-L-cisteína (NAC) en células humanas del neuroblastoma. El efecto es reversible cuando las células se vuelven al medio del NAC libremente. Estos resultados abren las nuevas posibilidades del desarrollo de los agentes terapéuticos que intervienen en el nivel transcriptivo.

55. Cáncer Res. 1 de noviembre 2001; 61(21): 7868-74. Eficacia terapéutica de la administración aórtica de la N-acetilcisteína como chemoprotectant contra toxicidad de la médula después de la administración intracarótide de alkylators, con o sin el agotamiento del glutatión en un modelo de la rata. Neuwelt EA, Pagel mA, Hasler BP, Deloughery TG, Muldoon LL. Departamento de neurología, ciencias universidad, Portland, Oregon 97201, los E.E.U.U. de la salud de Oregon. neuwelte@ohsu.edu

La modulación de los niveles del tiol puede alterar la eficacia y la toxicidad de agentes quimioterapéuticos. Investigamos el cytoenhancement, usando L-buthionine- [S, R] - sulfoximine (BSO) para reducir niveles celulares del glutatión antes de la administración intracarótide del alkylator. También evaluamos el chemoprotection contra toxicidad sistémica quimioterapia-inducida cuando la N-acetilcisteína de los agentes del tiol (NAC) y el thiosulfate del sodio fue administrado en la aorta descendente para limitar entrega del cerebro. El tratamiento de BSO redujeron el cerebro de la rata y niveles intracerebrales del glutatión del tumor por 50-65%, equivalente a la reducción en hígado y s.c. tumor. El tratamiento de BSO aumentó perceptiblemente la toxicidad de la quimioterapia con el fosfato del carboplatin, melphalan, y del etoposide contra granulocytes, células blancas del total, y plaquetas. La administración intracarótide del NAC dio lugar a alta entrega al cerebro, mientras que la infusión vía la aorta descendente minimizó entrega del cerebro. Cuando el NAC, con o sin thiosulfate del sodio, fue administrado vía la infusión aórtica antes de la quimioterapia, la magnitud del nadir de la toxicidad de la médula fue minimizada, incluso con la mielosupresión BSO-aumentada. Así, BSO agotó el glutatión del cerebro y del tumor cerebral pero de tal modo aumentó la mielosupresión quimioterapia-inducida. Asombrosamente, aunque el NAC fuera encontrado para cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica cuando estaba dada en la arteria carótida, infusión aórtica del NAC dio lugar a la exposición mínima a la vasculatura del sistema nervioso central (CNS) debido a liquidación rápida. Como consecuencia, la infusión aórtica del NAC para inundar médula y para minimizar la mielosupresión y la toxicidad a los órganos viscerales podría ser realizada sin la interferencia con la citotoxicidad del CNS de alkylators intracarótides, incluso después el agotamiento de BSO del glutatión del CNS.

56. Carcinogénesis. El 2001 de sept; 22(9): 1373-8. La N-acetilo-L-cisteína dietética modula [a] tumores de piel pireno-inducidos benzo en ratones haploinsufficient propensos al cáncer de p53 Tg.AC (v-ha-ras). KR de Martin, Trempus C, Saulnier M, Kari FW, Barrett JC, JE francés. Unidad transgénica de la carcinogénesis, laboratorio de la carcinogénesis y de la mutagénesis ambientales y laboratorio de la carcinogénesis molecular, NIEHS, NIH, parque del triángulo de la investigación, NC, los E.E.U.U.

Los estudios epidemiológicos apoyan el papel protector de antioxidantes dietéticos en la prevención del cáncer. Sin embargo, las pruebas emergentes de ensayos clínicos y los datos del laboratorio sugieren que los suplementos antioxidantes en algunos casos individuales pueden exacerbar realmente carcinogénesis. Nuestra meta era explorar estas actividades paradójicas en un modelo del roedor que posee características genotípicas de cánceres humanos. Seleccionamos el ratón haploinsufficient de p53 Tg.AC (v-ha-ras) como modelo, porque él contiene haber activado, oncogene carcinogeninducible de los ras y un gen de supresor desactivado del tumor p53, que son alteraciones genéticas frecuentes en cánceres humanos. Estos ratones desarrollan los tumores de piel benignos y malos químicamente rápidamente inducidos que pueden ser cuantificados fácilmente. Los ratones fueron alimentados dietas básicas con o sin la N-acetilo-L-cisteína del 3% (NAC), un antioxidante bien reconocido, antes de, durante y después del uso tópico [a] del pireno benzo cancerígeno (64 microg/ratón) aplicado dos veces por la semana por 7 semanas. La incidencia del tumor excedió del 90% para ambos grupos, y el NAC no redujo estado latente del tumor. Los ratones alimentados el NAC exhibieron una reducción del 43% (P < 0,05) en multiplicidad del tumor y retrasaron el aspecto de lesiones (P < 0,05). El NAC dietético también (P < 0,05) mejoró perceptiblemente supervivencia del grupo por 5 semanas. Las producciones de tumor totales fueron reducidas en ambos grupos dietéticos pero los tumores malos de la célula del eje (SCT) crecientes en el 25% en ratones NAC-alimentados. Los productos del oncogene v-ha-ras y de la proteína p53 co-fueron expresados claramente en lesiones benignas y malas de ambos grupos dietéticos. En resumen, la suplementación dietética con el NAC era chemopreventive, pero el aumento marginal en SCT sugiere un efecto paradójico.

57. Carcinogénesis. El 2001 de julio; 22(7): 999-1013. Mecanismos de la N-acetilcisteína en la prevención del daño y del cáncer de la DNA, con especial referencia a puntos finales fumar-relacionadas. De Flora S, Izzotti A, D'Agostini F, RM de Balansky. Departamento de ciencias de la salud, sección de la higiene y medicina preventiva, universidad de Génova, vía A. Pastore 1, I-16132 Génova, Italia. sdf@unige.it

Aunque el cese que fuma sea la meta fundamental para el control del cáncer y de otras enfermedades fumar-relacionadas, el chemoprevention proporciona un acercamiento complementario aplicable a los individuos de alto riesgo tales como fumadores y ex-fumadores actuales. La N-acetilcisteína del tiol (NAC) trabaja por sí mismo en el ambiente extracelular, y es un precursor de la cisteína y del glutatión intracelulares (GSH). Casi 40 años de experiencia en la profilaxis y la terapia de una variedad de condiciones clínicas, sobre todo implicando el agotamiento de GSH y alteraciones de la situación redox, han establecido la seguridad de esta droga, incluso en las dosis muy altas y para los tratamientos a largo plazo. Varios estudios realizados desde 1984 han indicado que el NAC tiene el potencial para prevenir el cáncer y otras enfermedades mutación-relacionadas. la N-acetilcisteína tiene un arsenal impresionante de mecanismos y los efectos protectores hacia daño y la carcinogénesis de la DNA, que se relacionan con su nucleophilicity, actividad antioxidante, modulación del metabolismo, efectos en mitocondrias, disminución de la dosis biológico efectiva de agentes carcinógenos, modulación de la reparación de la DNA, inhibición de la genotoxicidad y transformación de la célula, modulación de los caminos de la transducción de la expresión génica y de la señal, regulación de la supervivencia de la célula y apoptosis, actividad antiinflamatoria, actividad anti-angiogenetic, efectos inmunológicos, inhibición de la progresión a la malignidad, influencia en la progresión del ciclo celular, inhibición de lesiones preneoplásicas y neoplásticas, inhibición de la invasión y metástasis, y protección hacia efectos nocivos de otros agentes chemopreventive o de agentes quimioterapéuticos. Estos mecanismos adjunto se revisan y se comentan encendido con especial referencia a puntos finales fumar-relacionadas, según lo evaluado en sistemas de pruebas ines vitro, animales de experimento y ensayos clínicos. Es importante que todos los efectos protectores del NAC fueron observados bajo gama de condiciones producidas por una variedad de tratamientos o de desequilibrios del homeostasis. Sin embargo, nuestros datos recientes muestran eso, por lo menos en pulmón del ratón, bajo condiciones fisiológicas que el NAC no altera por sí mismo la expresión de los genes múltiples detectados por tecnología del arsenal del cDNA. En general, hay pruebas abrumadoras que el NAC tiene la capacidad de modular una variedad de puntos finales del daño de la DNA y cáncer-relacionadas.

58. Cáncer Res. 15 de marzo 2001; 61(6): 2472-9. Modulación de biomarkers por los agentes chemopreventive en ratas humo-expuestas. Izzotti A, RM de Balansky, Dagostini F, Bennicelli C, SENIOR de Myers, Grubbs CJ, RA de Lubet, Kelloff GJ, De Flora S. Department de las ciencias de la salud, universidad de Génova, Italia.

Chemoprevention abre nuevas perspectivas en la prevención del cáncer y otras enfermedades degenerativas crónicas asociadas al consumo de tabaco, explotables en fumadores actuales y, aún más, en exsmokers y fumadores pasivos. La evaluación de biomarkers en los modelos animales es un paso esencial para la evaluación preclínica de la eficacia y la seguridad de agentes chemopreventive potenciales. Los grupos de ratas de Sprague Dawley eran cuerpo entero expuesto a una mezcla de corriente principal y humo secundario del cigarrillo por 28 días consecutivos. Cinco agentes chemopreventive fueron dados con el agua potable (N-acetilo-L-cisteína, 1 g/kg del peso corporal/día) o con la dieta (1,2-dithiole-3-thione, magnesio 400; Oltipraz, magnesio 400; isotiocianato del fenetilo, magnesio 500; y 5,6 benzoflavone, dieta de 500 mg/kg). Supervisado los biomarkers incluidos: La DNA aduce en células broncoalveolares del lavado, epitelio traqueal, pulmón y corazón; daño oxidativo a la DNA pulmonar; aducciones de la hemoglobina del aminobifenilo 4 y (a) de pyrene-7,8-diol-9,10-epoxide benzo; macrófagos alveolares micronucleados y polynucleated y eritrocitos policromáticos micronucleados en médula. La exposición de ratas al humo dio lugar a alteraciones dramáticas de todos los parámetros investigados. la N-Acetilo-L-cisteína, el isotiocianato feniletil, y el benzoflavone 5,6 ejercieron un efecto protector significativo sobre todas las alteraciones. 1,2-Dithiole-3-thione era un inhibidor menos eficaz y exhibió una toxicidad sistémica y genotoxicidad en macrófagos alveolares, mientras que su Oltipraz análogo substituido mostró efectos protectores limitados en este modelo. Interesante, la combinación de N-acetilo-L-cisteína con Oltipraz era el tratamiento más potente, dando por resultado un añadido o una inhibición más que aditiva de las aducciones humo-relacionadas de la DNA en las aducciones del pulmón y de la hemoglobina. Estos resultados proporcionan las pruebas para la capacidad diferenciada de los agentes de prueba de modular biomarkers humo-relacionados en las vías respiratorias y otros compartimientos del cuerpo y de destacar las ventajas del potencial en combinar los agentes chemopreventive que trabajan con los mecanismos distintivos.

59. Carcinogénesis. El 2001 de marcha; 22(3): 375-80. Modulación del apoptosis por el humo del cigarrillo y los agentes chemopreventive del cáncer en las vías respiratorias de ratas. D'Agostini F, RM de Balansky, Izzotti A, RA de Lubet, Kelloff GJ, De Flora S. Department de las ciencias de la salud, universidad de Génova, vía A. Pastore 1, I-16132 Génova, Italia.

Los estudios preclínicos pueden aclarar el significado de los biomarkers aplicables a los estudios epidemiológicos y a los ensayos clínicos para la prevención de cáncer. Ningún estudio ha explorado hasta ahora el efecto del humo del cigarrillo sobre apoptosis in vivo. Evaluamos la modulación del apoptosis en células de las vías respiratorias de las ratas humo-expuestas de Sprague-Dawley por análisis morfológico y método de TUNEL. En un primer estudio, la exposición de ratas al humo del cigarrillo de la corriente principal por 18 o 100 días consecutivos produjo un aumento significativo y dependiente del tiempo en proporción a las células apoptotic en el epitelio bronquial y bronchiolar. N oral: - la acetilcisteína no afectó a la frecuencia del fondo del apoptosis sino del apoptosis humo-inducido perceptiblemente y agudamente disminuido. En un segundo estudio, la exposición de ratas a una mezcla de humo secundario y de corriente principal por 28 días consecutivos dio lugar a un aumento de >10-fold en la frecuencia de los macrófagos alveolares pulmonares que experimentaban apoptosis. La administración dietética de 5,6 benzoflavone, de 1,2 dithiole-3-thione o del oltipraz no afectó a la frecuencia del apoptosis humo-inducido, mientras que el isotiocianato del fenetilo produjo otro aumento significativo. Una vez más N-acetilcisteína y su combinación con apoptosis humo-inducido perceptiblemente disminuido del oltipraz. En ambos estudios la exposición al humo dio lugar a un claro aumento de las células positivas para el antígeno nuclear de la célula de la proliferación (PCNA), que era inafectado por los agentes chemopreventive examinados. Estos hallazgos destacan el concepto que la modulación del apoptosis ha diversificado significados. Diversos significados (como se explica en las siguientes líneas). Primero, el proceso apoptotic se acciona como sistema de defensa contra agentes genotóxicos, tales como los componentes del humo del cigarrillo. La inducción posterior producida por el isotiocianato del fenetilo, favoreciendo el retiro de células dañadas, representa un ejemplo de un mecanismo de la desintoxicación. Inhibición del apoptosis humo-inducido por N: - la acetilcisteína se debe interpretar como epifenómeno de mecanismos antigenotoxic, tal y como se muestra en de los estudios paralelos que evalúan la modulación de las alteraciones de la DNA en las vías respiratorias de los mismos animales. Así, es importante discriminar en medio si la modulación opuesta del apoptosis es por sí mismo un mecanismo protector o el resultado beneficioso de otros mecanismos que inhiben genotoxicidad.

60. J Gastrointest Surg. 2001 enero-febrero; 5(1): 91-7. La N-acetilcisteína antioxidante aumenta actividad del fluorouracil 5 contra xenografts colorrectales del cáncer en ratones desnudos. SP de Bach, SE de Williamson, Marshman E, Kumar S, ST de O'Dwyer, CS de Potten, Watson AJ. Campaña de la investigación de cáncer, departamento de biología epitelial, Paterson Institute, Christie Hospital, Withington, Manchester M20 4BX, Reino Unido. Sbach@picr.man.ac.uk

El pyrrolidinedithiocarbamate antioxidante mejora la eficacia terapéutica del fluorouracil 5 (5-FU) contra xenografts colorrectales de la variedad de células del cáncer HCT-15 en ratones desnudos sin toxicidad cada vez mayor a los tejidos intestinales o hematopoyéticos normales. En el estudio actual hemos mostrado que un antioxidante clínico autorizado similar, N-acetilcisteína (200 mg/kg), puede modular la actividad de 5-FU (120 mg/kg) contra xenografts del tumor HCT-15 en ratones desnudos. Demostramos que este efecto es acompañado por una elevación continua en apoptosis de p53-independent sin el acompañamiento de alteraciones en cinética del ciclo celular. La necrosis extensa del tumor es también una característica prominente del tratamiento; sin embargo, ninguna debilitación significativa del neovascularization según lo evaluado por densidad del microvessel del intratumor ocurrió. Creemos que la eficacia clínica de la N-acetilcisteína como adjunto a 5-FU en cáncer colorrectal avanzado se debe investigar más lejos.

61. El SE-methylselenocysteine induce el apoptosis mediado por especie reactiva del oxígeno en las células HL-60. Jung U, Zheng X, Yoon ASÍ PUES, Chungkin COMO. El departamento de ciencias biológicas, Corea avanzó al instituto de la ciencia y de la tecnología, Yusung-gu, Taejon, República de Corea. Radic Biol MED 2001 15 de agosto libre; 31(4): 479-89

Los estudios recientes han implicado apoptosis como uno de los mecanismos más plausibles de los efectos chemopreventive de los compuestos del selenio, y la especie reactiva del oxígeno (ROS) como mediadores importantes en el apoptosis inducido por los diversos estímulos. En el actual estudio, demostramos que SE-methylselenocysteine (MSC), uno de los compuestos más eficaces del selenio en el chemoprevention, apoptosis inducido en las células HL-60 y que el ROS desempeñe un papel crucial en apoptosis MSC-inducido. La absorción del MSC por las células HL-60 ocurrió muy temprano, alcanzando el máximo dentro de 1 H. La disminución dosis-dependiente de la viabilidad de la célula fue observada por el tratamiento del MSC y era coincidente con la fragmentación creciente de la DNA y sub-G (1) población. el microM 50 del MSC podía inducir apoptosis en el 48% de población de la célula en 24 puntos del tiempo de h. Por otra parte, el lanzamiento del citocromo c de las mitocondrias y de la activación de caspase-3 y caspase-9 también fue observado. La medida del ROS por fluorescencia de la diclorofluoresceína reveló que el aumento de la dosis y dependiente del tiempo en el ROS fue inducido por el MSC. la N-acetilcisteína, el glutatión, y el deferoxamine bloquearon muerte celular, la fragmentación de la DNA, y la generación del ROS inducida por el MSC. Por otra parte, la N-acetilcisteína bloqueó con eficacia la activación caspase-3 y el aumento del sub-G (1) población inducida por el MSC. Estos resultados implican que el ROS es un mediador crítico del apoptosis MSC-inducido en las células HL-60.

62. Res anticáncer. 2001 enero-febrero; 21 (1A): 213-9. Efecto inhibitorio de la N-acetilcisteína sobre la invasión y producción MMP-9 de células cancerosas humanas de la vejiga T24. Kawakami S, Kageyama Y, Fujii Y, Kihara K, Oshima H. Department de la urología y medicina reproductiva, escuela, universidad médica y dental de Tokio, Yushima 1-5-45, Bunkyo-Ku, Tokio 113-8519, Japón. s-kawakami@med.tmd.ac.jp

FONDO: Juego de MMPs un papel crucial en curso de invasión y metástasis del cáncer. MÉTODOS: La influencia del NAC en la invasión y de la producción MMP-9 de la variedad de células humana T24 del cáncer de vejiga fue investigada usando un análisis in vitro de la invasión, un zymography de la gelatina, análisis occidentales y septentrionales de la mancha blanca /negra y análisis de RT-PCR. RESULTADOS: TPA aumentó el número de invadir las células T24 a través de la membrana reconstituida del sótano comparado más que diez veces a la condición básica. El NAC inhibido TPA-aumentó la dosis-dependiente de la invasión. TPA aumentó la producción MMP-9 en las células T24 sin la alteración de la expresión del gen TIMP-1, mientras que el NAC suprimido TPA-aumentó la producción de MMP-9. Ni TPA ni el NAC alteró el nivel de TIMP-1 mRNA en las células T24. Los experimentos ines vitro demostraron que MMP-9 fue inhibido directamente por el NAC pero no fueron influenciados por TPA. CONCLUSIÓN: El NAC limita la invasión de las células cancerosas humanas de la vejiga T24 inhibiendo la producción MMP-9 además de una inhibición directa de la actividad MMP-9.

63. J Neurochem. El 2001 de enero; 76(1): 224-33. la N-acetilo-L-cisteína protege las células del neuroblastoma de SHSY5Y contra citotoxicidad oxidativa de la tensión y de la célula: efectos sobre la secreción del beta-amiloide y la fosforilación del tau. Olivieri G, Baysang G, Meier F, moleta-Spahn F, HB de Stahelin, Brockhaus M, Brack C. Neurobiology Laboratory, hospital psiquiátrico de la universidad, Basilea, Suiza. gianfranco.olivieri@pukbasel.ch

Los cambios redox dentro de las neuronas se están implicando cada vez más como agente causativo importante en el envejecimiento del cerebro y enfermedades neurodegenerative tales como esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Parkinson (paladio) y enfermedad de Alzheimer (ANUNCIO). Las células han desarrollado varios mecanismos defensivos para mantener homeostasis redox intracelular, incluyendo el sistema del glutatión (GSH) y las enzimas antioxidantes. Aquí examinamos los efectos de la N-acetilo-L-cisteína (NAC) sobre la secreción del beta-amiloide (A beta) y la fosforilación del tau en células del neuroblastoma de SHSY5Y después de que exposición a la tensión oxidativa que induce/los compuestos citotóxicos (H (2) O (2), luz UV y los péptidos beta del tóxico A). Una proteína beta y del tau es moléculas del sello en la patología del ANUNCIO mientras que los factores de la tensión se implican en la etiología del ANUNCIO. Resultados muestran ese H (los 2) O (2), luz UV, A 1-42 beta y el tóxico A 25-35 beta, pero no la A inactiva 35-25 beta, produce una inducción significativa de la citotoxicidad oxidativa de la tensión y de la célula. Se invierten los efectos cuando las células se pretratan con 30 milímetros NAC. Células expusieron a H (2) O (2), la luz UV y A 25-35 beta, pero no A 35-25 beta, secreta cantidades perceptiblemente más altas de A 1-40 beta y de A 1-42 beta en el medio de cultivo. El tratamiento previo del NAC aumentó la liberación de A 1-40 beta comparado con controles y reforzó la liberación de A 1-40 beta y de A 1-42 beta en las células beta 25-35-treated de A. La fosforilación del Tau fue reducida marcado por H (2) O (2) y luz UV pero aumentado en A 25-35 beta. El NAC bajó fuertemente los niveles phospho-tau en la presencia o la ausencia de tratamiento de la tensión.

64. Cáncer de la internacional J. 2000 1 de diciembre; 88(5): 702-7. Interacciones entre la N-acetilcisteína y el ácido ascórbico en mutagénesis de modulación y la carcinogénesis. D'Agostini F, RM de Balansky, Camoirano A, de Flora S. Department de las ciencias de la salud, universidad de Génova, Génova, Italia.

El ácido ascórbico (AsA, vitamina C) y la N-acetilcisteína (NAC), un precursor y un análogo del glutatión, poseen un arsenal amplio de propiedades biológicas que son la base de su papel protector en una variedad de condiciones patofisiológicas. Sin embargo, en determinadas circunstancias, el AsA se comporta como favorable-oxidante bastante que un antioxidante y produce efectos nocivos. Esto nos incitó evaluar si el NAC podría obrar recíprocamente con el AsA en la prevención de la mutación y del cáncer. El AsA aumentó perceptiblemente inversores espontáneos en las tensiones typhimurium TA102 y TA104 de las salmonelas, que son sensibles a los mutágenos oxidativos. En cambio, el NAC bajó el fondo espontáneo en TA104 y neutralizó los efectos negativos del AsA. Por otra parte, el NAC y el AsA mostraron efectos aditivos en la reducción del cromo (VI) y en la inversión de su mutagenicidad. Un solo i.p. la inyección del uretano (1 g/kg del peso corporal) a 120 ratones de A/J resultó, después de 4 meses, en la formación de un total de tumores de 1.532 pulmones, 425 en los 30 ratones tratados con el agente carcinógeno solamente, 404 en ésos tratados con el uretano más el AsA, 365 en ésos tratado con el uretano más el NAC y 338 en ésos tratado con el uretano más la combinación de AsA y de NAC (ambos dados diariamente con el agua potable en la dosis de 1 g/kg del peso corporal). Comparado a los controles positivos, la multiplicidad del tumor fue afectada mal por el AsA, mientras que fue disminuida perceptiblemente por el NAC y aún más por su combinación con el AsA. Los volúmenes totales de tumores del pulmón en los 4 grupos eran 107,5, 89,3, 61,3 y 49,7 milímetros (3), respectivamente. Los tamaños de tumor fueron disminuidos levemente pero perceptiblemente en los ratones tratados con el AsA y más tan en ésos tratados con el NAC y el NAC más AsA, su combinación que era más eficaz que cada uno individualmente. Todos los efectos protectores sacados combinando las 2 drogas eran aditivos. Por lo tanto, el NAC previene los efectos nocivos del AsA sobre mutagenicidad espontánea; al mismo tiempo, este tiol se comporta en una moda aditiva con el AsA, inhibiendo la mutagenicidad del cromo (VI) y el tumorigenicity del pulmón del uretano en ratones. Estos hallazgos sugieren que el NAC y el AsA se podrían combinar convenientemente en el chemoprevention del cáncer y otras intervenciones farmacológicas. Copyright Wiley-Liss 2000, Inc.

65. Cáncer de la internacional J. 2000 15 de junio; 86(6): 842-7. Restauración de defectos funcionales en las células mononucleares de la sangre periférica aisladas de enfermos de cáncer con los antioxidantes cisteína alfa-lipoica del ácido del tiol y del N-acetilo. Mantovani G, Maccio A, Melis G, Mura L, Massa E, Mudu bujía métrica. Departamento de oncología médica y ciencias médicas internas, universidad de Cagliari, Cagliari, Italia. mantovan@pacs.unica.it

La capacidad del ácido Alfa-lipoico (ALA) y de la cisteína del N-acetilo (NAC), dos agentes antioxidantes activos, de corregir in vitro los defectos funcionales más significativos de las células mononucleares de la sangre periférica (PBMC) aisladas de enfermos de cáncer avanzados de la etapa fue estudiada. La respuesta proliferativa de PBMC aislado de enfermos de cáncer al anticuerpo monoclonal anti-CD3 (MAb) y la expresión de CD25 (IL-2R) y de CD95 (Fas) en PBMC sin estimular y anti-CD3 MAb-estimulado fueron estudiadas, y los niveles del suero de los cytokines proinflammatory IL-1, IL-6, TNFalpha como los marcadores de la actividad favorable-caquéctica en enfermos de cáncer, y los niveles del suero de IL-2 y de sIL-2R fueron evaluados. Veinte pacientes (edad media 64,6 años) con el cáncer del pulmón, ovario, endometrio, y cabeza y cuello, toda en avanzado (III, IV) etapa de la enfermedad, fue estudiado. Los niveles del suero de IL-1beta, de IL-2, de IL-6, de TNFalpha, y de sIL-2R eran perceptiblemente más altos en enfermos de cáncer que en temas normales. La respuesta de PBMC aislado de enfermos de cáncer a anti-CD3 MAb era perceptiblemente más baja que la de controles. La adición de ALA 0,001 milímetros o de NAC 0,004 milímetros en las culturas de PBMC estimuladas con anti-CD3 MAb aumentó perceptiblemente la respuesta de PBMC aislada de enfermos de cáncer y de temas normales. Después de 24 y 72 horas de cultura con anti-CD3 MAb, la expresión de CD25 y CD95 en PBMC aislada de los enfermos de cáncer eran perceptiblemente más bajos que la de PBMC aislados de temas normales. La adición de ALA o de NAC en las culturas de PBMC aisladas de enfermos de cáncer aumentó perceptiblemente el porcentaje de las células que expresaban CD25 así como ésos que expresaban CD95. Los resultados del actual estudio muestran un efecto favorable del ALA antioxidante de los agentes y del NAC sobre varias funciones importantes del linfocito T in vitro en enfermos de cáncer de la avanzado-etapa. Copyright Wiley-Liss 2000, Inc.

66. Altern Med Rev. El 2000 de oct; 5(5): 467-71. N-acetilcisteína. [Ningunos autores enumerados]

la N-acetilcisteína (NAC) es el precursor acetilizado de la L-cisteína del aminoácido y redujo el glutatión (GSH). Se ha utilizado históricamente como un agente mucol3itico en enfermedades respiratorias crónicas así como antídoto para el hepatotoxicity debido a la sobredosis del acetaminophen. Más recientemente, el animal y los estudios humanos del NAC lo han mostrado para ser un agente terapéutico antioxidante y potencial potente en el tratamiento del cáncer, de la enfermedad cardíaca, de la infección VIH, de la toxicidad de metales pesados, y de otras enfermedades caracterizadas por daño del oxidante del radical libre. El NAC también se ha mostrado para estar de un cierto valor en tratar el síndrome de Sjogren, el cese que fumaba, la gripe, la hepatitis C, y la epilepsia mioclona.

Cytokine. El 2000 de abril; 12(4): 374-8. Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y melanoma. producción de los downregulates VEGF de la N-acetilcisteína in vitro. Redondo P, Bandres E, Solano T, Okroujnov I, García-Foncillas J. Department de la dermatología, clínica de la universidad de Navarra, Facultad de Medicina, Pamplona, España.

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor angiogénico más potente identificado hasta la fecha, se asocia a crecimiento y a la metástasis de tumores sólidos, incluyendo melanoma. Se ha mostrado in vitro que las células del melanoma producen concentraciones aumentadas de VEGF. Examinamos las concentraciones de VEGF en el plasma de 20 pacientes con el melanoma primario, la repetición local y el melanoma metastático. También estudiamos el efecto inhibidor de un antioxidante, N-acetilcisteína, sobre la producción de VEGF en tres variedades de células humanas del melanoma. Encontramos niveles elevados de VEGF (página ml del punto medio 205; intervalo de confianza del 95 por ciento, 80-414) en melanoma metastático, en cuanto al melanoma primario y localmente periódico (75 pg/ml; intervalo de confianza del 95 por ciento, 35-130). Los pacientes del control de salud tenían niveles de 25 pg/ml (intervalo de confianza del 95 por ciento, 10-35). Las variedades de células humanas del melanoma secretaron VEGF en pg/ml básico de las condiciones (550-963 +/- 125) y la N-acetilcisteína (0.5-20 milímetros) disminuyó perceptiblemente la producción de VEGF de una manera dosis-dependiente. Las concentraciones de VEGF fueron encontradas para ser aumentadas en pacientes con el melanoma primario, repetición local, y sobre todo, el melanoma metastático (P=0.008). la N-acetilcisteína inhibe la producción de VEGF en tres variedades de células humanas del melanoma. Este antioxidante pudo tener usos terapéuticos en melanoma metastático conjuntamente con otras drogas citotóxicas.

67. Internacional J Oncol. El 2000 de junio; 16(6): 1215-9. Modulación del crecimiento de las células cancerosas humanas de la próstata por la conjugación de la N-acetilcisteína del isotiocianato del fenetilo. Chiao JW, Chungkin F, Krzeminski J, Amin S, Arshad R, Ahmed T, Conaway cc. Departamento de medicina, universidad médica de Nueva York, Valhalla, NY 10595, los E.E.U.U.

Está creciendo el prueba que las conjugaciones del tiol de los isothiocyanates presentes en verduras crucíferas son agentes terapéuticos chemopreventive y potencialmente activos del cáncer eficaz. Los efectos de la conjugación de la N-acetilcisteína del isotiocianato del fenetilo (PEITC-NAC) sobre crecimiento de la célula del tumor eran analizados en las variedades de células humanas LNCaP del cáncer de próstata, andrógeno-dependiente, y DU-145, andrógeno-independiente. La exposición de las células a PEITC-NAC en las altas concentraciones causó citólisis, mientras que en concentraciones más bajas PEITC-NAC medió una modulación dosis-dependiente del crecimiento, con la reducción de la síntesis y de la tasa de crecimiento de la DNA, la inhibición del clonogenicity y la inducción del apoptosis en ambos tipos de células cancerosas de la próstata. PEITC-NAC disminuyó las células en las fases de S y de G2M de ciclo celular, bloqueando las células que entraban replicando fases. Paralelamente, un aumento significativo de las células que expresaban el regulador p21 del ciclo celular así como su intensidad era resuelto usando una técnica de anticuerpo fluorescente. La acción de PEITC-NAC era dependiente del tiempo, con la magnitud de inhibición aumentando a 50-65% después de la exposición de PEITC-NAC durante varios días. La interacción de las células del tumor con los productos de la disociación de PEITC-NAC, PEITC y NAC, se propone como el mecanismo de la regulación del crecimiento.

68. Cáncer Res. 2000 15 de enero; 60(2): 350-8. Eliminación eficaz de las metástasis del pulmón inducidas por las células del tumor tratadas con la presión hidrostática y la N-acetilo-L-cisteína. Goldman Y, Peled A, Shinitzky M. Department de la química biológica, instituto de la ciencia, Rehovot, Israel de Weizmann.

En estudios anteriores, hemos demostrado ese uso de la alta presión hidrostática (p) a las células del tumor en presencia de una cruz-máquina para hacer chorizos membrana-impermeable lento-que reaccionaba (CL), 2' - 3' - dialdehído de la adenosina, podemos cambiar las proteínas superficiales de la célula en racimos inmunogenéticos. Aquí, presentamos las pruebas que indican que la reducción subsiguiente de los disulfides superficiales de la proteína con la N-acetilo-L-cisteína (NAC) aumenta más lejos el potencial inmunogenético de las células PCL-modificadas del tumor in vitro y in vivo. Inmunoterapia con las células del carcinoma del pulmón de PCL+NAC-modified 3LL-D122 Lewis más i.v. la entrega del NAC en los ratones que llevaban metástasis establecidas del pulmón provocó una respuesta antitumores capaz de suprimir los nódulos metastáticos según lo demostrado por la restauración del peso normal y de la histología del pulmón. Además, la inmunización con las células del tumor de PCL+NAC-modified dio lugar a un retrasar-tipo fuerte respuesta de memoria de la hipersensibilidad contra las células parentales D122. Proponemos que esta estrategia nueva del dos-diente, sobre la base de la inmunización local con las células autólogas del tumor de PCL+NAC-modified y del impulso sistémico con el NAC, podría proporcionar un régimen immunotherapeutic práctico, eficaz para el tratamiento del cáncer humano.

69. Cáncer Lett. 1 de diciembre 1999; 147 (1-2): 109-14. supresión de la N-acetilcisteína del índice proliferativo en los dos puntos de pacientes con los pólipos colónicos adenomatosos anteriores. Estensen RD, recaudación M, Klopp SJ, Galbraith AR, Mandel JS, Blomquist JA, Wattenberg LW. Departamento de medicina del laboratorio y patología, universidad de Minnesota, Minneapolis 55455, los E.E.U.U.

Esta investigación es parte de un esfuerzo para desarrollar el chemoprevention para la carcinogénesis del intestino grande. El agente investigado es la N-acetilcisteína (NAC). Utilizamos como biomarker profético, el índice proliferativo (pi), en un estudio humano a corto plazo. Los pacientes con los pólipos colónicos adenomatosos anteriores son una cohorte con el riesgo creciente para el cáncer de colon y pi crecientes de criptas colónicas. Fueron asignados aleatoriamente a un grupo experimental dado 800 mg/día del NAC para 12 semanas o un grupo del placebo. Usando el antígeno nuclear de la célula proliferativa immunostaining, el pi de criptas colónicas fue medido antes y después de los tratamientos. El pi del grupo del NAC fue disminuido perceptiblemente (P < 0,02) mientras que el grupo del placebo no mostró ninguna diferencia (P > 0,45). Puesto que esta disminución del pi puede ser un indicador del riesgo disminuido de cáncer de colon, estudios más extensos del potencial del NAC como agente chemopreventive para el cáncer de colon aparecen autorizados.

70. El laboratorio invierte. El 1999 de sept; 79(9): 1151-9. la N-acetilcisteína inhibe la invasión y el angiogenesis endoteliales de la célula. Cai T, Fassina G, Morini M, Aluigi MG, Masiello L, Fontanini G, D'Agostini F, De Flora S, Noonan DM, Albini A. National Institute para la investigación de cáncer, Génova, Italia.

La N-acetilcisteína del tiol (NAC) es un agente chemopreventive que los actos a través de una variedad de mecanismos y puede prevenir in vivo carcinogénesis. Hemos mostrado previamente que el NAC inhibe la invasión y la metástasis de células así como de la toma malas del tumor. Neovascularization es crítico para la extensión de la masa de tumor y la formación de la metástasis. Investigamos si una blanco de la actividad anticáncer del NAC podría ser la inhibición del fenotipo angiogenesis-asociado del tumor in vitro y in vivo usando la mezcla angiogénica potente de los productos de la célula del sarcoma de Kaposi como estímulo. Dos (EAhy926 y vena umbilical humana endoteliales [HUVE]) variedades de células endoteliales fueron utilizadas en un panel de análisis para probar capacidad del NAC en quimiotactismo de inhibición, la invasión, y la actividad gelatinolítica in vitro. El tratamiento del NAC de la dosis-dependiente in vitro de las células de EAhy926 y de HUVE redujo su capacidad de invadir una membrana reconstituida del sótano, un indicador de la activación endotelial de la célula. La invasión de las células de HUVE fue inhibida con un ID50 de 0,24 milímetros NAC, mientras que la inhibición del quimiotactismo requirió dosis más altas 10 de un doblez, indicando que la invasión es una blanco preferencial. El NAC inhibió la actividad y la conversión enzimáticas a las formas activas de la gelatinasa producida por las células endoteliales. El análisis del matrigel in vivo fue utilizado para la evaluación del angiogenesis; El NAC inhibió fuertemente el neovascularization de las esponjas del matrigel en respuesta a los productos de la célula del sarcoma de Kaposi. El NAC previno angiogenesis mientras que preservaba las células endoteliales, implicando que podría ser utilizado con seguridad como tratamiento anti-angiogénico.

71. Carcinogénesis. El 1999 de sept; 20(9): 1869-72. Inducción de los inhibidores cyclin-dependientes de la cinasa y de G (1) prolongación por la N-acetilcisteína chemopreventive del agente. Liu M, Wikonkal nanómetro, DE impetuoso. Departamento de radiología terapéutica y departamento de la genética, Yale University School de la medicina, New Haven, CT 06520-8040, los E.E.U.U.

los inhibidores Cyclin-dependientes de la cinasa (cdk), tales como p16 (INK4a) y p21 (WAF1/CIP1), inhiben a menudo G (1) las cinasas del cyclin y dan lugar a G (1) detención. Se ha sugerido que p21 (WAF1/CIP1) puede también desempeñar un papel en otras actividades chemopreventive tales como reparación de la DNA, ralentización de la réplica de la DNA e inducción de la diferenciación celular. En este informe demostramos que la N-acetilcisteína antioxidante (NAC), un agente chemopreventive bien conocido, induce la expresión génica p16 (INK4a) y p21 (WAF1/CIP1) y prolonga la transición del célula-ciclo con G (1) fase. Una porción del G (1) la detención por el NAC es gobernada por p16 (INK4a); es independiente de p53. El mecanismo usual del NAC de aumentar el nivel intracelular del glutatión no se requiere para el G (1) detención. Un antioxidante cuya acción se limita a limpiar radicales, Trolox, no induce G (1) detención. Tomados juntos, estos resultados sugieren una base molecular nueva potencial para el chemoprevention por el NAC.

72. Cáncer Res de Jpn J. 1999 mayo; 90(5): 565-70. la N-acetilcisteína modifica efectos cis-dichlorodiammineplatinum-inducidos en células cancerosas de la vejiga. Miyajima A, Nakashima J, Tachibana M, Nakamura K, Hayakawa M, Murai M. Department de la urología, universidad médica de la defensa nacional, Tokorozawa, Saitama. aandt@ix.netcom.com

Demostramos previamente un papel de la especie reactiva del oxígeno (ROS) en la citotoxicidad inducida por cis-dichlorodiammineplatinum (CDDP) conjuntamente con depletors del glutatión (GSH) en células cancerosas de la vejiga. Sin embargo, la relación entre CDDP y el ROS es todavía confusa, aunque muchos mecanismos de la resistencia a los medicamentos se hayan caracterizado bien. El actual estudio fue emprendido para investigar los efectos de la N-acetilcisteína (NAC), un precursor de GSH, sobre los efectos CDDP-inducidos en las células cancerosas de la vejiga (KU1). Los efectos citotóxicos de CDDP fueron embotados perceptiblemente por NAC (1 milímetro) en las células KU1. El IC50 de CDDP solamente (el microM 10.2+/-1.2) es perceptiblemente más bajo que el de CDDP con NAC (IC50: microM 20.3+/-1.6) en las células KU1. El NAC también aumentó perceptiblemente la concentración intracelular de GSH en las células KU1 (37.2+/-1.6 células de nmol/10(6)), comparada a los controles (15.9+/-7.6 células de nmol/10(6)). Mientras que CDDP produjo un aumento significativo en el ROS según lo medido en términos de producción de la diclorofluoresceína (DCF) en las células KU1 de una manera dependiente del tiempo, tratamiento previo con NAC DCF intracelular CDDP-inducido perceptiblemente reducido en las células KU1. Por otra parte, el análisis de etiquetado TdT-mediado del mella-fin de la dUTP-biotina (TUNEL) mostró que el apoptosis CDDP-inducido (31.1+/-3.8%) fue inhibido perceptiblemente por el tratamiento previo con el NAC en las células KU1 (11.2+/-2.6%). Estos resultados demostraron que el NAC limpia el ROS CDDP-inducido e inhibe la citotoxicidad CDDP-inducida, sugiriendo que el ROS medie la citotoxicidad CDDP-inducida en células cancerosas de la vejiga.

73. Marcadores del Biol de la internacional J. 1999 octubre-diciembre; 14(4): 268-71. El papel de la N-acetilcisteína del tiol en la prevención de la invasión y del angiogenesis del tumor. Morini M, Cai T, Aluigi MG, Noonan DM, Masiello L, De Flora S, D'Agostini F, Albini A, Fassina G. National Institute para la investigación de cáncer, Génova, Italia.

Hemos estudiado extensivamente los efectos de la N-acetilcisteína (NAC), una droga cytoprotective que puede prevenir in vivo carcinogénesis. Aquí revisamos nuestros hallazgos que el NAC inhibe totalmente la actividad gelatinolítica de metalloproteases y actividades quimiotácticas e invasores de las células del tumor. Además, el NAC reduce el número de metástasis del pulmón cuando las células murine malas del melanoma se inyectan en ratones desnudos. El tratamiento del NAC disminuye el peso de tumores primarios y produce un aumento relativo a la dosis en estado latente del tumor. Por otra parte, la administración oral del NAC reduce la formación de metástasis espontáneas. En análisis experimentales de la metástasis, hemos encontrado una reducción sinérgica en el número de metástasis del pulmón después del tratamiento con el doxorubicin (DOX) y el NAC en ratones desnudos. En tumorigenicity y análisis espontáneos de la metástasis, la administración combinada de DOX y el NAC oral ha mostrado otra vez efectos sinérgicos sobre la frecuencia y el peso de tumores primarios y de repeticiones locales y ha prevenido totalmente la formación de metástasis del pulmón. La adición de NAC a las células endoteliales reduce fuertemente su actividad invasor en respuesta a estímulos angiogénicos. El NAC inhibió la degradación y el lanzamiento del tipo radiactivo colágeno de IV por las células endoteliales activadas, indicando que el NAC bloquea actividad de la gelatinasa. La administración oral del NAC reduce la respuesta angiogénica inducida por los productos de la célula del tumor de KS, confirmando la capacidad del NAC de inhibir la actividad invasor de células endoteliales in vivo y de tal modo bloqueando angiogenesis.

74. Célula del ronquido. DEC 2000; 13(4): 213-20. la cisteína del N-acetilo inhibe la progresión del ciclo celular en células pancreáticas del carcinoma. Kusano C, Takao S, Noma H, Yoh H, Aikou T, Okumura H, Akiyama S, Kawamura M, Makino M, Baba M. First Department de la cirugía, facultad de medicina, universidad de Kagoshima.

La cisteína antioxidante del N-acetilo (NAC) es un precursor del glutatión intracelular (GSH) y es también una bien sabido como uno de los agentes chemopreventive que actúan a través de una variedad de mecanismos celulares. Examinamos los efectos del NAC sobre la progresión del ciclo celular en las variedades de células pancreáticas del carcinoma, SW1990 y JHP1. Las células fueron incubadas con o sin el NAC. La distribución del ciclo celular era analizada cytometry de flujo e immunoblotting. El NAC suprimió la proliferación de célula de una manera dependiente de la concentración, mientras que el NAC aumentó el contenido intracelular del glutatión perceptiblemente de una manera dosis-dependiente. El porcentaje de células en la fase G1 después del tratamiento con el NAC era perceptiblemente más alto que el porcentaje considerado para las células del control. La expresión de Cyclin D1 de las células del carcinoma tratadas con el NAC disminuyó comparado notable con las células sin el tratamiento del NAC. Así, el efecto antiproliferativo del NAC por la prolongación de la fase G1 en células pancreáticas humanas del carcinoma muestra su utilidad posible como agente antitumores.

75. En Vitr Mol Toxicol. 2000 inviernos; 13(4): 237-48. la N-acetilo-L-cisteína aumenta simultáneamente mitogenesis y suprime apoptosis en B-linfocitos mitógeno-estimulados de ratones haploinsufficient de p53 Tg.AC (v-ha-ras). KR de Martin, Kari FW, Barrett JC, JE francés. Unidad transgénica de la carcinogénesis, laboratorio de la carcinogénesis ambiental y mutagénesis, instituto nacional de los servicios médicos de higienes ambientales, NIH, parque del triángulo de la investigación, Carolina del Norte 27709, los E.E.U.U. martin9@niehs.nih.gov

Las pruebas epidemiológicas recientes sugieren que los antioxidantes puedan aumentar carcinogénesis promoviendo la proliferación celular e impidiendo muerte celular programada. Examinamos el efecto de la N-acetilo-L-cisteína (NAC) sobre mitogenesis y apoptosis en splenocytes de ratones haploinsufficient de p53 Tg.AC (v-ha-ras). Este modelo contiene las lesiones genéticas encontradas con frecuencia en cáncer humano y está predispuesto desarrollar el cáncer agente-inducido. Splenocytes fue incubado con el NAC solo o con la concanavilina T-célula-específica del b y de los mitógenos A (lipopolysaccharide de la estafa A) y de Escherichia Coli (LPS), respectivamente. Mitogenesis aumentó el doblez 17 en culturas mitógeno-estimuladas y diez veces en las culturas incubadas con el NAC solo. la Co-incubación con NAC (1000 microg/mL) y el mitógeno aumentó mitogenesis en el doblez 33 sin tarifas cambiantes del apoptosis. Llamativo, la incubación con el NAC y los LPS atenuados LPS-indujeron apoptosis. El mitógeno solamente no afectó a niveles de GSH pero los aumentos NAC-inducidos fueron agotados perceptiblemente por la co-incubación con el mitógeno. Además, el NAC aumentó el número de células de B de CD45R+, pero las células de T disminuidas de CD3+ que mostraban la supervivencia aumentada de las células de B bajo estas condiciones. Estos resultados demuestran apoptosis reducido concurrente y mitogenesis creciente en los linfocitos de B que pueden favorecer la selección clónica de células preneoplásicas.

76. Antiapoptotic y efectos antigenotoxic de la N-acetilcisteína en células humanas del origen endotelial. Aluigi MG, De Flora S, D'Agostini F, Albini A, centro de Fassina G. Advanced Biotechnology, Génova, Italia. Res anticáncer 2000 septiembre-octubre; 20 (5A): 3183-7

La N-acetilcisteína (NAC) es una droga que lleva las propiedades preventivas múltiples que pueden inhibir genotoxicidad y carcinogenicidad. El NAC también inhibe la invasión y la metástasis de células malas, así como de la toma del tumor. Demostramos recientemente los efectos del NAC sobre la invasión flotante-inducida las células del sarcoma de Kaposi in vitro y el angiogenesis in vivo. Muchos agentes anticáncer actúan con citotoxicidad de las células rápidamente de la proliferación y varias drogas antineoplásticas inducen el apoptosis de células cancerosas. Puesto que las células endoteliales son la blanco para la inhibición del angiogenesis, quisimos verificar que NAC, mientras que el vascularization de inhibición del tumor y la invasión endotelial de la célula no inducirían apoptosis endotelial de la célula. Probamos la capacidad del NAC de modular apoptosis y daño citogenético in vitro y de promover la diferenciación en una membrana reconstituida del sótano (matrigel) en dos variedades de células endoteliales (EAhy926 y HUVE). El tratamiento con el NAC protegió las células endoteliales contra apoptosis TGF-beta-inducido y paraquat-indujo daño citogenético. Por lo tanto, el NAC actúa como un agente antiangiogenic y, al mismo tiempo, aparece prevenir apoptosis y genotoxicidad oxígeno-relacionada en células endoteliales.

77. Modulación del crecimiento de las células cancerosas humanas de la próstata por la conjugación de la N-acetilcisteína del isotiocianato del fenetilo. Chiao JW, Chungkin F, Krzeminski J, Amin S, Arshad R, Ahmed T, Conaway cc. Departamento de medicina, universidad médica de Nueva York, Valhalla, NY 10595, los E.E.U.U. Internacional J Oncol el 2000 de junio; 16(6): 1215-9

Está creciendo el prueba que las conjugaciones del tiol de los isothiocyanates presentes en verduras crucíferas son agentes terapéuticos chemopreventive y potencialmente activos del cáncer eficaz. Los efectos de la conjugación de la N-acetilcisteína del isotiocianato del fenetilo (PEITC-NAC) sobre crecimiento de la célula del tumor eran analizados en las variedades de células humanas LNCaP del cáncer de próstata, andrógeno-dependiente, y DU-145, andrógeno-independiente. La exposición de las células a PEITC-NAC en las altas concentraciones causó citólisis, mientras que en concentraciones más bajas PEITC-NAC medió una modulación dosis-dependiente del crecimiento, con la reducción de la síntesis y de la tasa de crecimiento de la DNA, la inhibición del clonogenicity y la inducción del apoptosis en ambos tipos de células cancerosas de la próstata. PEITC-NAC disminuyó las células en las fases de S y de G2M de ciclo celular, bloqueando las células que entraban replicando fases. Paralelamente, un aumento significativo de las células que expresaban el regulador p21 del ciclo celular así como su intensidad era resuelto usando una técnica de anticuerpo fluorescente. La acción de PEITC-NAC era dependiente del tiempo, con la magnitud de inhibición aumentando a 50-65% después de la exposición de PEITC-NAC durante varios días. La interacción de las células del tumor con los productos de la disociación de PEITC-NAC, PEITC y NAC, se propone como el mecanismo de la regulación del crecimiento.

78. la N-acetilcisteína inhibe la invasión y el angiogenesis endoteliales de la célula. Cai T, Fassina G, Morini M, Aluigi MG, Masiello L, Fontanini G, D'Agostini F, De Flora S, Noonan DM, Albini A. National Institute para la investigación de cáncer, Génova, Italia. El laboratorio invierte el 1999 de sept; 79(9): 1151-9

La N-acetilcisteína del tiol (NAC) es un agente chemopreventive que los actos a través de una variedad de mecanismos y puede prevenir in vivo carcinogénesis. Hemos mostrado previamente que el NAC inhibe la invasión y la metástasis de células así como de la toma malas del tumor. Neovascularization es crítico para la extensión de la masa de tumor y la formación de la metástasis. Investigamos si una blanco de la actividad anticáncer del NAC podría ser la inhibición del fenotipo angiogenesis-asociado del tumor in vitro y in vivo usando la mezcla angiogénica potente de los productos de la célula del sarcoma de Kaposi como estímulo. Dos (EAhy926 y vena umbilical humana endoteliales [HUVE]) variedades de células endoteliales fueron utilizadas en un panel de análisis para probar capacidad del NAC en quimiotactismo de inhibición, la invasión, y la actividad gelatinolítica in vitro. El tratamiento del NAC de la dosis-dependiente in vitro de las células de EAhy926 y de HUVE redujo su capacidad de invadir una membrana reconstituida del sótano, un indicador de la activación endotelial de la célula. La invasión de las células de HUVE fue inhibida con un ID50 de 0,24 milímetros NAC, mientras que la inhibición del quimiotactismo requirió dosis más altas 10 de un doblez, indicando que la invasión es una blanco preferencial. El NAC inhibió la actividad y la conversión enzimáticas a las formas activas de la gelatinasa producida por las células endoteliales. El análisis del matrigel in vivo fue utilizado para la evaluación del angiogenesis; El NAC inhibió fuertemente el neovascularization de las esponjas del matrigel en respuesta a los productos de la célula del sarcoma de Kaposi. El NAC previno angiogenesis mientras que preservaba las células endoteliales, implicando que podría ser utilizado con seguridad como tratamiento anti-angiogénico.

79. Inhibición por la N-acetilcisteína oral de la clastogenicidad y de la alopecia doxorubicin-inducidas, y prevención de tumores y de micrometastases primarios del pulmón en ratones.

D'Agostini F, Bagnasco M, Giunciuglio D, Albini A, De Flora S. Institute de la higiene y medicina preventiva, universidad de Génova, I-16132 Génova, Italia.

Internacional J Oncol el 1998 de agosto; 13(2): 217-24

La N-acetilcisteína del tiol (NAC), un análogo y un precursor del glutatión, exhibe propiedades preventivas del cáncer no sólo en los primeros tiempos del proceso de la carcinogénesis pero también en sus etapas avanzadas. Tipo-IV inhibido NAC actividad e invasión de la colagenasa, toma del tumor, y metástasis de células malas en modelos murine. Previamente, proporcionamos las pruebas para los efectos sinérgicos del NAC oral del doxorubicin intravenoso inyectado (DOX). En melanoma del actual estudio B16-BL6 las células eran s.c inyectados. en el bandolero de los ratones C57BL/6. Los animales fueron divididos en 5 grupos: i) ratones no tratados; ii) ratones que reciben el NAC diario con el agua potable (peso corporal de 12,25 mmol/kg) que comienza 16 h después de la inyección de células cancerosas; iii) ratones que reciben un solo i.v. inyección de DOX (peso corporal de 2 micromol/kg) 24 h después de la inyección de células cancerosas; iv) ratones que reciben una combinación de NAC y de DOX, con el tratamiento del NAC comenzando 72 h antes de la inyección de células cancerosas; y v) ratones tratados como en iv) pero con el tratamiento del NAC que comienza 16 h después de la inyección de células cancerosas. El NAC y DOX, individualmente o en la combinación, aumentaron perceptiblemente el tiempo de supervivencia con respecto a controles. El peso de tumores primarios locales fue disminuido perceptiblemente por cualquier droga, y disminuido más a fondo en gran parte, comparado a los tratamientos individuales, en los dos grupos de ratones que recibían combinaciones de NAC y de DOX. No hay micrometastases del pulmón, evaluados por el immunohistochemistry como focos de S-100-positive de células melanocíticas, perceptibles en los dos grupos de ratones que recibían los tratamientos combinados. NAC perceptiblemente, atenuado el aumento tiempo-relacionado de eritrocitos policromáticos micronucleados en la sangre periférica de ratones DOX-tratados. Todos los ratones trataron individualmente con DOX desarrollaron una alopecia evidente parcial pero bien, afectando difusamente a su pelo trasero, que fue prevenido totalmente por el NAC, con independencia del horario de la combinación. Así, además de prevenir cardiotoxicity de DOX, según lo documentado extensivamente en la literatura, el NAC oral protege ratones contra myelogenotoxicity y alopecia DOX-inducidos, y al mismo tiempo obra recíprocamente con este agente citotóxico en la invasión y la metástasis de inhibición de la célula cancerosa.

80. Hipertermia, carcinogénesis de la radiación y el potencial protector de la vitamina A y de la N-acetilcisteína Sminia P.; Van der Kracht A.H.W.; Frederiks W.M.; Jansen W. Academic Medical Centre, departamento de radioterapia, Meibergdreef 9, diario holandés de 1105 AZ Amsterdam de la investigación de cáncer y oncología clínica (Alemania), 1996, 122/6 (343-350)

El riesgo in vivo carcinógeno de hipertermia, solamente o conjuntamente con la irradiación, y el potencial anti-carcinógeno de la vitamina A y de la N-acetilcisteína (AcCys) fueron investigados. Comenzando 1 mes antes del tratamiento, 160 ratas fueron divididas en cuatro grupos de la dieta: ningunos añadidos, vitamina Uno-enriquecieron dieta, AcCys y la vitamina A de la combinación + el AcCys. En 10 animales por grupo de la dieta, la pierna trasera fue tratada con la X-irradiación solamente (16 GY), la hipertermia solamente (el minuto 60 en 43degreeC), la hipertermia 5 h antes de la irradiación o la hipertermia 5 h después de la irradiación. Los animales fueron observados por 2 años después del tratamiento con respecto al desarrollo de tumores dentro o fuera del volumen tratado. Después de 16 GY solamente 12 más/menos el 5% de los animales desarrollaron un tumor. La incidencia del tumor aumentó a 37 más/menos el 9% (significación de la frontera P = 0,07 contra el tratamiento con las radiografías solas) cuando la hipertermia era aplicada antes de radiografías, y a 24 más/menos el 8% (NS) con hipertermia después de la irradiación. El ratio relativo del riesgo (RRR) para la inducción del tumor fue aumentado a 2,4 en hipertermia si estuvo combinado con la X-irradiación. La caracterización patológica de tumores inducidos mostró que éstas fueran del tipo del fibrosarcoma, del osteosarcoma y del carcinoma. Vitamina A solamente o conjuntamente con AcCys protegido levemente contra la inducción de tumores por las radiografías sin o con la hipertermia (RRR de 0,4). Sin embargo, los cambios morfológicos tales como acumulación del lípido en hepatocitos y daño a la parenquimia fueron notados en hígados de todos los animales que fueron dados una dieta vitamina-UNO-enriquecida (P < 0,0001). Los datos de los informes del presente y del pasado muestran que la hipertermia solamente no es carcinógena, sino que puede aumentar carcinogénesis de la radiación. La temperatura del tratamiento y el tiempo de la exposición al calor además de la dosis de radiación aplicada son factores importantes en el proceso carcinógeno. El aumento de la carcinogénesis de la radiación parece ocurrir independientemente del intervalo de la secuencia y de tiempo entre la irradiación y la hipertermia. Sin embargo, no todos los datos son constantes con esta interpretación.

El ditiocarbamato de la pirrolidina inhibe la producción de interleukin-6, de interleukin-8, y de factor colonia-estimulante del granulocyte-macrófago por las células endoteliales humanas en respuesta a mediadores inflamatorios: la modulación de la transcripción B y AP-1 de N-F-Kappa descompone en factores actividad. Munoz C, Pascual-Salcedo D, Castellanos bujía métrica, Alfranca A, Aragones J, Vara A, Redondo MJ, de Landazuri MO. Servicio de Inmunologia, Hospital de la Princesa, Universidad Autonoma de Madrid, España.

81, sangre 1996 1 de noviembre; 88(9): 3482-90

Las células endoteliales (EC) desempeñan un papel dominante en la respuesta inflamatoria, por la producción de cytokines proinflammatory y por su interacción con los leucocitos. El análisis genético molecular ha demostrado que los sitios funcionales de N-F-Kappa B están implicados en la transcripción de interleukin-6 (IL-6), de IL-8, y de los genes colonia-estimulantes del factor del granulocyte-macrófago (GM-CSF) en respuesta a mediadores inflamatorios. Así, hemos explorado el efecto de dos inhibidores de la activación de N-F-Kappa B, del ditiocarbamato de la pirrolidina (PDTC) y de la N-acetilcisteína (NAC), sobre la producción de estos cytokines por la EC. PDTC y el NAC inhibieron, de una manera dosis-dependiente, de la síntesis de IL-6, de IL-8, y de GM-CSF inducido por el factor de necrosis de tumor los lipopolysaccharides alfa o bacterianos (de TNF) - (LPS) en las células endoteliales humanas de la vena umbilical (HUVEC). PDTC aparecía prevenir transcripción del gen de IL-6, de IL-8, y de GM-CSF, pues bloqueó la inducción del mRNA específico por la TNF-alfa o los LPS. La activación transcriptiva mediada TNF-alfa de un plásmido de la acetiltransferasa del cloranfenicol (CAT) que contenía tres copias -72 del punto de enlace de la kappa B del promotor IL-6 fue abrogada por PDTC. Según experimentos de la transfección, los análisis electroforéticos del cambio de la movilidad (EMSA) demostraron que el antioxidante previno la inducción de la actividad DNA-obligatoria de N-F-Kappa B por la TNF-alfa. Bajo las mismas condiciones, PDTC en sí mismo o conjuntamente con la TNF-alfa, aumentada la actividad DNA-obligatoria de los niveles de AP-1, así como del c-fos y de c-junio mRNA. En conjunto, estos resultados indican que el PDTC antioxidante inhibe específicamente la transcripción de los genes de IL-6, de IL-8, y de GM-CSF con la inhibición de la activación de N-F-Kappa B, mientras que aumenta la expresión de AP-1. Nuestros datos hacen evidente el potencial antiinflamatorio e inmunoregulador de la inhibición farmacológica de la activación de N-F-Kappa B. Además, PDTC y las moléculas relacionadas pueden ser una herramienta útil para explorar la expresión de los genes implicados en la respuesta inflamatoria.

82. Inhibición de la invasión, de la actividad de la gelatinasa, de la toma del tumor y de la metástasis de células malas por la N-acetilcisteína. Albini A, D'Agostini F, Giunciuglio D, Paglieri I, Balansky R, De Flora S. Istituto Nazionale por el sul Cancro, Génova, Italia de Ricerca del la. Internacional J cáncer 1995 29 de marzo; 61(1): 121-9

La N-acetilcisteína del tiol (NAC) se considera actualmente uno de los agentes chemopreventive del cáncer más prometedor en virtud de su múltiplo y mecanismos coordinados que afectan al proceso de la carcinogénesis química. Los estudios recientes han mostrado que un residuo desparejado de la cisteína en el propeptide desempeña un papel dominante en la inactivación de metaloproteinasas metástasis-asociadas latentes: el actual estudio fue diseñado para evaluar si el NAC podría también afectar a la toma, a la invasión y a la metástasis del tumor de células malas. Según lo evaluado por análisis zymographic, el NAC inhibió totalmente la actividad gelatinolítica del tipo-IV colagenasas en las células probadas (los gelatinases A y B). Por otra parte, el NAC era eficiente en la inhibición de las actividades quimiotácticas e invasores de las células del tumor del origen humano (el melanoma A2058) y murine (las células del melanoma K1735 y B16-F10 así como las células del carcinoma del pulmón de C87 Lewis) en los análisis de la Boyden-cámara, que son proféticos de las propiedades invasores y metastáticas. El glutatión reducido (GSH) tenía un similar, aunque menos actividad eficaz. El número de metástasis del pulmón disminuyó agudamente cuando las células murine del melanoma B16-F10, i.v inyectado. en los ratones desnudos, fueron pretratados con el NAC y suspendidos de nuevo en medio complementados con 10 milímetros NAC. En otros experimentos el NAC fue dado en el agua potable, comenzando 48-72 hora antes de la inoculación subcutánea de las células B16-F10 o de su variante altamente metastática B16-BL6, o la inyección intramuscular de las células del LLC. En todos los experimentos NAC el tratamiento disminuyó el peso del tumor primario localmente formado y producido un retraso relativo a la dosis en la formación del tumor. La formación espontánea de la metástasis por los tumores B16-F10 y B16-BL6 fue reducida levemente con todo perceptiblemente por la administración oral del NAC. Sin embargo, esto no fue observada para los tumores del pulmón de Lewis. Estos datos indican que el NAC afecta al proceso de la invasión y de la metástasis de la tumor-célula, probablemente debido a la inhibición de gelatinases por su grupo del sulfidrilo, con la contribución posible de otros mecanismos, incluyendo la actividad antioxidante potente de este tiol.

83. “N-acetilcisteína para el departamento de Lung Cancer Prevention” van Zandwijk N de oncología del pecho, los Países Bajos, instituto Antoni van Leeuwenhoek Huis, Amsterdam del cáncer. Nico Chest May 1995; 107(5): 1437-1441

En 1981 era estimado por la muñeca y Peto que de todas las muertes del cáncer en los Estados Unidos el 30% eran debido al tabaco, el 3% al alcohol y el 35% a adietar y otro causa. El doce por ciento de cánceres de pulmón no era atribuible al tabaco y los factores dietéticos fueron implicados en la causalidad del cáncer en tejidos con excepción del aparato gastrointestinal. El daño a la DNA celular no sólo ocurre de mutágenos ambientales pero también de la producción endógena de oxidantes que dañen la DNA y otros mecanismos relacionados con la conversión de la comida, particularmente grasas a la energía. La inflamación y el proceso curativo pueden también dar lugar a daño. Los antioxidantes dietéticos también se han mostrado para prevenir este daño celular oxidativo de la DNA; éstos incluyen la vitamina A, la familia del caroteno, la vitamina C, E y el selenio. En el repaso de aproximadamente 200 estudios publicados había pruebas abrumadoras que el consumo de fruta y verdura está asociado a incidencia reducida del cáncer. El humo del cigarrillo contiene los oxidantes así como varios precarcinogens. El metabolismo de agentes carcinógenos y los pasos de la carcinogénesis son un equilibrio entre las fuerzas tales como activación metabólica y desintoxicación, formación y barrido de radicales y daño y reparación de la DNA. Esto sugiere que los compuestos carcinógenos puedan iniciar crecimiento del tumor solamente cuando saturan caminos de la desintoxicación. El glutatión desempeña un papel en la desintoxicación del xenobiotics. la N-acetilcisteína que es un tiol amino y el precursor de la cisteína y del glutatión intracelulares se ha mostrado no sólo para ser un antídoto eficiente en el envenenamiento del acetaminophen pero también tiene propiedades chemopreventive importantes. la N-acetilcisteína aparece ejercer sus efectos chemopreventive por los mecanismos múltiples y puede proporcionar la protección contra diversos mutágenos y agentes carcinógenos en diversas etapas de la carcinogénesis. la N-acetilcisteína ha alcanzado la etapa del ensayo de la fase III en el chemoprevention en Europa y se ha utilizado en la práctica clínica por más de 30 años. En grupos grandes de pacientes con la enfermedad pulmonar obstructora crónica n la acetilcisteína ha resultado ser un agente seguro con efectos de menor importancia incluso cuando está prescrita por un periodo de tiempo prolongado. N- la acetilcisteína se tolera bien cuando está tomada continuamente en una dosis del magnesio 600 por día. La dispepsia se ha divulgado como efecto secundario suave. los asimientos de la N-acetilcisteína prometen y puede resultar ser eficaz en la prevención de tumores secundarios. Puede tener un uso más amplio en propósitos chemopreventive.

84. Efectos metabólicos, desmutagenic y anticarcinogenic de la N-acetilcisteína. De Flora S, Rossi GA, De Flora A. Respiration 1986; 50 1:43 del Suppl - 9

la N-acetilcisteína (NAC) se administra a menudo a los pacientes respiratorios con historias de la exposición a los agentes nocivos (e.g humo del cigarrillo y agentes contaminadores atmosféricos), que se conocen para actuar como depletors del glutatión (GSH) y como iniciadores y/o promotores del cáncer. Puesto que el NAC es un precursor de GSH intracelular, investigamos sus efectos sobre metabolismo de GSH y sobre la biotransformación de compuestos carcinógenos y/o mutágenos. In vitro, el NAC indujo un aumento significativo en actividad oxidada de la reductasa del glutatión (GSSG) en preparaciones del hígado de la rata y contrarrestó la mutagenicidad de compuestos de actuación directa (tales como epiclorohidrina, peróxido de hidrógeno, 4 nitroquinoline-N-óxido y dicromata), como resultado de sus propiedades de reducción y depuradoras. En las altas concentraciones, la droga inhibió totalmente la mutagenicidad de los procarcinogens (condensado del humo del cigarrillo, pyrolysate del triptófano, ciclofosfamida, aminofluorene 2, benzo(a)pireno y aflatoxina B1) atando sus metabilitos electrofílicos. En cambio, su activación metabólica fue estimulada disminuyendo concentraciones del NAC, especialmente cuando las preparaciones del hígado de ratas enzima-inducidas fueron utilizadas. Las preparaciones subcelulares del pulmón y del hígado de ratas trataron in vivo con el NAC, en diversas combinaciones con los inductores de la enzima y/o los depletors de GSH, también afectaron a la mutagenicidad de varios compuestos. El NAC aumentó GSH intracelular y restauró generalmente sus niveles después del agotamiento. No afectó a los niveles ni a las propiedades espectrales de los citocromos P-450 en microsomas pulmonares y hepáticos, mientras que estimuló, especialmente en los animales Aroclor-pretratados, actividades enzimáticas cytosolic implicadas en la reducción del NADP o de GSSG (G6PD, 6PGD y reductasa de GSSG) y en la desintoxicación reductor del xenobiotics (bifásico de despegue). Cuando estaba administrado con la dieta, en una posología no tóxica (120 mg/kg b.w.), el NAC inhibió marcado la inducción de los tumores del pulmón en ratones por un agente carcinógeno potente (uretano).

85. N-acetilcisteína como antimutágeno y anticarcinogen. De Flora, S. y otros Toxicol. Lett. 1992; 53: W4/L2 (extracto). Disponible no abstracto.

Sinergia entre la N-acetilcisteína y doxorubicin en la prevención del tumorigenicity y metástasis en modelos murine. De Flora S, D'Agostini F, Masiello L, Giunciuglio D, Albini A. Institute de la higiene y de la medicina preventiva, universidad de Génova, Italia. Internacional J cáncer 1996 17 de septiembre; 67(6): 842-8

La N-acetilcisteína del tiol (NAC) es un agente chemopreventive del cáncer prometedor que actúa a través de una variedad de mecanismos, incluyendo sus propiedades nucleofílicas y antioxidantes. Hemos mostrado recientemente que el NAC inhibe el tipo-IV actividad e invasión de la colagenasa, toma del tumor y metástasis de células malas en ratones. El NAC también se sabe para atenuar el cardiotoxicity del doxorubicin citoestático de la droga (DOX, Adriamycin). El actual estudio fue diseñado para evaluar si la combinación de tratamientos del NAC y de DOX en los ratones inyectados con las células cancerosas podría afectar a sus propiedades tumorigenic y metastáticas. Seis experimentos separados fueron realizados, usando un total de 291 ratones de la hembra adulta. En los análisis experimentales de la metástasis, en los cuales las células del melanoma B16-F10 eran i.v inyectados. en ratones desnudos del BR (CD-1), DOX redujo perceptiblemente el número de metástasis del pulmón cuando i.v administrado. en una dosis de 10 mg/kg del peso corporal, 3 días después del i.v. inyección de células cancerosas. El NAC inhibió metástasis del pulmón cuando estaba añadido al medio de células cancerosas antes de su i.v. inyección. El tratamiento combinado con DOX y el NAC, bajo diversas condiciones experimentales, era altamente eficaz, mostrando una reducción sinérgica en el número de mestastases. En el tumorigenicity y los análisis espontáneos de la metástasis, en los cuales las células del melanoma B16-BL6 eran s.c inyectados. en el bandolero de los ratones C57BL/6, DOX disminuyó el número de metástasis del pulmón cuando i.p dado. en 2 mg/kg del peso corporal. El NAC oral ejerció efectos protectores significativos, y prolongó considerablemente la supervivencia de ratones. El tratamiento combinado con DOX y el NAC mostró otra vez efectos sinérgicos sobre la frecuencia y el peso de tumores primarios y de repeticiones locales, y previno totalmente la formación de metástasis del pulmón en el experimento en el cual estas puntos finales fueron evaluadas en las horas fijas. Mientras que inyección de DOX 7 días después de que la implantación de células cancerosas no pudo mejorar los efectos cáncer-protectores del NAC, su inyección después de que el día de I diera lugar a una inhibición llamativa de las metástasis del pulmón. Estos hallazgos demuestran una sinergia evidente entre DOX (dado parenteral) y el NAC (dado con el agua potable) en la prevención de tumorigenicity y de metástasis. Las indicaciones de estos estudios animales autorizan la evaluación adicional en ensayos clínicos.

W/kidney CARDIOVASCULARES **

86. J Surg Res. 15 de mayo 2003; 111(2): 236-9. Atenuación de lesión de la isquemia/de la reperfusión por la N-acetilcisteína en un modelo del miembro trasero de la rata. Koksal C, Bozkurt AK, Cangel U, Ustundag N, Konukoglu D, Musellim B, Sayin AG. Hospital de la enfermedad torácica y cardiovascular de Sureyyapasa, Departmemnt de la cirugía cardiovascular, Estambul, Turquía. cengizkoksal@hotmail.com

FONDO: La isquemia/la reperfusión es un sistema complejo de eventos con consecuencias patológicas severas. La reperfusión inicia el daño local y sistémico en parte a través de la generación rápida del oxígeno. la N-acetilcisteína (NAC) es un limpiador de la especie del radical libre, inhibe la acumulación del neutrófilo, actúa pues un vasodilatador y también mejora la microcirculación. En el actual estudio, examinamos el efecto protector del NAC en un modelo de la reperfusión de la isquemia del miembro trasero de la rata. El dimetilsolfóxido (DMSO), un antioxidante bien conocido también fue probado para la comparación. MATERIALES Y MÉTODOS: La isquemia fue inducida para 4 h por la fijación con abrazadera vascular y seguida por 1 h de la reperfusión. Lesión del músculo fue evaluada en 3 grupos mientras que un grupo salino (control), grupo de DMSO, y grupo del NAC. Niveles del plasma de cinasa de la creatina, deshidrogenasa del lactato, sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico (TBARS), y sangre HCO (3), así como el tejido TBARS del músculo, fue medido en el final de la reperfusión. Las muestras de tejido del músculo fueron recogidas para la evaluación histológica. RESULTADOS: El grupo de DMSO y del NAC mostró el mejoramiento significativo del plasma CPK (P < 0,05, P < 0,05), plasma TBARS (P < 0,05, P < 0,05), y el tejido TBARS del músculo (P < 0,05, P < 0,05) comparó con el grupo de control. Semejantemente, la infiltración del neutrófilo en grupos de DMSO y del NAC era perceptiblemente menos prominente que el grupo de control (P < 0,01, P < 0,01). CONCLUSIONES: Estos resultados muestran que el NAC mejoró con eficacia lesión de la reperfusión de la isquemia en un modelo del miembro trasero de la rata.

87. J Cardiol invasor. El 2003 de junio; 15(6): 311-4. Prevención de la nefropatía radiocontrast-inducida con N-acetilcisteína en los pacientes que experimentan la angiografía coronaria. GM de Tadros, EN de Mouhayar, Akinwande AO, Campbell B, madera C, Blankenship JA. Departamento de medicina interna, centro médico de Geisinger, Danville, PA 17822, los E.E.U.U. gmtadros@geisinger.edu

OBJETIVOS: La acetilcisteína en los pacientes que experimentan la tomografía automatizada con contraste intravenoso reduce la incidencia de la disfunción renal aguda. Examinamos el efecto de la N-acetilcisteína en los pacientes que experimentaban la angiografía coronaria. MÉTODOS: Compararon a cincuenta y cinco pacientes consecutivos que recibían 3 dosis de N-acetilcisteína antes de la cateterización cardiaca a 55 controles históricos. Todos los pacientes en ambos grupos tenían creatinina del suero de la línea de fondo > 1,2 mg/dl e hidración intravenosa recibida antes y después del procedimiento. Los niveles de la creatinina del suero en la línea de fondo y 48 horas después del procedimiento fueron comparados. RESULTADOS: El análisis univariante de variables clínicas no reveló ninguna diferencia significativa entre los grupos a excepción de una creatinina más alta de la línea de fondo en el grupo del tratamiento (2,0 0,7 contra 1,8 0,4 mg/dl; p = 0,04). No había diferencia en la cantidad o el tipo de contraste usado. El cambio malo en creatinina después de 48 horas era -0,4 0,3 contra +0,1 0,3 mg/dl para los grupos del tratamiento y de control (p < 0,001). En pacientes con creatinina de la línea de fondo > 2 mg/dl, la ventaja eran más grandes (- 0,4 0,4 contra +0,5 0,3 mg/dl; p < 0,001). El análisis multivariante confirmó el tratamiento previo con N-acetilcisteína como calculador independiente de la protección renal (p < 0,001). CONCLUSIONES: El uso profiláctico de la acetilcisteína previno la reducción de la función renal después de angiografía coronaria. La ventaja era mayor en pacientes con creatinina del suero de la línea de fondo > 2 mg/dl.

88. Neurosci Res. El 2003 de junio; 46(2): 191-7. Activación inhibida DNQX JNK3 del antagonista del receptor antioxidante del NAC y de AMPA/KA que sigue isquemia global en hipocampo de la rata. Tian H, Zhang G, Li H, Zhang Q. Research Center para la bioquímica y la biología molecular, universidad médica de Xuzhou, camino del oeste de 84 Huai-hai, Xuzhou, Jiangsu 221002, banda China.

El N-terminal kinase-3 (JNK3), el único isoform de los nervios-específico de c-junio, puede desempeñar un papel importante en excitotoxicity y lesión neuronal. Para analizar la variación de la activación JNK3, los niveles de phospho-JNK3 fueron medidos en los diversos puntos del tiempo de la isquemia y seleccionaron puntos del tiempo de la reperfusión, respectivamente. Nuestro estudio ilustró que JNK3 fue activado y desplazado rápidamente del cytosol al núcleo durante isquemia. Durante la reperfusión, dos picos de la activación JNK3 ocurrieron en 30 mínimos y 3 días, respectivamente. Para definir más lejos el mecanismo de la activación JNK3, dieron la N-acetilcisteína antioxidante (NAC), el antagonista 6,7 dinitro-quinoxaline-2,3 (1H, 4H) del receptor del ácido de alpha-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) /kainate (KA) - dione (DNQX), ketamine y L-tipo nifedipine voltaje-bloqueado del antagonista del receptor del N-metílico-D-aspartato (NMDA) del antagonista del canal del Ca (2+) (L-VGCC) al minuto de las ratas 20 antes de isquemia. Los resultados mostraron que el NAC inhibió obviamente la activación JNK3 durante la reperfusión temprana, mientras que DNQX atenuó preferiblemente la activación JNK3 durante la última reperfusión. El Ketamine y el nifedipine no tenían ningún efecto significativo sobre la activación JNK3 durante la reperfusión. Por lo tanto, las especies reactivas del oxígeno (ROS) y el receptor de AMPA/KA fueron asociados de cerca a la activación JNK3 que seguía isquemia global.

89. Anesthesiology. El 2003 de junio; 98(6): 1384-90. la N-acetilcisteína restaura el precondicionado isoflurane-inducido contra el infarto del miocardio durante hiperglucemia. Kehl F, Krolikowski JG, Weihrauch D, Pagel picosegundo, Warltier DC, JR de Kersten. Departamento de Anesthesiology, universidad médica de Wisconsin y el centro médico de Zablocki VA, Milwaukee, Wisconsin 53226, los E.E.U.U.

FONDO: La hiperglucemia genera especie reactiva del oxígeno y previene el precondicionado isoflurane-inducido. Los autores probaron la hipótesis que limpiar especie reactiva del oxígeno con N-acetilcisteína restaurará la protección contra el infarto del miocardio producido por el isoflurane in vivo. MÉTODOS: los perros Barbitúrico-anestesiados (n = 45) fueron equipados para la medida de la hemodinámica sistémica. El tamaño del infarto del miocardio y el flujo de sangre colateral coronario fueron medidos con la coloración del triphenyltetrazolium y microesferas radiactivas, respectivamente. Todos los perros fueron sujetados a una obstrucción descendente anterior dejada 60 minutos de la arteria coronaria seguida por 3 h de reperfusión. Los perros fueron asignados aleatoriamente para recibir una infusión de 0,9% salino o la dextrosa del 15% en agua para aumentar concentraciones de la glucosa en sangre a 600 mg/dl (hiperglucemia) en la ausencia o la presencia de isoflurane (concentración alveolar mínima 1,0) con o sin el tratamiento previo con la N-acetilcisteína (150 mg/kg i.v.) en seis grupos experimentales. Isoflurane fue interrumpido, y las concentraciones de la glucosa en sangre fueron permitidas volver a los valores de línea de fondo antes de la obstrucción descendente anterior izquierda de la arteria coronaria. RESULTADOS: El tamaño del infarto del miocardio era 27 el +/- 2% (n = 8) del área ventricular izquierda en peligro en experimentos de control. Isoflurane (P < 0,05) disminuyó perceptiblemente el tamaño del infarto (13 el +/- 2%; n = 7). La hiperglucemia solamente no alteró el tamaño del infarto (29 el +/- 3%; n = 7) pero suprimido el efecto protector del isoflurane (25 el +/- 2%; n = 8). la N-acetilcisteína solamente no afectó al tamaño del infarto (28 el +/- 2%; n = 8) pero cardioprotection isoflurane-inducido restaurado durante la hiperglucemia (10 el +/- 1%; n = 7). CONCLUSIONES: La hiperglucemia aguda suprime reducciones de tamaño de infarto del miocardio producido por el isoflurane, pero restablecimientos de la N-acetilcisteína estos efectos beneficiosos. Los resultados sugieren que las cantidades excesivas de especies reactivas del oxígeno generadas durante hiperglucemia empeoren el precondicionado isoflurane-inducido en perros.

90. J Hematol. 2003 mayo; 73(1): 26-32. Efectos de la N-acetilcisteína sobre la formación densa de la célula en anemia de células falciformes. Paso BS, Shartava A, paquete-Mabien A, Mulekar M, Ardia A, SENIOR de Goodman. Departamento de molecular y de la biología celular, Universidad de Texas en Dallas, 2601 Floyd Road, estación FO 3,1, Richardson, TX 75083, los E.E.U.U. del correo. bpace@utdallas.edu

El grado al cual las células falciformes densas e irreversibles (ISCs) contribuyen a los episodios vaso-oclusivos en anemia de células falciformes sigue siendo confuso. La N-acetilcisteína (NAC) inhibe la célula densa y la formación del ISC en eritrocitos de la hoz in vitro y restaura niveles del glutatión hacia normal. Un ensayo clínico seleccionado al azar de doble anonimato de la fase II fue terminado para determinar la eficacia del NAC en la disminución de la célula densa y de la formación del ISC, y episodios vaso-oclusivos en anemia de células falciformes. Veintiuno temas con una historia por lo menos de dos episodios vaso-oclusivos por año y de células densas del 6% fueron alistados. Analizaban a cuatro grupos del tratamiento; El NAC en una dosis del magnesio 2.400 por día disminuyó las células densas del por ciento a partir de la 20,1 de +/- 2,9 a de 12,6 de +/- 2,1 (P < 0,05) y aumentó niveles del glutatión del glóbulo rojo a partir del 292,8 de +/- 74,5 a de 576,7 de +/- 155,1 (P < 0,05). Además, observamos una disminución de episodios vaso-oclusivos a partir de la 0,03 a 0,006 episodios por persona-días y del disminuidos en riesgo relativo a R = 0,39. Aunque el NAC no disminuyera perceptiblemente el número de ISCs, había una tendencia a baja en todas las dosis probadas. En resumen, la formación densa inhibida NAC de la célula, glutatión restaurado nivela hacia episodios vaso-oclusivos normales, y disminuidos en una dosis bien-tolerada del magnesio 2.400 por día. Para determinar la eficacia y la seguridad a largo plazo del NAC, un ensayo clínico de la fase III multicentro se requiere. Copyright Wiley-Liss 2003, Inc.

91. Brain Res. 2 de mayo 2003; 971(1): 1-8. La cisteína del N-acetilo protege contra lesión en un modelo de la rata de la isquemia cerebral focal. Sekhon B, Sekhon C, Khan M, Patel SJ, Singh I, Singh AK. Departamento de la pediatría, división de Neurogenetics de desarrollo, universidad de Carolina del Sur médica, 29425, Charleston, SC, los E.E.U.U.

La enfermedad cerebrovascular isquémica (movimiento) es una de las causas principales de la muerte y de la incapacidad de largo tiempo. La isquemia/la reperfusión a cualquier órgano acciona una serie compleja de eventos bioquímicos, que afectan a la estructura y a la función de cada organelo y al sistema subcelular de las células afectadas. El propósito de este estudio era investigar la eficacia terapéutica de la cisteína del N-acetilo (NAC), de un precursor del glutatión y de un antioxidante potente, para atenuar lesión de la isquemia/de la reperfusión al tejido cerebral causado por un modelo cerebral focal de la isquemia en ratas. Un total de 27 ratas masculinas de Sprague-Dawley que pesaban 250-300 g fueron utilizadas en este estudio. La isquemia cerebral focal (minuto 45) fue inducida en ratas anestesiadas ocluyendo la arteria cerebral media (MCA) con una sutura intramural a través de la arteria carótida interna. Las ratas eran posts-reperfusión anotada para los déficits neurológicos. Entonces fueron sacrificados después de 24 h de la reperfusión y el volumen del infarto en el cerebro fue evaluado por el cloruro trifenílico del tetrazolium 2,3,5 (TTC). Las secciones del cerebro immunostained para el factor de necrosis de tumor (TNF-alfa) y el synthase inducible del óxido nítrico (iNOS). Los animales trataron con el NAC mostraron a 49,7% la reducción (S.E.M.=1.25) en volumen del infarto del cerebro y la reducción del 50% (S.E.M.=0.48) en la cuenta de evaluación neurológica con respecto a los animales no tratados. El tratamiento del NAC también bloqueó la isquemia/la expresión reperfusión-inducida del factor de necrosis de tumor y del synthase inducible del óxido nítrico. Los datos sugieren que la pre-administración del NAC atenúe lesión cerebral de la isquemia y de la reperfusión en este modelo de la isquemia del cerebro. Este efecto protector puede estar como resultado de la supresión de la TNF-alfa y del iNOS.

92. J Nephrol. 2003 enero-febrero; 16(1): 75-80. Efecto protector de la N-acetilcisteína sobre lesión renal de la isquemia/de la reperfusión en la rata. Sehirli AO, Sener G, Satiroglu H, universidad de Ayanoglu-Dulger G. Mármara, escuela de la farmacia, departamento de farmacología, Estambul, Turquía.

FONDO: Los radicales libre de oxígeno son componentes importantes implicados en las alteraciones patofisiológicas del tejido observadas durante la isquemia/la reperfusión (I/R). MÉTODOS: El efecto protector de la N-acetilcisteína (NAC) contra el daño infligido por especie reactiva del oxígeno durante I/R renal fue investigado en ratas del albino de Wistar usando parámetros bioquímicos. Los animales nephrectomized unilateral, y fueron sujetados al minuto 45 de la obstrucción renal del pedicle seguida por la LH de la reperfusión. la N-acetilcisteína (150 mg/kg, i.p.) o el vehículo fue administrada dos veces, el minuto 15 antes de isquemia e inmediatamente antes del período de la reperfusión. En el final del período de la reperfusión, las ratas fueron matadas por la degollación. Para el análisis bioquímico, los niveles del malondialdehído (MDA) y del glutatión del producto de la peroxidación del lípido (GSH), la actividad y la oxidación de la proteína (PO) del myeloperoxidase (MPO) fueron probados. La creatinina del suero y las concentraciones del BOLLO fueron medidas para la evaluación de la función renal. RESULTADOS: I/R indujo nephrotoxicity, como evidenciado por aumentos en BOLLO y creatinina, fue invertido por el NAC. La disminución de GSH y los aumentos en MDA, MPO y el PO inducidos por I/R indicaron que lesión renal implique la formación radical libre. CONCLUSIONES: Puesto que el NAC invirtió estas respuestas del oxidante, y los túbulos próximos renales protegidos de la rata de lesión simulada in vitro de la reperfusión, parece que el NAC protege el tejido del riñón contra daño oxidativo.

93. Dig Liver Dis. El 2002 de agosto; 34(8): 560-9. Permeabilidad de la barrera de la tripa, función de sistema reticuloendotelial y niveles del inhibidor de proteasa siguiendo isquemia y la reperfusión intestinales--efectos del tratamiento previo con N-acetilo-L-cisteína e indometacina. Sun Z, Lasson A, Olanders K, Deng X, Andersson R. Department de la cirugía, hospital de la universidad de Lund, Lund, Suecia.

FONDO: Los mecanismos y las maneras patofisiológicos de intervenir en la disfunción intestinal de la barrera que sigue pequeña isquemia intestinal y la reperfusión prolongada todavía no se aclaran completamente. OBJETIVOS: Para evaluar el efecto de la inhibición libre de oxígeno del radical y de la prostaglandina sobre lesión intestinal de la barrera que sigue isquemia/la reperfusión intestinales. MÉTODOS: La permeabilidad endotelial y epitelial de la barrera fue evaluada por la liquidación de la albúmina radiolabelled. Los parámetros incluyeron índice de la tarifa de la absorción de 125I-Escherichia coli, función de sistema del anfitrión y distribución reticuloendotelial del órgano, así como las actividades del inhibidor de proteasa y del proenzyme en las ratas sujetadas a la pequeña isquemia intestinal por 40 minutos seguidos por 12 horas de reperfusión (isquemia/reperfusión), pretratada con N-acetilo-L-cisteína o indometacina. RESULTADOS: Después de isquemia/de la reperfusión, la permeabilidad endotelial y epitelial creciente, activación del sistema reticuloendotelial ocurrió y los inhibidores de proteasa del plasma fueron consumidos. el tratamiento previo de la N-acetilo-L-cisteína dio lugar a integridad endotelial y epitelial mejorada de la barrera, a una disminución del consumo del inhibidor de proteasa y a la activación menos pronunciada del sistema reticuloendotelial. El tratamiento previo con indometacina no era eficaz. CONCLUSIÓN: Los radicales libre de oxígeno parecen desempeñar un papel importante en el desarrollo de la debilitación intestinal de la barrera después de isquemia/de la reperfusión. el N-acetilo-L-cistina puede ser un agente potencial para prevenir daño de la isquemia/de la reperfusión.

94. Mol Cell Biochem. El 2002 de nov; 240 (1-2): 19-29. Atenuación de la isquemia/de las cinasas inducidas reperfusión del MAPA por la cisteína del N-acetilo, el nitroprusiato del sodio y el phosphoramidon. Mehta A, Sekhon CP, Giri S, Orak JK, Singh AK. Departamento de la pediatría, universidad de Carolina del Sur médica, Charleston, SC 29425, los E.E.U.U.

La isquemia seguida por la reperfusión tiene varias consecuencias clínico significativas. Varios procesos patofisiológicos aparecen estar implicados en isquemia/la reperfusión (I/R) lesión. Las cinasas de proteína activadas mitógeno (MAPK) son componentes integrales de las cascadas paralelas de la cinasa del MAPA activadas en respuesta a una variedad de tensión celular que induce el agotamiento de ischemia/ATP y cytokines inflamatorios. Muchos estudios sugieren que activen a los miembros de la cinasa del N-terminal de junio de la familia de la cinasa del MAPA particularmente (JNK) en riñón después de isquemia/de la reperfusión de este tejido. El actual estudio subraya el potencial terapéutico de la combinación de la cisteína del N-acetilo (NAC), de un antioxidante potente, del nitroprusiato del sodio (SNP), de un donante del óxido nítrico y de un phosphoramidon (p), un endothelin-1 que convierte el inhibidor enzimático en el mejoramiento del daño inducido MAPK durante lesión renal de la isquemia/de la reperfusión. Nuestros resultados anteriores mostraron que el minuto 90 de isquemia seguido por la reperfusión causó lesión muy severa y que los animales no tratados tenían mortalidad 100% después del 3ro día mientras que había función y la supervivencia renales mejoradas 100% de animales en el grupo del tratamiento de la combinación de tres drogas. El actual estudio, principalmente en las secciones del tejido, más futuras apoya la protección proporcionada por la medicación triple. Un grado más alto de expresión de todas las tres clases de MAPK, es decir JNK, cinasas del MAPA P38 y cinasas reguladas señal P-extracelular (ERKs) se puede considerar en los riñones sujetados al insulto de la isquemia/de la reperfusión. El tratamiento previo con una combinación de cisteína del N-acetilo, de nitroprusiato del sodio, y de phosphoramidon inhibe totalmente las tres clases de MAPK y mejora AP-1 mientras que el individuo o una combinación de ninguna dos drogas no está como eficaz.

95. Mol Cell Biochem. El 2002 de nov; 240 (1-2): 9-17. La terapia de la combinación de la N-acetilcisteína, del nitroprusiato del sodio y del phosphoramidon atenúa lesión de la isquemia-reperfusión en riñón de la rata. Dobashi K, Singh I, Orak JK, Asayama K, Singh AK. Departamento de pediatría y patología, universidad de Carolina del Sur médica, Charleston, SC 29425, los E.E.U.U.

La isquemia renal es de interés clínico debido a su papel en insuficiencia renal y también el rechazo renal del injerto. Para evaluar el efecto de la combinación de la N-acetilcisteína (NAC), un antioxidante potente, el nitroprusiato del sodio (SNP), un donante del óxido nítrico, y el phosphoramidon (p), un endothelin que convertía el inhibidor enzimático, sobre la protección del tejido contra lesión de la isquemia-reperfusión, estudiamos los cambios bioquímicos y morfológicos debido al minuto 90 de isquemia-reperfusión renal en el modelo de la rata. Noventa minutos de isquemia causaron lesión muy severa y los animales no podrían sobrevivir después de 4 días sin ningún tratamiento. Considerando que, los animales en los grupos tratados sobrevivieron es decir el grupo del NAC (el 25%), el grupo del NAC + de SNP (el 43%) y en NAC + SNP + grupo de P (100%), 2 semanas después del minuto 90 de isquemia. Un aumento significativo en los niveles del suero de nitrógeno de la creatinina y de urea fue mostrado en el grupo no tratado y a un mucho poco grado en el grupo tratado, especialmente en NAC + SNP + grupo de P. El efecto protector también fue apoyado por estudios fotomicroscópicos sobre secciones renales del tejido. También medimos las actividades de enzimas antioxidantes en homogenados del tejido. A excepción de la dismutasa del Manganeso-superóxido, las actividades de las enzimas antioxidantes (catalasa, peroxidasa del glutatión, dismutasa del CuZn-superóxido) fueron disminuidas en el riñón no tratado. La administración del NAC solamente y del NAC + de SNP protegido contra la pérdida de actividades. El tratamiento con una combinación de NAC, de SNP y de P mostró un efecto sinérgico según lo evidenciado por la mejor protección. Estos resultados sugieren que la pre-administración de una combinación del antioxidante (NAC) con los vasodilatadores derivados endothelin (nitroprusiato y Phosphoramidon del sodio) atenúe lesión renal de la isquemia-reperfusión, e.g en el riñón dispensador de aceite para el trasplante, protegiendo las células contra daño del radical libre.

96. Efecto del tratamiento del ascorbato o de la N-acetilcisteína en un paciente con deficiencia hereditaria de la ligasa del glutatión. A Jain, Buist NR, NG de Kennaway, BR de Powell, PA viejo, Martensson J. Department de la medicina interna, hospital Yale University School de Greenwich de la medicina, CT 06830-4697. J Pediatr el 1994 de febrero; 124(2): 229-33

Siguieron a una muchacha de 45 meses con el oxoprolinuria 5 (aciduria piroglutámico), la hemólisis, y el agotamiento marcado del glutatión causado por la deficiencia de la ligasa del glutatión antes y durante el tratamiento con el ascorbato o la N-acetilcisteína. Las altas dosis del ascorbato (0,7 mmol/kg por día) o de la N-acetilcisteína (6 mmol/kg por día) fueron dadas por 1 a 2 semanas sin ningunos efectos secundarios perjudiciales obvios. El ascorbato aumentó marcado niveles del linfocito (cuádruple) y del plasma (ocho veces) de glutatión. La N-acetilcisteína también aumentó niveles del linfocito (3.5-fold) y del plasma (6-fold) de glutatión. Después de que estos tratamientos fueran interrumpidos, los niveles del glutatión del linfocito y del plasma disminuyeron rápidamente a los niveles del tratamiento previo. El tratamiento del ascorbato era extendido por 1 año, y los niveles del glutatión del linfocito (cuádruple) y del plasma (2 - cinco veces) seguían elevados sobre línea de fondo. Paralelamente, el hematócrito creciente a partir del 25,4% a 32,6%, y la cuenta del reticulocyte disminuyeron a partir la 11% al 4%. Los resultados demuestran que el ascorbato y la N-acetilcisteína pueden disminuir volumen de ventas del eritrocito en pacientes con deficiencia hereditaria del glutatión aumentando niveles del glutatión.

DIABETES **

97.. Fertil Steril. El 2002 de junio; 77(6): 1128-35. el tratamiento de la N-acetilo-cisteína mejora sensibilidad de la insulina en mujeres con síndrome policístico del ovario. Fulghesu, Ciampelli M, Muzj G, Belosi C, Selvaggi L, Ayala GF, Lanzone A. Department de obstetricia y ginecología, Universita Cattolica del Sacro Cuore, Roma, Italia.

OBJETIVO: Para evaluar el efecto de la N-acetilo-cisteína (NAC) sobre la secreción de la insulina y la resistencia a la insulina periférica en temas con el síndrome policístico del ovario (PCOS). DISEÑO: Análisis de datos anticipado. DETERMINACIÓN: Mujeres voluntarias en un ambiente académico de la investigación. PACIENTES: Seis temas magros y 31 obesos, envejecidos 19-33 años. INTERVENCIONES: Trataron a los pacientes por 5-6 semanas con el NAC en una dosis de 1,8 g/day oral. Una dosis de 3 g/day fue elegida arbitrariamente para los temas masivo obesos. Seis de 31 pacientes obesos con PCOS fueron tratados con placebo y sirvieron como controles. MEDIDAS PRINCIPALES DEL RESULTADO: Antes y después del período del tratamiento, el perfil de sangre y la sensibilidad hormonales y del lípido de la insulina, evaluada por una abrazadera euglycemic hyperinsulinemic, fueron evaluados y una prueba de tolerancia de glucosa oral (OGTT) fue realizada. RESULTADOS: La glucosa de ayuno, la insulina de ayuno, y el área de la glucosa debajo de la curva (AUC) eran sin cambios después del tratamiento. La insulina AUC después de que OGTT fuera reducido perceptiblemente, y la sensibilidad periférica de la insulina aumentaron después de la administración del NAC, mientras que la extracción hepática de la insulina era inafectada. El tratamiento del NAC indujo una caída significativa en niveles de T y en los valores de índice libres del andrógeno (P<.05). En analizar a pacientes según su respuesta insulinemic a OGTT, los temas normoinsulinemic y los pacientes placebo-tratados no mostraron ninguna modificación de los parámetros antedichos, mientras que una mejora significativa fue observada en temas hyperinsulinemic. CONCLUSIONES: El NAC puede ser un nuevo tratamiento para la mejora de los niveles de la insulina y de la sensibilidad de circulación de la insulina en pacientes hyperinsulinemic con síndrome policístico del ovario.

98. MED libre del Biol de Radic. 15 de diciembre 2002; 33(12): 1615-21. Efecto de los niveles de la alto-glucosa sobre la oxidación de la proteína en células cultivadas de la lente, y en la solución cristalina y de la albúmina y su inhibición por la vitamina B (6) y N-acetilcisteína: su importancia posible a la formación de la catarata en diabetes. AK Jain, Lim G, Langford M, SK Jain. High School secundaria del imán de Caddo, Shreveport, LA, los E.E.U.U.

Los pacientes diabéticos han elevado niveles de glucosa en su sangre y otros fluídos corporales. Este proyecto estudió el efecto de las concentraciones de la alto-glucosa (hectogramo) sobre la oxidación de la proteína en células cultivadas de la lente y en la solución cristalina de la proteína. Además, también examinamos el efecto del hectogramo sobre la oxidación y la turbiedad (agregación) de la solución de la proteína de la albúmina. Este estudio también examinado si vitamina B (6) [piridoxina (p), piridoxamina (P.M.)] o la n-acetilcisteína (NAC) es capaz de prevenir la oxidación de la proteína similar a ésa vista en cataratas. Para el cultivo celular estudia, las células de la lente del conejo fueron cultivadas en control o medio del hectogramo en 37 grados de C para la 2.a. Para los estudios con la solución de la proteína, una solución tampón de la albúmina de suero o la proteína cristalina fue incubada con la glucosa normal (5 milímetros) o el hectogramo (50-100 milímetros) en un baño de agua en 37 grados de C para 4 D. Todos los tratamientos fueron realizados con y sin la adición de P, de P.M., o de NAC. Encontramos niveles perceptiblemente más altos de la proteína del carbonyl (un índice de la oxidación de la proteína) en Hectogramo-tratado comparado con las células glucosa-tratadas normales de la lente y en la solución cristalina de la proteína. P, el P.M., y el NAC disminuyeron perceptiblemente la oxidación de la proteína en células de la lente y la solución cristalina de la proteína. También encontramos niveles perceptiblemente más altos de la oxidación y de la turbiedad (un índice de la proteína de la agregación de la proteína) y su inhibición por P, el P.M., y el NAC en Hectogramo-tratado comparado con la solución glucosa-tratada normal de la albúmina. Esto sugiere que el hectogramo pueda causar la oxidación y la modificación de proteínas en la lente, y que la vitamina B (6) y la suplementación del NAC puede ser útiles en la reducción de la oxidación de proteínas de la lente. Este estudio explica la causa del desarrollo temprano de la catarata y la ventaja potencial de la suplementación con la vitamina B (6) y NAC en la prevención del desarrollo de la catarata entre la población diabética.

99. Diabetologia. El 1996 de marcha; 39(3): 263-9. Inhibición del desarrollo de la neuropatía periférica en ratas diabéticas streptozotocin-inducidas con N-acetilcisteína. Sagara M, Satoh J, Wada R, Yagihashi S, Takahashi K, Fukuzawa M, Muto G, Muto Y, Toyota T. Third Department de la medicina interna, Facultad de Medicina de la universidad de Tohoku, Sendai, Japón.

la N-acetilcisteína (NAC) es un precursor de la síntesis del glutatión (GSH), un limpiador del radical libre y un inhibidor de la alfa del factor de necrosis de tumor (TNF). Porque estas funciones pudieron ser beneficiosas en complicaciones diabéticas, en este estudio examinamos si el NAC inhibe la neuropatía periférica. La velocidad de la conducción del nervio de motor (MNCV) fue disminuida perceptiblemente en las ratas streptozotocin-inducir-diabéticas de Wistar comparadas a las ratas del control. La administración oral del NAC redujo la disminución de MNCV en ratas diabéticas. El análisis estructural del nervio sural divulgó la reducción significativa de las fibras que experimentaban arrugar del myelin y la inhibición de la atrofia myelinated de la fibra en ratas diabéticas NAC-tratadas. El tratamiento del NAC no tenía ningún efecto sobre niveles de la glucosa en sangre o sobre la glucosa del nervio, el sorbitol y el contenido del campo, mientras que corrigió los niveles disminuidos de GSH en eritrocitos, los niveles crecientes del peróxido del lípido en plasma y la actividad lipopolysaccharide-inducida creciente de TNF en los sueros de ratas diabéticas. Así, el NAC inhibió el desarrollo de anormalidades funcionales y estructurales del nervio periférico en ratas diabéticas streptozotocin-inducidas.

100. Diabetologia. El 1996 de abril; 39(4): 401-11. La alta concentración de la glucosa inhibe la migración de las células de los nervios craneales de la cresta de la rata in vitro. Suzuki N, Svensson K, Eriksson UJ. Departamento de la biología celular médica, universidad de Uppsala, Suecia.

Las células de los nervios craneales de la cresta dan lugar a una parte grande de las estructuras faciales, y el desarrollo perturbado de estas células puede por lo tanto causar las malformaciones congénitas que afectan a la cabeza y a la cara. Estudiamos los efectos de la concentración creciente de la glucosa sobre la migración y el desarrollo de las células de los nervios craneales de la cresta, mantenidos in vitro para 48 H. las células de los nervios craneales Pre-migratorias de la cresta fueron quitadas de los embriones de ratas normales y diabéticas en el día gestacional 9. Después de 24 h en 10 mmol/l de la glucosa las células fueron expuestas a las concentraciones de la glucosa de 10, 30, o 50 mmol/l para otro 24 H. Las culturas fueron fotografiadas en 24 h y 48 h en un microscopio del fase-contraste para evaluar morfología de la célula, número de la célula, y la migración de la célula. La exposición a 50 mmol/l de la glucosa redujo el número total de células de los nervios de la cresta, de su distancia migratoria mala y de extensión migratoria del área comparadas a las células cultivadas en 10 mmol/l de la glucosa. Para investigar el efecto de agentes antioxidantes, las altas culturas de la glucosa fueron estudiadas después de la adición de la N-acetilcisteína (NAC), o de la dismutasa del superóxido (CÉSPED). La adición de NAC disminuyó el efecto inhibitorio de la alta glucosa, mientras que el CÉSPED no ofreció ninguna mejora en el desarrollo de la célula. El cultivo celular de los nervios de la cresta de los embriones de las ratas diabéticas mostradas redujo la migración de la célula in vitro en todas las concentraciones de la glucosa comparadas a las células normales. Además, las células de los embriones de las ratas diabéticas mostradas redujeron la extensión migratoria del área después de cultura en la concentración básica de la glucosa de 10 mmol/l, indicando que la diabetes maternal influencia permanentemente el desarrollo futuro de las células de los nervios craneales premigratory de la cresta. Estos hallazgos indican que la alta concentración de la glucosa inhibe el desarrollo de los nervios craneal de la cresta in vitro, y que la terapia antioxidante puede disminuir esta inhibición. La especie del oxígeno del radical libre se puede implicar en la inducción de malformaciones y los antioxidantes pueden por lo tanto tener un papel en las tentativas futuras de bloquear los efectos teratogénicos del embarazo diabético.

101. J Clin invierte. El 1995 de sept; 96(3): 1395-403. Los productos finales avanzados del glycation que obran recíprocamente con su receptor endotelial inducen la expresión de la adherencia de célula vascular molecule-1 (VCAM-1) en células endoteliales humanas cultivadas y en ratones. Un mecanismo potencial para el vasculopathy acelerada de la diabetes. Schmidt, Hori O, Chen JX, Li JF, Crandall J, Zhang J, Cao R, Yan SD, Brett J, D. severa Department de la medicina, Universidad de Columbia de médicos y cirujanos, Nueva York, Nueva York 10032, los E.E.U.U.

La adherencia de célula vascular molecule-1 (VCAM-1), una proteína inducible del reconocimiento de la célula-célula en la superficie endotelial de la célula (EC), se ha asociado a los primeros tiempos de la ateroesclerosis. Debido a la enfermedad vascular acelerada observada en pacientes con diabetes, y a la expresión aumentada de VCAM-1 en conejos diabéticos, examinamos si los productos finales avanzados irreversibles del glycation (edades), podrían mediar la expresión VCAM-1 obrando recíprocamente con su receptor endotelial de la célula (receptor para la EDAD, la RABIA). La exposición del ser humano criado ECS a las edades indujo la expresión de VCAM-1, aumentó el adhesivity de la capa monomolecular para las células Molt-4, y fue asociada a los niveles crecientes de las transcripciones VCAM-1. El efecto inhibitorio de la anti-RABIA IgG, una forma truncada del receptor (RABIA soluble) o de N-acetilcisteína en la expresión VCAM-1 indicaron que la tensión Edad-RABIA-inducida del oxidante era central a la inducción VCAM-1. Los análisis electroforéticos del cambio de la movilidad en los extractos nucleares de ECS Edad-tratado mostraron la inducción de la actividad obligatoria específica de la DNA para el N-F-kB en el promotor VCAM-1, que fue bloqueado por la anti-RABIA IgG o la N-acetilcisteína. El antígeno soluble VCAM-1 fue elevado en plasma diabética humana. Estos datos son constantes con la hipótesis que la interacción de AGE-RAGE induce la expresión de VCAM-1 que pueda preparar la vasculatura diabética para la interacción aumentada con monocitos de circulación.

102. Clin Immunol Immunopathol. El 1994 de junio; 71(3): 333-7. Inhibición con N-acetilcisteína de la producción aumentada de factor de necrosis de tumor en ratas diabéticas streptozotocin-inducidas. Sagara M, Satoh J, Zhu XP, Takahashi K, Fukuzawa M, Muto G, Muto Y, Toyota T. Third Department de la medicina interna, Facultad de Medicina de la universidad de Tohoku, Sendai, Japón.

Divulgamos previamente que in vivo la producción de la alfa del factor de necrosis de tumor (TNF) fue aumentada perceptiblemente después del inicio de la diabetes en tipo 1 espontáneo y 2 animales diabéticos. En este informe confirmamos la producción aumentada de TNF en el streptozotocin (STZ) - diabetes inducida y entonces intentado suprimir la producción aumentada con la N-acetilcisteína (NAC), un precursor de TNF de la síntesis del glutatión. Las actividades lipopolysaccharide-inducidas del suero TNF fueron aumentadas perceptiblemente en las ratas diabéticas STZ-inducidas (6-18 semanas de la edad) comparadas con las de ratas nondiabetic en el experimento de 12 semanas. Una administración sola, oral de NAC (peso del cuerpo de 200 o 1000 mg/kg) suprimió perceptiblemente la producción aumentada de TNF en las ratas diabéticas comparadas con ésa en ratas no tratadas de una manera dosis-dependiente. Por otra parte, en las administraciones a largo plazo (de 6 o 12 semanas), dosis más pequeñas de NAC (50 o 200 mg/kg/día) también inhibieron perceptiblemente la producción aumentada de TNF sin importar la dosis del NAC. La administración del NAC, sin embargo, no suprimió la producción de TNF de ratas nondiabetic. La administración del largo plazo NAC afectó ni al peso corporal ni a niveles de glucosa del suero, de fructosamine, de albúmina, y de triglicérido. Estos resultados muestran que la administración del NAC suprimió perceptiblemente la producción aumentada de TNF en ratas diabéticas e indican que el NAC pudo ser útil en la prevención de condiciones patológicas TNF-mediadas en diabetes.

103. Acta de Biochim Biophys. 20 de enero 1995; 1254(2): 187-92. El efecto de la reducción de la lipoproteína (a) sobre síntesis celular del colesterol en no-diabético y el tipo - 2 temas diabéticos. Gilligan S, Owens D, Stinson J, Collins P, Johnson A, Tomkin GH. Departamento de la bioquímica, universidad real de cirujanos en Irlanda, Dublín.

Este estudio investiga el efecto de la lipoproteína (a) (Lp (a)) en síntesis celular del colesterol en no-diabético (n = 7) y tipo - 2 temas diabéticos (no-insulina-dependientes) (n = 7) con los niveles elevados de Lp (a) (> 20 mg/dl). la N-acetilcisteína fue utilizada para bajar el Lp (a) en los temas del control y sus lipoproteínas fueron reexaminados después de 7 días de tratamiento. La lipoproteína de baja densidad (LDL) fue aislada y separada del Lp (a) por la ultracentrifugación secuencial. La regulación de la síntesis celular del colesterol fue evaluada midiendo la incorporación del acetato [14C] en leucocitos mononucleares en presencia de LDL y de Lp (a). El contenido celular del colesterol fue determinado por un análisis fluorométrico. La entrega del colesterol a la célula fue examinada usando [3H] LDL oleato-etiquetado el colesterilo o Lp (a). LDL (5 micrograms/ml) de temas no-diabéticos suprimió síntesis celular del colesterol por 66,2%, mientras que Lp (a) en una concentración similar suprimió solamente síntesis del colesterol por 5,8% (P < 0,001). En una concentración de 20 micrograms/ml, Lp (a) suprimió síntesis del colesterol por 31,7%. La situación era similar en los temas diabéticos. El colesterol del suero LDL en temas no-diabéticos era 4,2 +/- 0,5 mmol/l y el ratio esterificado/libre del LDL del colesterol era 2,6 +/- 0,2. Después del tratamiento con N-acetilcisteína, el colesterol de LDL no cambió, mientras que Lp (a) disminuyó perceptiblemente por el 24% (P < 0,05). El ratio libre se esterificó/colesterol de LDL disminuido a 2,2 a +/- 0,2 (P < 0,05) y había un aumento significativo en la capacidad de los temas LDL de inhibir síntesis celular del colesterol (P < 0,05). Había una correlación negativa significativa entre el plasma Lp (a) y la capacidad del LDL de los pacientes de inhibir síntesis celular del colesterol (r = -0,68, P < 0,01). el Colesterilo-oleato-LDL [3H] (5 micrograms/ml) entregó 266 +/- 13 proteína de la célula del colesterilo oleate/mg del ng, mientras que tomó 20 microgramas del colesterilo [3H] oleato-etiquetar-LP (a) entregar un oleate/mg similar de la concentración (315 +/- 21 del ng proteína de la célula del colesterilo). En conclusión aparece posible que el atherogenicity del Lp (a) se puede asociar a su efecto sobre el receptor de LDL que altera la absorción del receptor de LDL, la composición de LDL y la síntesis celular del colesterol.

METALES PESADOS **

104. Toxicol Appl Pharmacol. 1 de julio 2003; 190(1): 17-24. El cadmio induce apoptosis en las células del pituitary anterior que se pueden invertir por el tratamiento con los antioxidantes. Poliandri AH, Cabilla JP, Velardez MES, Bodo cc, Duvilanski BH. En Reproduccion, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires C1121ABG, la Argentina de Centro de Investigaciones.

Cadmio (cd (2+)) es un metal tóxico ubicuo que está implicado en una variedad de condiciones patológicas. Varios informes indican que el Cd (2+) altera la secreción pituitaria normal de la hormona; sin embargo, poco se sabe sobre los mecanismos que inducen este misregulation. Este papel divulga el efecto del Cd (2+) sobre viabilidad de la célula del pituitary anterior y su relación a la secreción de la prolactina. Las concentraciones cd (2+) sobre el microM 10 fueron encontradas para ser citotóxicas para las células pituitarias. Estudios morfológicos así como la fragmentación de la escalera de la DNA y la activación del caspase mostraron que el Cd (2+) - células tratadas experimentan apoptosis. Aunque varias horas eran necesarias detectar el Cd (2+) - la citotoxicidad inducida, el efecto del metal llegó a ser irreversible muy rápidamente, requiriendo solamente 3 h del tratamiento. Lanzamiento de la prolactina (medido en 48 h) fue inhibido cuando las células fueron expuestas al Cd (2+) para 1 h, antes de que cualquier cambio en viabilidad de la célula fuera observado. La N-acetilo-cisteína de los antioxidantes y el Trolox (un derivado hydrosoluble de la vitamina E), solamente el ácido no ascórbico, invirtió ambo el Cd (2+) - citotoxicidad mediada y la inhibición de lanzamiento de la prolactina, apoyando la implicación de la tensión oxidativa en el mecanismo de la acción cd (2+). En resumen, el actual trabajo demuestra que el Cd (2+) es citotóxico para las células del pituitary anterior, que este efecto es debido a una inducción del apoptosis, y que puede ser invertido por los antioxidantes.

105. Altern Med Rev. El 2003 de abril; 8(2): 106-28. Metales y antioxidantes tóxicos: Parte II. El papel de antioxidantes en toxicidad del arsénico y del cadmio. Graduado de Patrick L. 1984, universidad de Bastyr; editor asociado, comentario de la medicina alternativa; ejercicio privado, Tucson, Arizona, 1984-2002. Dirección de la correspondencia: 21415 Hwy 140, Hesperus, correo electrónico del CO 81326: lpatrick@frontier.net

La exposición a los metales tóxicos se ha convertido en una fuente cada vez más por todo el mundo reconocida de enfermedad. El cadmio y el arsénico son ubicuos en el ambiente, y la exposición a través de la comida y agua así como las fuentes profesionales puede contribuir a un espectro bien definido de la enfermedad. La imagen del síntoma de la toxicidad arsénica es caracterizada por las lesiones cutáneas, anemia, y un riesgo creciente para la enfermedad cardiovascular, la diabetes, y el daño hepático. El cadmio tiene un efecto significativo sobre la función renal, y como consecuencia altera metabolismo del hueso, llevando a la osteoporosis y a la osteomalacia. la genotoxicidad Cadmio-inducida también aumenta el riesgo para varios cánceres. Los mecanismos arsénico y del daño cadmio-inducido incluyen la producción de radicales libres que alteren actividad mitocondrial y la información genética. El metabolismo y la excreción de estos metales pesados dependen de la presencia de antioxidantes y de tioles que ayuden a la metilación arsénica y arsénico y el metallothionein-atar del cadmio. S-adenosylmethionine, el ácido lipoico, el glutatión, el selenio, el cinc, la N-acetilcisteína (NAC), la metionina, la cisteína, el alfa-tocoferol, y el ácido ascórbico tienen papeles específicos en la mitigación de la toxicidad de metales pesados. Varios antioxidantes incluyendo el NAC, el cinc, la metionina, y la cisteína, cuando están utilizados conjuntamente con agentes quelantes estándar, pueden mejorar la movilización y la excreción del arsénico y del cadmio.

106. Rodee el Res. El 2002 de sept; 90(1): 61-6. Revocación de la tensión oxidativa ventaja-inducida por el agente quelante, el antioxidante, o su combinación en la rata. Tandon SK, Singh S, Prasad S, Srivastava S, Siddiqui MK. Toxicología química, centro de investigación industrial de la toxicología, 80, Lucknow 226001, la India. sktandon19@yahoo.com

La influencia de la cisteína del N-acetilo (NAC), de un antioxidante, en la eficacia terapéutica del ácido de meso-2,3-dimercaptosuccinic (DMSA), un hidrofílico, y su éster, dimercaptosuccinate del monoisoamyl 2,3 (MiADMS), un lipofílico, ambos movilizadores suaves de la ventaja del tejido, fue investigada en ratas de la ventaja-preexposed. El tratamiento subsiguiente de animales ventaja-expuestos con DMSA, MiADMS, o el NAC invirtió las alteraciones ventaja-inducidas en dehidratasa ácida delta-aminolevulínica de la sangre, catalasa, el malondialdehído (MDA), el glutatión reducido, el glutatión oxidado, y niveles del cerebro MDA. El tratamiento combinado con DMSA y el NAC era más eficaz que ése con MiADMS y el NAC en el aumento de la restauración de todos estos parámetros indicativos de la tensión oxidativa ventaja-inducida. Estas revocaciones eran constantes con la capacidad de ventaja-eliminación de DMSA y de MiADMS pero no del del NAC. Pues la revocación de estos parámetros por el NAC era independiente de su capacidad de ventaja-movilización, esto debe ser principalmente debido a su propiedad antioxidante fuerte. El aumento en niveles del cinc de la sangre y del cerebro sobre la exposición de ventaja aparece ser el resultado de la redistribución del cinc endógeno debido a la ventaja. El tratamiento subsiguiente con DMSA, MiADMS, el NAC, o su combinación disminuyó el cinc del cerebro como sus complejos excretable con un aumento transitorio en sangre cubren con cinc llano. El tratamiento ideal del envenenamiento de ventaja parece ser una combinación de un quelador de la ventaja y de un antioxidante.

107. J Appl Toxicol. 2002 enero-febrero; 22(1): 67-71. Quelación en la intoxicación del metal: influencia de la cisteína o de la cisteína del N-acetilo en la eficacia de 2,3 dimercaptopropane-1-sulphonate en el tratamiento de la toxicidad del cadmio. Tandon SK, Prasad S, Singh S. Chemical Toxicology, centro de investigación industrial de la toxicología, Lucknow, la India. sktandon19@yahoo.com

La influencia de la administración de la cisteína o de la cisteína del N-acetilo en la eficacia de 2,3 dimercaptopropane-1-sulphonate (DMPS) en el tratamiento de la intoxicación del cadmio fue investigada en ratas cadmio-pre-expuestas. La cisteína, la cisteína del N-acetilo, DMPS, DMPS + la cisteína o DMPS + cisteína del N-acetilo eran alrededor de iguales en eficacia en la movilización del cadmio hepático principalmente de su fracción cytosolic flotante (SCF) y ambas combinaciones eran más eficaces que cualquiera de ellas solamente en cadmio de movilización de su fracción mitocondrial nuclear (NMF). El DMPS era al parecer más eficaz que la cisteína o la cisteína del N-acetilo en la movilización del cadmio renal de su SCF o NMF y él era más eficaz que incluso sus combinaciones en cadmio de movilización de SCF renal. El tratamiento con la cisteína o la cisteína del N-acetilo reducida cadmio-indujo hepático y el metallothionein renal (TA) y el tratamiento con DMPS redujeron la TA renal solamente, probablemente debido al retiro del cadmio hepático y renal de SCF por estos agentes. Sin embargo, los niveles de la TA eran altos en los animales tratados con DMPS + cisteína o DMPS + cisteína del N-acetilo, a pesar de la baja del cadmio en estos tejidos, sugiriendo una contribución de la TA inducida por la cisteína o la cisteína sí mismo del N-acetilo. La exposición del cadmio aumentó hepático y el cinc renal y los niveles de cobre renales, probablemente como resultado de la TA cadmio-inducida, y algunos de los niveles fueron normalizados considerablemente por el tratamiento subsiguiente con la cisteína, la cisteína de DMPS o en un grado inferior del N-acetilo y sus combinaciones, mostrando sus efectos protectores contra toxicidad del cadmio. El aumento en cadmio de la sangre y la disminución de los niveles del cinc y del cobre de la sangre debido a la exposición del cadmio también fueron invertidos apreciable por algunos de estos tratamientos. Los resultados han mostrado una ventaja limitada de la administración de la cisteína o de la cisteína del N-acetilo en la eficacia de DMPS en el tratamiento de la intoxicación del cadmio. Copyright John Wiley 2002 y Sons, Ltd.